Amglidia

Behandling med glibenklamidsuspension bör inledas av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med mycket tidig debut av diabetes.

Förskrivningsanvisningar

Försiktighet bör vidtas vid förskrivning och administrering av Amglidia för att undvika doseringsfel på grund av sammanblandning av milligram (mg) och milliliter (ml). Det bör säkerställas att korrekt dos och styrka meddelas och administreras.

För att undvika att det högsta rekommenderade dygnintaget av natriumbensoat inte överskrids bör den dagliga dosen av Amglidia inte överstiga 1 ml/kg/dag. Därför bör Amglidia 0,6 mg/ml inte användas för dosering högre än 0,6 mg/kg/dag.

För att begränsa exponeringen för natriumbensoat och med hänsyn till administreringssättet (1 ml och 5 ml doseringssprutor) avråds det från att använda Amglidia 0,6 mg/ml för högre doser än vad som beskrivs nedan:

Tabell 1: Maximal rekommenderad dosering

I alla övriga fall bör Amglidia 6 mg/ml användas.

Behandlingen med Amglidia ska inledas med 0,2 mg/kg/dag fördelat på två doser före måltid (inklusive flaskmatning) och ökas med 0,2 mg/kg/dag tills insulinoberoende uppnås.

Eftersom Amglidia administreras med en doseringsspruta graderad i ml, bör förskrivande läkare ange dosen i ml och tydligt ange vilken styrka som ska användas.

Doseringssprutan väljs (1 ml eller 5 ml) baserat på volymen i ml som ska administreras för varje dos enligt läkarens ordination. 5 ml-sprutan måste användas för volymer över 1 ml.

Den volym som är närmast den beräknade volymen ska användas.

Under titreringsfasen ska patienterna noggrant övervakas av den behandlande läkaren.

Amglidia ska sättas in vid en dos på 0,2 mg/kg/dag, administrerat vid två tillfällen. Basalinsulin och bolusinsulin ska administreras på dag 1. Dag 2 kan basalinsulinet uteslutas, om det ges subkutant. Om insulinpump används ska insulinpumpens basalhastighet minskas med 50 % och ska därefter minskas ytterligare baserat på resultatet av de kapillära blodsockermätningarna. Under hela övergångsperioden ska bolusinsulin eller bolusdoser med insulinpump administreras tillsammans med måltider, enligt vad som krävs för att upprätthålla en rimlig glykemisk kontroll. Om blodglukos mätt kapillärt är ≥ 7 mmol/l från och med dag 2 och till slutet av titreringsperioden, ska dosen av Amglidia ökas med 0,2 mg/kg/dag. Om blodglukos mätt kapillärt är < 7 mmol/l ska dosen av Amglidia inte ökas och bolusinsulin före måltid ska minskas med 50 %.

Glukosvärdet före frukost kan minska mycket långsamt. Glukosvärdet före lunch eller före kvällsmat minskar snabbare och är i allmänhet en bättre markör för respons på Amglidia.

Samma behandlingsschema ska upprepas varje dag tills insulinberoende uppnås. När insulinbehandlingen har satts ut justeras dosen av Amglidia i enlighet med blodglukos mätt kapillärt.

För patienter som fortfarande får insulin dag 6 ska dosen Amglidia bibehållas i minst 4 veckor. Detta gäller också för öppenvårdspatienter.

Patienterna kan skrivas ut när de inte längre behöver insulinbehandling, när blodsockret ligger stabilt med en kombination av Amglidia och insulin eller med enbart insulin.

Behandlingen med Amglidia ska inledas i en dos på 0,2 mg/kg/dag administrerat vid två tillfällen och dosen ska successivt ökas varje vecka med 0,2 mg/kg/dag.

Allteftersom dosen ökas kan insulindosen vanligen minskas och sedan sättas ut.

Om blodglukos mätt kapillärt är ≥ 7 mmol/l från och med vecka 2, ska dosen av Amglidia ökas med 0,2 mg/kg/dag och insulindosen ska minskas. Om blodglukos mätt kapillärt är < 7 mmol/l, ska insulindosen minskas.

Om blodglukosvärdet ökar efter insulinminskning, ska dosen av Amglidia ökas med 0,2 mg/kg/dag. Insulinminskningen ska göras baserat på glukosvärdet före måltid.

Samma behandlingsschema ska upprepas varje vecka tills insulinberoende uppnås. När insulinbehandlingen har satts ut justeras dosen av Amglidia i enlighet med blodglukos mätt kapillärt.

