Respreeza

De första infusionerna ska administreras under övervakning av sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av alfa-1-proteinashämmarbrist. Efterföljande infusioner kan administreras av en vårdgivare eller av patienten själv (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Den rekommenderade dosen Respreeza är 60 mg/kg kroppsvikt administrerat en gång per vecka.

Säkerhet och effekt för Respreeza hos äldre patienter (65 år eller äldre) har inte fastställts i specifika kliniska studier.

Inga särskilda undersökningar har utförts. Ingen alternativ dosregim kan rekommenderas för dessa patienter.

Säkerhet och effekt för Respreeza för pediatrisk population (under 18 år) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Respreeza ska endast administreras intravenöst genom infusion efter beredning.

Pulvret ska beredas med vatten för injektionsvätskor (se anvisningarna om beredning i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) och administreras med ett intravenöst administreringsset (tillhandahålls i förpackningar för 4 000 och 5 000 mg).

Den färdigberedda lösningen bör infunderas intravenöst med en infusionshastighet av cirka 0,08 ml/kg kroppsvikt/minut. Denna infusionshastighet kan justeras baserat på patientens tolerabilitet. Den rekommenderade dosen om 60 mg/kg kroppsvikt tar cirka 15 minuter att infundera. En injektionsflaska med Respreeza är avsedd endast för engångsbruk.

Ytterligare information om administrering av färdigberedd lösning finns i anvisningarna i slutet av avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter med IgA-brist med kända antikroppar mot IgA, på grund av allvarlig överkänslighet och anafylaktiska reaktioner.

Respreeza är indicerat som underhållsbehandling för att bromsa utvecklingen av emfysem hos vuxna med allvarlig alfa-1-proteinashämmarbrist (t.ex. genotyperna PiZZ, PiZ(null), Pi(null,null), PiSZ). Patienterna ska stå på optimal farmakologisk och icke-farmakologisk behandling och visa tecken på progressiv lungsjukdom (t.ex. lägre FEV₁ än förväntat, nedsatt gångförmåga eller ökat antal

exacerbationer) som utvärderats av sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av alfa-1- proteinashämmarbrist.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Den rekommenderade infusionshastigheten som anges i avsnitt Dosering ska följas. Under den första infusionen bör patientens kliniska tillstånd, inklusive vitalsymptom, övervakas noggrant under hela infusionsförloppet. Om någon reaktion inträffar som kan vara relaterad till administreringen av Respreeza, ska infusionshastigheten sänkas eller administreringen avbrytas, beroende på patientens kliniska tillstånd. Om symtomen avtar efter att administreringen avbrutits kan infusionen återupptas med en lägre hastighet som är bekväm för patienten.

Överkänslighetsreaktioner kan inträffa, även hos patienter som har tolererat tidigare behandling med human alfa-1-proteinashämmare.

Respreeza kan innehålla spårmängder av IgA. Patienter med selektiv eller svår IgA-brist kan utveckla antikroppar mot IgA och därmed finns en större risk att de potentiellt kan utveckla svåra överkänslighets- och anafylaktiska reaktioner.

Misstänkta allergiska eller anafylaktiska reaktioner kan kräva omedelbar utsättning av infusionen, beroende på reaktionens typ och svårighetsgrad. Vid chock ska akutvård ges.

Det finns begränsade data om användning av detta läkemedel för hembehandling/självadministrering. Möjliga risker i samband med hembehandling/självadministrering har att göra med hantering och administrering av läkemedlet samt hantering av biverkningar, särskilt överkänslighet. Patienterna bör informeras om tecken på överkänslighetsreaktioner.

Beslut om huruvida en patient lämpar sig för hembehandling/självadministrering ska fattas av den behandlande läkaren, som ska försäkra att lämplig träning ges (t.ex. avseende beredning, användning av Mix2Vial^®-setet, montering av intravenösa slangar, infusionstekniker, förandet av en behandlingsdagbok, identifiering av biverkningar och åtgärder som ska vidtas om sådana reaktioner uppstår) och att användning ses över med jämna mellanrum.