Vid utebliven effekt i slutet av en fem- till sexveckorsperiod med liknande insulindoser jämfört med dosen vid behandlingsstart, kan ett behandlingsförsök med 2 mg/kg/dag i en vecka övervägas (i sällsynta fall har det tagit 4 månader att helt avsluta insulinbehandlingen).

Om det finns en tydlig minskning av insulinbehovet (≤ 60 % av insulindosen före insättning av Amglidia) vid dosen 2 mg/kg/dag är det värt att fortsätta med en högre Amglidia-dos under en längre tid i utvalda fall.

Enligt litteraturen och resultat från de kliniska studier som har utförts med Amglidia förväntas den genomsnittliga dagliga dosen vara cirka 0,2–0,5 mg/kg/dag hos de flesta patienter med neonatal diabetes. Högre doser har i enstaka fall observerats och doser på upp till 2,8 mg/kg/dag har, enligt litteraturen, givits utan biverkningar. Vid partiell respons på lägre doser, vilket framgår av minskat insulinbehov, kan ytterligare dosökning upp till 2,8 mg/kg/dag prövas i utvalda fall.

Hos en del barn kan glykemisk kontroll bättre uppnås om Amglidia administreras tre eller fyra gånger dagligen.

Om ingen förbättring ses (oförändrad insulindos, likartad glykemisk kontroll och ingen förbättring avseende neurologi) ska behandlingen med Amglidia sättas ut.

Under titreringsperioden ska blodglukos även i fortsättningen mätas kapillärt fyra gånger per dag och vid sänggåendet, eftersom insulinbehovet kan fortsätta att minska eller dosen Amglidia kan behöva titreras. När steady state har nåtts behöver kapillärt blodglukos inte längre mätas dagligen, förutom i kliniska situationer där risk för metabol obalans förekommer (se nedan). HbA1c måste under alla omständigheter följas var tredje månad.

Ibland kan blodglukoskoncentrationen minska även om patienten står på en fast dos Amglidia. För att undvika hypoglykemi bör man därför överväga att minska Amglidiadosen eller avsluta behandlingen.

Om patienten har glukosvärden under 4 mmol/l (72 mg/dl) kan dosen av Amglidia minskas.

Det kan bli nödvändigt att justera dosen av Amglidia hos patienter som drabbas av infektioner, trauma, chock eller får anestesi:

För större operationer bör insulinbehandling ersätta Amglidia.

o Vid nedsatt lever- eller njurfunktion kan dosen behöva minskas.

o

I situationer av ökad stress (t.ex. trauma, operationer, feberinfektioner) kan

o

blodglukosregleringen försämras, och det kan bli nödvändigt att tillfälligt övergå till insulin för att upprätthålla god metabolisk kontroll.

Patienter kan ibland ha mycket höga glukosvärden, dvs. > 20 mmol/l (> 360 mg/dl). I vissa fall kan dessa höga glukosvärden stabilisera sig med den normala Amglidiadosen. Det krävs dock noggrann blodglukoskontroll (se även rekommendationerna under rubriken ”Utebliven dos” nedan) och lämpliga åtgärder måste vidtas för att återställa normal blodglukosnivå (t.ex. användning av en tredje daglig Amglidiados eller insulin).

Amglidia är inte bioekvivalent med (krossade) tabletter som innehåller samma mängd glibenklamid. Tillgängliga data beskrivs i avsnitt Farmakokinetik.

Om en dos missas, finns det en risk för hyperglykemi. Blodglukosnivån måste kontrolleras omedelbart och Amglidia ska tas så snart som möjligt. Om blodglukosnivån överskrider 16,5 mmol/l måste även förekomst av ketonuri eller ketonemi kontrolleras. Vid förekomst av ketonkroppar måste insulin snabbt tillföras för att återställa den metabola balansen. Den behandlande specialisten bör då kontaktas.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas med de lägsta dosnivåerna som måste följas strikt för att undvika hypoglykemiska reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid gravt nedsatt njurfunktion, se avsnitt Kontraindikationer.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas med de lägsta dosnivåerna som måste följas strikt för att undvika hypoglykemiska reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid gravt nedsatt leverfunktion, se avsnitt Kontraindikationer.

Äldre

Säkerhet och effekt av Amglidia hos äldre patienter har inte fastställts eftersom läkemedlet är indicerat för användning i den pediatriska populationen.

Hos riskpatienter

Hos undernärda patienter, patienter som uppvisar en markant förändring i allmäntillståndet eller vars kaloriintag är oregelbundet samt hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, ska behandlingen påbörjas med de lägsta dosnivåerna som ska följas strikt för att undvika hypoglykemiska reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Detta läkemedel administreras oralt som en oral suspension färdig att användas med hjälp av en graderad doseringsspruta. Det ges direkt i barnets mun. Flaskan behöver inte skakas före administrering.

Eftersom ingen interaktionsstudie mellan glibenklamid och mjölk har utförts och trots att effekten av föda på absorptionen av glibenklamid saknas, rekommenderas att läkemedlet ges 15 minuter innan barnet ammas.

Endast den orala sprutan som medföljer i ytterkartongen ska användas.

Beroende på vilken mängd som ska administreras finns det två typer av doseringssprutor som är graderade upp till 1 ml eller 5 ml. Den spruta som är lämplig (1 ml eller 5 ml), baserat på den dosvolym som ska administreras, ska förskrivas.

De två doseringssprutorna ingår i två olika läkemedelsförpackningar för varje styrka och är tydligt urskiljbara: 1 ml-sprutan är tunn och liten medan 5 ml-sprutan är tjock och lång.

Den dos som ska ges erhålls genom att man drar tillbaka sprutkolven till markerad dosgradering. Den ordinerade dosen i ml per administrering och antalet administreringstillfällen per dag måste noggrant följas.

Administrering via en matningssond bör undvikas.

För instruktioner av produkten före administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Detta läkemedel är kontraindicerat i följande fall:

− Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra sulfonureider eller sulfonamider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

− Hos patienter med ketoacidos är referensbehandlingen fortfarande kontinuerlig intravenös insulininjektion och intravenös infusion av fysiologisk natriumkloridlösning.

− Hos patienter med porfyri.

− Hos patienter som tar bosentan (se avsnitt Interaktioner).

− Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

− Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Amglidia är indicerat för behandling av nyfödda, spädbarn och barn med neonatal diabetes mellitus. Sulfonureider som Amglidia har visat sig vara effektiva hos patienter med genmutationer som kodar för den ATP-känsliga kaliumkanalen i betacellerna och kromosom 6q24-relaterad övergående neonatal diabetes mellitus.

Särskild försiktighet bör iakttas vid beräkning av dosen. Innan varje administrering bör det kontrolleras att rätt styrka och doseringsspruta används (se avsnitt Dosering).

Glibenclamid bör inte administreras till patienter med insulinberoende diabetes mellitus (typ 1) med tecken på autoimmun destruktion av betaceller.

Hos patienter som har brist på enzymet G6PD har fall av akut hemolytisk anemi rapporterats vid behandling med glibenklamid. Läkemedlet bör därför inte förskrivas till dessa patienter och det rekommenderas starkt att alternativ behandling ges, om detta är möjligt. Om det inte finns något annat alternativ måste beslutet för varje enskild patient fattas utifrån risken för hemolys jämfört med den potentiella behandlingsvinsten. Om det är nödvändigt att förskriva läkemedlet ska patienten följas med avseende på hemolys.

Neonatal diabetes är ett livshotande och kroniskt försvagande tillstånd till följd av hyperglykemi. Symtomen innefattar törst, frekvent urinering och uttorkning. I svåra fall förknippas detta med ketoacidos, som kan leda till dödsfall. Glibenklamid ska inte användas för att behandla detta livshotande tillstånd. Kontinuerlig intravenös insulininjektion och intravenös infusion av fysiologisk natriumkloridlösning är fortfarande referensbehandling.

Hypoglykemi kan inträffa under behandling med hypoglykemiska sulfonamider. Den kan ibland vara svår och långvarig. Sjukhusvistelse kan visa sig nödvändigt och glukos kan behöva tillföras under flera dagar.

Vissa patienter kan inledningsvis få diarré när dosen glibenklamidsuspension ökas, men diarrén avtar om dosen bibehålls.

Vid illamående verkar blodsockernivåerna ligga stabilt och insulin behöver inte återinsättas tills dess patienten kan ta glibenklamidsuspensionen.

Vid fall av omfattande kräkningar bör patienten få snabbverkande insulin tills dess att kräkningarna avtar.

Om kräkningarna är av mindre omfattning kan ett medel mot kräkningar ges och behandlingen med Amglidia fortsätta.