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel tillverkade ur humant blod eller plasma, inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel framställda ur humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses vara effektiva mot höljeförsedda virus som t.ex. humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) samt mot icke- höljeförsedda virus såsom hepatit A (HAV) och parvovirus B19.

Adekvat vaccinering (hepatit A och B) rekommenderas för patienter som regelbundet/upprepat behandlas med humana plasmaderiverade proteinashämmare.

Tobaksrökning är en viktig riskfaktor för utvecklingen och progressionen av emfysem. Därför rekommenderas starkt rökstopp och undvikandet av passiv rökning.

Detta läkemedel innehåller cirka 37 mg (1,6 mmol) natrium per injektionsflaska med Respreeza 1 000 mg. Detta är ekvivalent med 1,9% av rekommenderat maximalt dagligt intag av natrium för en vuxen.

Detta läkemedel innehåller cirka 149 mg (6,5 mmol) natrium per injektionsflaska med Respreeza 4 000 mg. Detta är ekvivalent med 7,4% av rekommenderat maximalt dagligt intag av natrium för en vuxen.

Detta läkemedel innehåller cirka 186 mg (8,1 mmol) natrium per injektionsflaska med Respreeza 5 000 mg. Detta är ekvivalent med 9,3% av rekommenderat maximalt dagligt intag av natrium för en vuxen.

Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost.

Överkänslighet eller allergiska reaktioner har observerats under behandling. I de allvarligaste fallen kan allergiska reaktioner utvecklas till allvarliga anafylaktiska reaktioner även om patienten inte har visat överkänslighet vid tidigare administrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För säkerhetsinformation med avseende på överförbara agens, se avsnitt Varningar och försiktighet.

I tabellen nedan presenteras de biverkningar som rapporterats in från sex kliniska studier på 221 patienter och efter marknadsintroduktion enligt MedDRA-systemets klassificering av organ (SOC och Preferred Term (PT) Level). Frekvensen per patient (baserat på sex månaders exponering under kliniska prövningar) har utvärderats enligt följande konvention: vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000). Frekvensen av biverkningar som endast rapporterats efter marknadsintroduktion betraktas som ”ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)”.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Säkerhet och effekt har inte fastställts för den pediatriska populationen. Inga data finns tillgängliga.

Säkerhet och effekt av Respreeza för äldre patienter (65 år och äldre) har inte fastställts i kliniska studier.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Hemostatika, proteinashämmare, ATC-kod: B02AB02

Human alfa-1-proteinashämmare är en normal beståndsdel i blodet hos människa. Human alfa-1- proteinashämmare har en molekylvikt på 51 kDa och tillhör familjen serinproteinashämmare.

Human alfa-1-proteinashämmare anses vara det primära antiproteaset i de nedre luftvägarna, där det hämmar neutrofilelastas (NE). Normala friska individer producerar tillräckligt med alfa-1- proteinashämmare för att kontrollera det neutrofilelastas som produceras av aktiverade neutrofiler och kan därmed förhindra olämplig proteolys av lungvävnaden av neutrofilelastas. Förhållanden som ökar neutrofilackumulering och aktivering i lungan, såsom luftvägsinfektion och rökning, kommer i sin tur öka nivåerna av neutrofilelastas. Men individer som har brist på endogen alfa-1-proteinashämmare är oförmögna att upprätthålla ett adekvat försvar mot antiproteas och erfar en snabbare proteolys av alveolväggarna som börjar före utvecklingen av kliniskt signifikant kronisk obstruktiv lungsjukdom i tredje eller fjärde årtiondet.

Administreringen av Respreeza ökar och bibehåller serumnivåer och nivåer i lungepitelvätska av alfa- 1-proteinashämmare vilket leder till en avmattning av utvecklingen av emfysem.

Säkerheten och effekten av Respreeza utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (RAPID) följd av en 2-årig, öppen, uppföljningsstudie (RAPID extension-studien). Totalt 180 patienter med alfa-1-proteinashämmarbrist (kännetecknad av en serumnivå av alfa-1-proteinashämmare <11 µM (dvs.< 50 mg/dl enligt bestämning med nefelometri) och kliniska tecken på emfysem randomiserades till att få veckovis intravenös dos av Respreeza om 60 mg/kg kroppsvikt (93 patienter) eller placebo (87 patienter) i upp till 24 månader. Patienternas ålder varierade mellan 31 och 67 år (medianålder 54 år) med genomsnittliga utgångsvärden av alfa-1- proteinashämmare på cirka 6,15 µM och genomsnittlig volymjusterad lungdensitet, mätt med datortomografi, på 47 g/l för Respreeza-patienter respektive 50 g/l för placebopatienter. 140 patienter (76 patienter behandlade med Respreeza och 64 patienter behandlade med placebo i RAPID-studien) fortsatte i RAPID extension-studien och behandlades med Respreeza 60 mg/kg kroppsvikt intravenös dos per vecka i upp till 24 månader.

I studierna undersöktes effekten av Respreeza på progressionen av emfysem, vilket bedömdes genom reduktion av lungdensitet som mättes med datortomografi (CT).

Patienter behandlade med Respreeza visade ett konsekvent mönster av långsammare reduktion av lungdensitet än de som fick placebo (se figur 1). Den årliga reduktionen av lungdensitet, uppmätt med datortomografi vid total lungkapacitet i mer än 2 år, var lägre med Respreeza (-1,45 g/l) jämfört med placebo (-2,19 g/l), vilket var en reduktion med 34 % (p = 0,017, 1-sidig).

RAPID extension-studien visade att den långsammare reduktionen av lungdensitet bibehölls för patienter som kontinuerligt behandlades med Respreeza under 4 år (se figur 1).

Enkeldoser på 120 mg/kg kroppsvikt har administrerats till 137 patienter som behandlades med Respreeza.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Respreeza för alla grupper av den pediatriska populationen för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) på grund av alfa-1-proteinashämmarbrist (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Pulver och vätska till infusionsvätska, lösning.

Pulvret är vitt till benvitt. Vätskan är en klar och färglös lösning.

Den färdigberedda lösningen har en ungefärlig osmolalitet på 279 mOsmol/kg och ett pH på 7,0.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med Respreeza och dess säkerhet vid användning under graviditet hos människa har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar. Eftersom alfa-1- proteinashämmare är ett endogent humant protein anses det osannolikt att Respreeza skulle orsaka fosterskador när det ges i rekommenderade doser. Respreeza bör emellertid ges med försiktighet till gravida kvinnor.

Det är okänt om Respreeza/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Utsöndringen av human alfa-1- proteinashämmare i mjölk har inte studerats hos djur. Ett beslut måste fattas om man ska fortsätta/avbryta amningen eller fortsätta/avbryta behandlingen med Respreeza efter att man har tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen av behandlingen med alfa-1- proteinashämmare för kvinnan.

Inga fertilitetsstudier på djur har utförts med Respreeza och dess effekt på fertiliteten hos människa har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar. Eftersom human alfa-1-proteinashämmare är ett endogent humant protein förväntas inga negativa effekter på fertiliteten när det ges i rekommenderade doser.

Yrsel kan förekomma efter administrering av Respreeza (se avsnitt Biverkningar). Därför kan Respreeza ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Konsekvenserna av överdosering är inte kända.

I händelse av överdosering ska patienten övervakas noga med avseende på förekomsten av biverkningar och stödjande åtgärder ska göras tillgängliga vid behov.

Fyra kliniska studier genomfördes med Respreeza på 89 patienter (59 män och 30 kvinnor) för att utvärdera effekten av Respreeza på serumnivåerna av alfa-1-proteinashämmare. Patienternas ålder varierade mellan 29 och 68 år (medianålder 49 år). Vid screening var nivåerna av alfa1- proteinashämmare mellan 3,2 och 10,1 µM (medianvärde 5,6 µM).