Blodglukosnivån ska kontrolleras regelbundet under behandlingen med glibenklamid. Om blodsockret överskrider 16,5 mmol/l måste förekomst av ketonuri eller ketonemi också kontrolleras. Vid förekomst av ketonkroppar måste insulin snabbt tillföras för att återställa den metaboliska balansen.

Nivån av glykosylerat hemoglobin bör mätas var tredje månad för att bedöma barnets metaboliska jämvikt.

Patienter med nedsatt njurfunktion ska kontrolleras regelbundet under behandlingen på grund av den ökade risken för hypoglykemi. Dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Patienter med nedsatt leverfunktion ska kontrolleras regelbundet under behandling på grund av den ökade risken för hypoglykemi. Dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Detta läkemedel innehåller 2,8 mg natrium per ml oral suspension, vilket motsvarar 0,1 % av WHO:s rekommenderade dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen. Hänsyn ska tas till detta när patienterna står på en natriumkontrollerad kost.

Detta läkemedel innehåller 5 mg bensoatsalt i varje ml oral suspension.

Ökning av bilirubinemi på grund av bortträngning från albumin kan öka neonatal gulsot som kan utvecklas till kärnikterus (icke-konjugerat bilirubin som ansamlas i hjärnvävnad).

De mest frekventa biverkningarna är hypoglykemi, övergående diarré och buksmärta. De allvarligaste biverkningarna är hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

På det hela taget är säkerhetsprofilen för glibenklamid i linje med säkerhetsprofilen för andra sulfonureider.

Biverkningar som rapporterats med glibenklamid (oral suspension eller krossade tabletter) hos barn, inom ramen för behandling av neonatal diabetes, listas nedan med organsystem och frekvensgruppering. Frekvenserna definieras enligt följande:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100,<1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna redovisas inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar

Följande biverkningar har observerats i en klinisk studie (Neogli-studien) och under förlängningsfasen. Detta var en prospektiv, öppen, icke-randomiserad fas II- och singelcenterstudie. Efter inskrivningen fortsatte patienterna med sina vanliga doser av glibenklamidtabletterna i 1 månad. Tio patienter bytte till glibenklamid oral suspension och behandlingen med oral suspension fortsatte under 3 månader.

Hypoglykemi

Två fall av allvarlig hypoglykemi observerades, vilka ansågs vara relaterade till läkemedlet. Symtomatiska åtgärder vidtogs och situationen löstes i de båda fallen.

Transitorisk diarré, kräkningar och buksmärtor och dyspepsi

Två barn hade buksmärtor (varav ett med övergående diarré och kräkningar under samma period) som ansågs vara relaterade till läkemedlet. Symtomatiska åtgärder vidtogs, läkemedlet fortsatte att ges och situationen löstes i de två fallen.

Ett barn hade dyspepsi, vilket ansågs vara relaterat till läkemedlet. Symtomatiska åtgärder vidtogs och situationen löstes.

Neutropeni och övergående ökade transaminaser

Ett barn hade tidsmässigt sammanfallande låg leukocytnivå, som dock låg nära det normala intervallet (neutrofiler 1,3×103/mikrogram/l, där den lägre gränsen av normalområdet är 1,5×10³/mikrogram/l). Samma barn hade en övergående och minimal AST 73 IE/L och ALAT 42IE/L ökade (normalt intervall under 60 respektive 40). Detta gick över efterhand.

Hud

Ett barn fick isolerat hudutslag.

Följande biverkning har samlats in från källor efter godkännande för försäljning.

Ögon

Ett barn fick dimsyn: Synstörningar kan bero på att vätska rör sig in och ut ur ögat på grund av höga blodsockernivåer.

Följande biverkningar har observerats hos vuxna patienter som behandlats med andra produkter innehållande glibenklamid. Dessa biverkningar har inte observerats med Amglidia men kan förekomma:

Ögon

Övergående synstörningar (dimsyn eller ackommodationsstörning) har rapporterats, särskilt i början av behandlingen, utan glykemisk variation.

Hud och subkutan vävnad I enstaka fall kan ljuskänslighet uppträda.

Hudutslag, klåda, urtikaria, allergisk hudreaktion, bullösa utslag, exfoliativ dermatit och erytema multiforme har rapporterats förekomma sporadiskt hos vuxna.

Sjukdomar i immunsystemet

Anafylaktisk reaktion inklusive dyspné, hypotension och chock har rapporterats.

Blodet

Blodsjukdomar har observerats, som i allmänhet är reversibla när behandlingen upphör. Hypereosinofili, leukopeni, mild eller svår trombocytopeni har rapporterats, vilket kan leda till purpura. Sällsynta fall av agranulocytos, hemolytisk anemi, benmärgsaplasi och pancytopeni har också rapporterats.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via .

Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel som används vid diabetes, sulfonureider, ATC-kod: A10BB01

Sulfonureiderna verkar på betacellerna i bukspottkörteln genom att hämma ATP-känsliga kaliumkanaler.

De verkningsmekanismer som föreslås för denna effekt innefattar stimulering av insulinfrisättning av bukspottkörtelns betaceller.

Den minsta aktiva koncentrationen för effekten anses vara 30–50 ng/ml glibenklamid.

Glibenklamid, som är en andra generationens sulfonureider med kort halveringstid, är ett hypoglykemiskt medel som sänker blodglukosnivån genom att stimulera bukspottkörtelns frisättning av insulin. Denna effekt beror på förekomsten av aktiva betaceller eller betaceller som i vissa fall av neonatal diabetes gjorts aktiva av glibenklamid i bukspottkörtelöarna.

Stimuleringen av insulinutsöndring av glibenklamid som reaktion på en måltid har stor betydelse. Administrering av glibenklamid till en diabetiker ökar det postprandiella insulinotropiska svaret. Postprandiella reaktioner som innefattar sekretion av insulin och peptid-C fortsätter att förbättras efter minst 6 månaders behandling och även under många år vid neonatal diabetes orsakad av kaliumkanalsjukdomar.

Glibenklamid har visat sig vara effektivt hos patienter med mutationer i generna som kodar för den ATP-känsliga kaliumkanalen i betacellerna och kromosom 6q24-relaterad övergående neonatal diabetes mellitus.

Behandling med sulfonureider i neonatal diabetes relaterad till kaliumkanalstörningar stöds av publicerade studier som visar mätbara förbättringar av glykemisk kontroll och tyder på neuropsykomotoriska och neuropsykologiska brister som är större hos yngre patienter. Enligt data som publicerats i litteraturen har behandling med sulfonureider rapporterats vara framgångsrik hos cirka 90 % av patienter med neonatal diabetes associerad med K-ATP-kanalmutationer. Den genomsnittliga dosen som rapporterats i litteraturen (kliniska studier och fallrapporter) motsvarar cirka 0,5 mg/kg/dag. Vid begränsning till kliniska studier eller enbart prospektiva datainsamlingar minskar den genomsnittliga dosen till 0,2–0,3 mg/kg/dag. Enligt litteraturen har det getts doser så höga som 2,8 mg/kg/dag utan biverkningar och med fullständig omställning från insulin.

I en prospektiv, öppen, icke-randomiserad fas II- och singelcenterstudie mättes godtagbarhet, effektivitet och tolerans för övergången från krossade tabletter till Amglidia suspension. I studien behandlades tio patienter (7 pojkar/3 flickor) med KCNJ11-mutation; medianåldern var 2,7 år (0,3 till 16,2) och glibenklamidbehandlingens medianduration 2,3 år (6 dagar till 11,3 år). De dagliga doserna varierade mellan 0,1 och 0,8 mg/kg för glibenklamidtabletterna (mediandos 0,3 mg/kg) och mellan 0,1 och 0,6 mg/kg för den orala suspensionen (median 0,1–0,2 mg/kg/dag under studieperioden) som administrerades 2–4 gånger per dag.

Efter övergången från glibenklamidtabletter till Amglidia suspension sågs ingen signifikant förändring av den glykemiska kontrollen, vilket framgår av liknande medelkoncentrationer av serum HbA1c (6,5 mot 6,1 % vid besöken M0 respektive M4, p = 0,076) och fruktosamin (283,4 mot 271,2 μmol/l vid besöken M0 respektive M4, p = 0,552).

> Ingen av patienterna fick försämrad glykemisk kontroll, definierad som en ökning av HbA1c med 0,5 % till över 5,6 % hos patienter med baseline HbA1c ≤ 5,6 % eller en ökning av HbA1c med 0,5 % hos patienter med baseline HbA1c > 5,6 %.