En dubbelblind, randomiserad, aktivkontrollerad, farmakokinetisk crossover-studie genomfördes på 13 män och 5 kvinnor med alfa-1-proteinashämmarbrist, i åldrarna 36–66 år. I studien fick 9 patienter en enda dos 60 mg/kg kroppsvikt Respreeza följt av ett jämförelseläkemedel och 9 patienter fick ett jämförelseläkemedel följt av en enda dos 60 mg/kg kroppsvikt Respreeza, med ett behandlingsuppehåll på 35 dagar mellan doserna. Totalt 13 serumprover togs efter infusion vid olika tidpunkter till och med dag 21. Tabell 1 visar medelresultat för de farmakokinetiska parametrarna för Respreeza.

* n=18 patienter.

En populationsfarmakokinetisk analys utfördes med hjälp av data från 90 patienter behandlade med Respreeza från RAPID-prövningen. Den beräknade genomsnittliga halveringstiden för populationen

var 6,8 dagar. Modellen förutspådde att den genomsnittliga koncentrationen vid steady-state var 21,8 µM efter en 60 mg/kg kroppsvikt/veckodos. Den populationsfarmakokinetiska analysen indikerade inte att det fanns några signifikanta effekter av ålder, kön, vikt eller utgångsvärden för koncentrationer av serum alfa-1-proteinashämmare antigen på clearance av Respreeza.

I en dubbelblind, kontrollerad klinisk studie för att utvärdera säkerhet och biokemisk effekt av Respreeza randomiserades 44 patienter att få 60 mg/kg kroppsvikt intravenös dos av Respreeza en gång i veckan under 24 veckor. De genomsnittligt lägsta nivåerna av serum alfa-1-proteinashämmare vid steady-state (vecka 7–11) bibehölls över 11 µM. Medelvärdet (SD) av dalkoncentrationen alfa-1- proteinashämmare vid steady-state för patienter behandlade med Respreeza var 17,7 µM (2,5). I en undergrupp av patienter som ingick i denna studie (10 patienter behandlade med Respreeza) utfördes bronkoalveolärt lavage. Mätningarna av nivåerna alfa-1-proteinashämmare i lungepitelvätska visade en konsekvent ökning efter behandling. Nivåerna antigen alfa-1-proteinashämmare och alfa-1- proteinashämmare i lungepitelvätska: NE-komplex ökade från baslinjen. Fri elastas var omätbart lågt i alla prover.

Efter avslutad RAPID-studie utfördes en analys av uppnådda mediannivåer alfa-1-proteinashämmare och minskad lungdensitet. Denna analys visade ett omvänt linjärt samband mellan de lägsta nivåerna serum alfa-1-proteinashämmare och den årliga reduktionen av lungdensitet mätt med volymjusterad datortomografi för patienter som fick 60 mg/kg kroppsvikt intravenös dos Respreeza.

Respreezas säkerhet har utvärderats i flera prekliniska studier. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och kortsiktig toxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Toxicitetsstudier med upprepade doser i mer än 5 dagar, reproduktionstoxikologiska studier och karcinogenicitetsstudier har inte utförts. Sådana studier anses sakna betydelse på grund av produktionen av antikroppar mot heterologt humant protein hos djur. Eftersom human alfa-1- proteinashämmare är ett protein och en fysiologisk beståndsdel i humant blod förväntas det inte uppvisa cancerogena, genotoxiska eller teratogena effekter.

Natriumklorid Natriumdivätefosfatmonohydrat Mannitol

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år

3 år

3 år

Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart efter beredning. Kemisk och fysikalisk stabilitet har dock visats vid användning under 3 timmar i rumstemperatur (upp till 25 °C). Beredd lösning får ej frysas.

Förvaras vid högst 25 °C. Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Respreeza 1000 mg pulver i en injektionsflaska av glas (typ 1), försluten med en gummipropp (butyl) och en aluminiumförsegling med ett snäpplock av plast.

20 ml vatten för injektionsvätskor i en injektionsflaska av glas (typ 1), försluten med en gummipropp (butyl) och en aluminiumförsegling med snäpplock av plast.

Respreeza 4 000 mg pulver i en injektionsflaska av glas (typ 1), försluten med en gummipropp (butyl) och en aluminiumförsegling med ett snäpplock av plast.

76 ml vatten för injektionsvätskor i en injektionsflaska av glas (typ 1), försluten med en gummipropp (butyl) och en aluminiumförsegling med snäpplock av plast.