Det pågår en stor internationell långtidsstudie av behandling av neonatal diabetes på grund av KCNJ11-mutationer och resultat har rapporterats för 81 av de 90 patienter som inkluderades från början, med en median- (interkvartilintervall, IQR) duration för uppföljning på 10,2 år (9,3–10,8 år). Övergång till sulfonureider genomfördes i barndomen med en median [IQR] vid övergången på 4,8 år (1,7–11,4 år). 75 patienter (93 %) kvarstod endast på sulfonureider vid den senaste uppföljningen och 6/81 (7 %) stod på sulfonureider och dagligt insulin. Patienter som endast fick sulfonureider hade förbättrade blodglukosnivåer efter övergången till sulfonureider med medianvärde (IQR) för HbA1c på 5,9 % (5,4–6,5 %) efter 1 år mot 8,0 % (7,2–9,2 %) före övergången (p<0,0001), och var fortfarande mycket välkontrollerade efter 10 år, med medianvärde (IQR) för HbA1c på 6,4 % (5,9– 7,2 %).

Mediandosen (IQR) av sulfonureider föll under uppföljningsperioden med en mediandos (IQR) på 0,30 mg/kg/dag (0,14–0,53 mg/kg/dag) efter 1 år och 0,23 mg/kg/dag (0,12–0,41 mg/kg/dag) efter 10 år, p=0,03. Inga episoder av allvarlig hypoglykemi rapporterades. Biverkningar (diarré/illamående/nedsatt aptit/buksmärtor) rapporterades hos 10/81(12 %); dessa var övergående och inga patienter avbröt behandlingen med sulfonureider till följd av dem. Mikrovaskulära komplikationer rapporterades hos 7/81 (9 %) patienter; det förekom inga makrovaskulära komplikationer. Patienter med komplikationer var äldre vid övergången till sulfonureider än dem som inte hade komplikationer (medianålder vid övergången: 20,5 respektive 4,1 år, p=0,0005). Oralt glukostoleranstest och intravenöst glukostoleranstest visade på bra insulinrespons på glukos och upprätthöll inkretineffekten efter tio år.

Det finns bevis för att administrering av glibenklamid kan förbättra vissa neurologiska brister hos patienter med neonatal diabetes på grund av KCNJ11- eller ABCC8-mutationer, t.ex. epilepsi, motorisk funktion och hypotoni, genom en mekanism som är oberoende av insulinsekretionen. Tidigare behandlingsstart kan vara förknippad med större fördelar.

Oral suspension.

Vit, suspension.

Inga interaktionsstudier har genomförts för de två orala suspensionerna av glibenklamid (0,6 mg/ml och 6 mg/ml).

Hypoglykemi kan inträffa när andra läkemedel används.

Starkt proteinbundna läkemedel, som också kan förstärka den hypoglykemiska effekten av glibenklamid på grund av bortträngning av glibenklamid från plasmaproteiner, inkluderar orala antikoagulantia, fenytoin, salicylater och andra icke-steroida antiinflammatoriska medel. Försvagning av den blodsockersänkande effekten och därmed förhöjda blodglukosnivåer kan uppstå vid användning av andra läkemedel.

Under påverkan av sympatolytiska läkemedel såsom betablockerare, klonidin, guanetidin och reserpin, kan tecknen på adrenerg motreglering mot hypoglykemi försvagas eller utebli. Symtomen på hypoglykemi kan också vara milda eller utebli när hypoglykemin utvecklas gradvis eller vid förekomst

av autonom neuropati.

I mycket sällsynta fall kan alkoholintolerans uppkomma. Både akut och kroniskt alkoholintag eller överdrivet alkoholintag av personer som dricker ibland kan dämpa den hypoglykemiska effekten av glibenklamid eller på ett farligt sätt förstärka den genom att fördröja dess metaboliska inaktivering. Disulfiramliknande reaktioner har inträffat i mycket sällsynta fall efter samtidig användning av alkohol och glibenklamid.

Glibenklamid kan öka plasmakoncentrationen av ciklosporin och eventuellt öka dess toxicitet. Övervakning och dosjustering av ciklosporin rekommenderas därför när båda läkemedlen administreras samtidigt.

Kolesevelam binder glibenklamid och gör att glibenklamid absorberas i mindre grad från magtarmkanalen. Ingen interaktion observerades när glibenklamid togs minst 4 timmar innan kolesevelam. Därför bör glibenklamid ges minst 4 timmar före kolesevelam.

Sammanfattning av interaktioner

En sammanfattning av interaktionerna som beskrivs ovan och ytterligare interaktioner sammanfattas i tabellen nedan.

Tabell 2: Sammanfattning av interaktioner

Amglidia är indicerat för behandling av neonatal diabetes hos nyfödda, spädbarn och barn.

Fertila kvinnor som planerar graviditet ska gå över från oral glibenklamid till insulin. Glibenklamid ska inte ges under graviditet.

Baserat på en begränsad mängd publicerade data verkar inte användningen av glibenklamid under första trimestern orsaka en ökning av medfödda missbildningar. Med avseende på andra och tredje trimestern har man inte hittat några publicerade data om fostertoxiska effekter.

Djurstudier indikerar ingen teratogen potential.

Glibenklamid passerar placentan mestadels i små mängder, men detta varierar dock i hög grad mellan patienterna.

Hos gravida kvinnor rekommenderas insulin för kontroll av blodglukosnivån.

Publicerade data från 11 glibenklamidbehandlade mödrar indikerar att glibenklamid inte utsöndras i modersmjölken och hypoglykemi hos ammade nyfödda har inte rapporterats. Amning tycks vara förenligt, men som en försiktighetsåtgärd är det lämpligt att övervaka det ammade barnets blodglukosnivå.

Kliniska data är inte tillgängliga.

Amglidia har måttlig påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner eftersom glibenklamid kan öka risken för hypoglykemi. Detta kanske inte är relevant för målgruppen. Nedsatt vakenhet kan också bli ett bekymmer när man vistas i trafiken (t.ex. cyklar) eller leker (t.ex. åker skateboard).

Överdosering av sulfonamider kan leda till hypoglykemi.

Symtomen på måttlig hypoglykemi, utan medvetandeförlust eller neurologiska tecken, måste åtgärdas helt genom att ta socker, justera dosen och/eller förändra kostbeteendet. Patientens familj måste fortsätta övervaka blodglukosnivåerna noga tills dess att familjen och läkaren (om han/hon måste kontaktas) är säkra på att patienten är utom fara.

Svåra hypoglykemiska reaktioner, med koma, krampanfall eller andra neurologiska störningar är möjliga och akuta situationer som kräver omedelbar behandling. Så snart orsaken diagnostiseras eller misstänks ska patienten då omedelbart föras till sjukhus.

Om en hypoglykemisk koma diagnostiseras eller misstänks, ska patienten snabbt få en intravenös injektion av koncentrerad glukoslösning (0,5 g/kg kroppsvikt som 30 % glukoslösning). Denna måste följas av kontinuerlig infusion av en mer utspädd glukoslösning (10 %) i den takt som behövs för att upprätthålla en blodglukosnivå på över 100 mg/dl (100 mg/dl = 5,5 mmol/l). Patienterna behöver övervakas noga i minst 48 timmar och beroende på patientens tillstånd vid denna tidpunkt kommer läkaren att avgöra om ytterligare övervakning är nödvändig.

Plasmaclearance av glibenklamid kan vara förlängd hos patienter med leversjukdom. På grund av den starka bindningen av glibenklamid till proteiner är inte dialys till någon nytta för patienten.

Efter oral administrering absorberas glibenklamid snabbt och inducerar dess effekt inom 2,5 timmar med en varaktighet på upp till 15 timmar, även om eliminationshalveringstiden är 5 till 10 timmar. Födans effekt på absorptionshastigheten eller absorptionsnivån av glibenklamid oral suspension har inte undersökts. Biotillgänglighetsstudier har visat att icke-mikroniserade tabletter ger koncentrationer av glibenklamid i serum som inte är bioekvivalenta med dem från mikroniserade tabletter.

Farmakokinetiska data från direkta jämförelser av användning av glibenklamidsuspension och glibenklamid mikroniserade tabletter är inte tillgängliga. Omvandlingshastigheten mellan mikroniserade tabletter och suspensionen har inte fastställts.

En jämförande studie av relativ biotillgänglighet mellan två orala suspensioner av glibenklamid (0,6 mg/ml och 6 mg/ml) och krossade glibenklamidtabletter (Daonil 5 mg) visade att när glibenklamid oral suspension administrerades uppnåddes maximala koncentrationer av glibenklamid i plasma 0,5 timmar tidigare än vad som observerades med den krossade Daonil-tabletten (medianvärdet efter administrering var 2,5 timmar jämfört med 3 timmar). Värdena för maximal plasmakoncentration (C_max) var liknande för de två suspensionerna (201,71 ± 71,43 ng/ml för 6 mg/ml-suspensionen och 206,93 ± 67,33 ng/ml för 0,6 mg/ml-suspensionen). Dessa värden var cirka 40 % större än de som erhölls för den krossade tabletten (148,34 ± 46,74 ng/ml). Exponeringarna var liknande för de två orala suspensionerna av glibenklamid och större än de som observerades efter administrering av krossade Daonil-tabletter. Den relativa biotillgängligheten var 121,6 % för 0,6 mg/ml-suspensionen och 114,1 % för 6 mg/ml-suspensionen jämfört med de krossade Daonil- tabletterna.