Respreeza 5 000 mg pulver i en injektionsflaska av glas (typ 1), försluten med en gummipropp (butyl) och en aluminiumförsegling med ett snäpplock av plast.

95 ml vatten för injektionsvätskor i en injektionsflaska av glas (typ 1), försluten med en gummipropp (butyl) och en aluminiumförsegling med snäpplock av plast.

Varje förpackning innehåller:

En injektionsflaska med pulver för engångsbruk En injektionsflaska med 20 ml vatten för injektionsvätskor Ett överföringsset 20/20 (Mix2Vial-set) för beredning

En injektionsflaska med pulver för engångsbruk En injektionsflaska med 76 ml vatten för injektionsvätskor Ett överföringsset 20/20 (Mix2Vial-set) för beredning Administreringsset (innerförpackning):

Ett i.v. infusionsset Ett set med butterfly-nål Tre alkoholtorkar

En injektionsflaska med pulver för engångsbruk En injektionsflaska med 95 ml vatten för injektionsvätskor Ett överföringsset 20/20 (Mix2Vial-set) för beredning Administreringsset (innerförpackning):

Ett i.v. infusionsset Ett set med butterfly-nål Tre alkoholtorkar

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

• Beredningen ska utföras enligt instruktionerna nedan.

• Produkten måste beredas, administreras och hanteras med försiktighet och med aseptisk teknik för att bibehålla produktens sterilitet.

• Använd inte tillhandahållen steril utrustning för beredning och administrering om paketet är öppnat eller om utrustningen är skadad.

• Pulvret ska beredas med vätska (vatten för injektionsvätskor).

• Färdigberedning av pulvret bör uppnås inom 5 minuter (för 1 000 mg-förpackningen) eller

10 minuter (för 4 000 mg- och 5 000 mg-förpackningarna).

• Kontrollera den färdigberedda lösningen med avseende på partiklar och missfärgning före administrering.

• Den färdigberedda lösningen ska vara klar, färglös till svagt gul och fri från synliga partiklar.

Följ stegen nedan för att bereda Respreeza:

Den färdigberedda lösningen måste administreras med ett i.v. infusionsset.

1. Säkerställ att luftventillocket och rullklämman på i.v.-infusionssetet är stängda. Stick

VERTIKALT hål på Respreeza injektionsflaskan med spetsen på i.v. infusionssetet medan du vrider på spetsen på i.v. infusionssetet försiktigt eller fäst den i en infusionsbehållare.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Respreeza 1 000 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning.

Respreeza 4 000 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning.

Respreeza 5 000 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning.

En injektionsflaska innehåller cirka 1 000 mg human alfa-1-proteinashämmare*, vilket bestämts av dess förmåga att neutralisera humant neutrofilt elastas (NE).

Efter beredning med 20 ml vätska innehåller lösningen cirka 50 mg/ml human alfa-1-proteinashämmare.

Den totala proteinhalten är cirka 1 100 mg per injektionsflaska.

En injektionsflaska innehåller cirka 4 000 mg human alfa-1-proteinashämmare*, vilket bestämts av dess förmåga att neutralisera humant neutrofilt elastas (NE).

Efter beredning med 76 ml vätska innehåller lösningen cirka 50 mg/ml human alfa-1-proteinashämmare.

Den totala proteinhalten är cirka 4 400 mg per injektionsflaska.

En injektionsflaska innehåller cirka 5 000 mg human alfa-1-proteinashämmare*, vilket bestämts av dess förmåga att neutralisera humant neutrofilt elastas (NE).

Efter beredning med 95 ml vätska innehåller lösningen cirka 50 mg/ml human alfa-1-proteinashämmare.

Den totala proteinhalten är cirka 5 500 mg per injektionsflaska.

*Producerad av human plasma från donatorer.

Respreeza innehåller cirka 1,9 mg natrium per ml färdigberedd lösning (81 mmol/l).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Tyskland

EU/1/15/1006/001 EU/1/15/1006/002 EU/1/15/1006/003

Datum för det första godkännandet: 20 augusti 2015
Datum för den senaste förnyelsen: 23 april 2020

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.