Populationsfarmakokinetisk metod användes för att jämföra steady state-koncentrationer efter administrering av 0,9 mg två gånger dagligen till barn med en kroppsvikt på 10–30 kg och 1,25 mg två gånger dagligen till vuxna. Nivåerna av glibenklamid i plasma i den simulerade pediatriska populationen var ungefär 30–60 % lägre än nivåerna hos vuxna. Koncentrationen ökade med mindre

kroppsvikt men överskred minimalt plasmanivåerna hos vuxna endast för dåliga metaboliserare.

Glibenklamid är starkt bundet till plasmaalbumin (99 %), vilket kan förklara vissa läkemedelsinteraktioner, men det frigörs inte lätt från sura läkemedel.

Glibenklamid metaboliseras fullständigt av levern i tre inaktiva metaboliter som utsöndras via gallan (60 %) och urinen (40 %); elimineringen är fullständig inom 45 till 72 timmar. Kliniska studier verkar tyda på att CYP2C9 i hög grad bidrar till metaboliseringen in vivo av glibenklamid. Vid leversvikt blir metaboliseringen av glibenklamid nedsatt och därför saktas elimineringen ner avsevärt.

Vid njursvikt ökar utsöndringen av metaboliterna via gallan proportionellt med hur allvarligt njurfunktionen förändras. Njursvikt påverkar inte elimineringen av glibenklamid så länge kreatininclearance förblir över 30 ml/min.

Elimineringshalveringstiderna var liknande för de två suspensionerna (nästan 8 timmar) och lite kortare än de som observerades med krossade Daonil-tabletter.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering och där glibenklamid gavs i höga doser observerades effekter på bukspottkörtelns betaceller (Langerhans-öarna blev större och oregelbundet formade, och granuleringen av betacellerna hos råttor blev nedsatt vid doser på ≥ 30 mg/kg/dag, och utmattning av betaceller kunde ses av nedbrytningen av insulininnehållande granulat hos kaniner i doser på100 mg/kg/dag).

hydroxietylcellulosa mjölksyra renat vatten natriumbensoat (E211) natriumcitrat xantangummi

Ej relevant.

3 år.

30 dagar.

Tillslut flaskan väl.

Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt Hållbarhet.

Brun glasflaska (typ III) med barnskyddande förslutning (polypropylenskruvlock med polyetenkapsel inuti) i en kartong innehållande en 1 ml eller 5 ml graderad doseringsspruta av LDPE och polypropen och en sprutadapter (LDPE) som ska fästas på flaskan efter öppnandet.

1 ml-sprutan är tunn och liten och graderad i steg om 0,05 ml 5 ml-sprutan är tjock och lång och graderad i steg om 0,1 ml.

En flaska på 30 ml suspension och en doseringsspruta på 1 ml som är förpackade i en separat genomskinlig påse samt en sprutadapter.

En flaska på 30 ml suspension och en doseringsspruta på 5 ml som är förpackade i en separat genomskinlig påse samt en sprutadapter.

Vid första användningen ska flaskan öppnas genom att samtidigt skruva loss och trycka ner den barnskyddande förslutningen. Adaptern ska sättas fast ordentligt i flaskan medan flaskan hålls upprätt. Flaskans skruvlock ska sedan bytas ut mot adaptern, som inte ska avlägsnas under den 30 dagar långa användningen. Skruvlocket ska dras åt igen så att adaptern trycks in i flaskan ordentligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Amglidia 0,6 mg/ml oral suspension Amglidia 6 mg/ml oral suspension

Varje ml innehåller 0,6 mg glibenklamid.

Varje ml innehåller 6 mg glibenklamid.

Varje ml innehåller 2,8 mg natrium och 5 mg bensoat (E211). För fullständig förteckning över

hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

AMMTeK 8 rue Campagne Première 75014 Paris Frankrike Tfn + 33 (0)6 74 29 38 14

EU/1/18/1279/001 EU/1/18/1279/002 EU/1/18/1279/003 EU/1/18/1279/004

Datum för det första godkännandet: 24 maj 2018
Datum för den senaste förnyelsen:

Detaljerad information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats