Sovaldi

Behandling med Sovaldi ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med CHC.

Rekommenderad dos av Sovaldi för vuxna är en 400 mg tablett tagen oralt en gång dagligen med föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Den rekommenderade dosen av Sovaldi hos pediatriska patienter från 3 års ålder är baserad på vikt (enligt beskrivning i tabell 2). Sovaldi ska tas med föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Sovaldi orala granulat är tillgängliga för behandling av kronisk HCV-infektion hos pediatriska patienter från 3 års ålder, som har svårt att svälja filmdragerade tabletter. Se produktresumén för Sovaldi 150 mg eller 200 mg granulat

Sovaldi ska användas i kombination med andra läkemedel. Monoterapi med Sovaldi rekommenderas inte (se avsnitt Farmakodynamik). Se även produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Sovaldi. Rekommenderade läkemedel för samtidig administrering och behandlingstid för kombinationsbehandling med Sovaldi anges i tabell 1.

* Omfattar patienter samtidigt infekterade med humant immunbristvirus (hiv).

a. För tidigare behandlade patienter med HCV-infektion av genotyp 1, finns inga data med kombinationen Sovaldi, ribavirin och peginterferon alfa (se avsnitt Varningar och försiktighet).

b. Potentiell förlängning av behandlingstiden efter 12 veckor och upp till 24 veckor ska övervägas, särskilt för de subgrupper som har en eller flera faktorer historiskt förknippade med lägre svarsfrekvenser mot interferonbaserad behandling (t.ex. avancerad fibros/cirros, höga viruskoncentrationer vid baseline, svart etnicitet, IL28B icke-CC-genotyp, tidigare uteblivet svar på behandling med peginterferon alfa och ribavirin).

c. Vuxna: ribavirin baserat på kroppsvikt (< 75 kg = 1 000 mg och ≥ 75 kg = 1 200 mg), administrerat oralt fördelat på två doser tillsammans med föda.

d. Se tabell 2 för viktbaserade doseringsrekommendationer för Sovaldi för pediatriska patienter från 3 års ålder. e. Se tabell 3 för viktbaserade doseringsrekommendationer för ribavirin för pediatriska patienter från 3 års ålder. f. Se Särskilda patientpopulationer – Patienter som väntar på levertransplantation nedan.

* Sovaldi finns även tillgänglig som granulat för användning hos pediatriska patienter med CHC, från 3 års ålder (se

avsnitt Farmakodynamik). Patienter som väger < 17 kg rekommenderas inte att ta tabletter. Se produktresumén för Sovaldi 150 mg eller 200 mg granulat

Hos pediatriska patienter från 3 års ålder rekommenderas följande ribavirindosering, där ribavirin är uppdelat i två dagliga doser och ges tillsammans med föda:

* Den dagliga dosen av ribavirin är viktbaserad och administreras oralt fördelat på två dostillfällen tillsammans med föda.

Beträffande samtidig administrering med andra direktverkande virushämmare mot HCV, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Dosändring för vuxna

Sänkning av dosen Sovaldi rekommenderas inte.

Om sofosbuvir används i kombination med peginterferon alfa och en patient får en allvarlig biverkning som eventuellt är relaterad till detta läkemedel, ska dosen av peginterferon alfa sänkas eller sättas ut. Se produktresumén för peginterferon alfa för mer information om hur dosen av peginterferon alfa ska sänkas eller sättas ut.

Om en patient får en allvarlig biverkning som eventuellt är relaterad till ribavirin, ska ribavirindosen ändras eller sättas ut, om det är lämpligt, till dess att biverkningen klingar av eller svårighetsgraden minskar. Tabell 4 innehåller riktlinjer för ändringar och utsättning av dosen, baserade på patientens hemoglobinkoncentration och hjärtstatus.

När ribavirin har satts ut på grund av antingen ett avvikande laboratorievärde eller en klinisk manifestation, kan ett försök göras att återinsätta ribavirin 600 mg dagligen för att sedan öka dosen ytterligare till 800 mg dagligen. Det rekommenderas dock inte att ribavirindosen ökas till den ursprungliga dosen (1 000 mg till 1 200 mg dagligen).

Dosändring för pediatriska patienter från 3 års ålder

Sänkning av dosen Sovaldi rekommenderas inte.

Om en patient får en allvarlig biverkning som eventuellt är relaterad till ribavirin, ska ribavirindosen ändras eller sättas ut, om det är lämpligt, till dess att biverkningen klingar av eller svårighetsgraden minskar. Se förskrivningsinformationen för ribavirin för vägledning om dosändring eller utsättning.

Utsättning av dos

Om de övriga läkemedel som används i kombination med Sovaldi sätts ut permanent, ska även Sovaldi sättas ut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kräkning och missade doser

Patienterna ska instrueras att om kräkning inträffar inom 2 timmar efter dosintag, ska en ytterligare dos tas. Om kräkning inträffar mer än 2 timmar efter dosintag, krävs ingen ytterligare dos. Dessa rekommendationer baseras på absorptionskinetiken för sofosbuvir och GS-331007, vilken talar för att merparten av dosen absorberas inom 2 timmar efter dosintag.

Vid glömd dos, som upptäcks inom 18 timmar efter den normala tidpunkten, ska patienter instrueras att ta dosen så snart som möjligt och patienter ska sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om det har gått mer än 18 timmar ska patienter instrueras att vänta och ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Patienter ska instrueras att inte ta dubbel dos.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Sovaldi krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Det finns begränsat med säkerhetsdata om patienter med gravt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) och dialyskrävande terminal njursjukdom (ESRD). Sovaldi kan användas utan dosjustering till dessa patienter när inga andra lämpliga behandlingsalternativ finns att tillgå (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Sovaldi krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh–Turcotte [CPT] av klass A, B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik). Säkerheten och effekten för Sovaldi har inte fastställts hos patienter med dekompenserad cirros.

Patienter som väntar på levertransplantation

Behandlingstiden med Sovaldi hos patienter som väntar på levertransplantation ska baseras på en bedömning av den potentiella nyttan och risken för den enskilda patienten (se avsnitt Farmakodynamik).

Levertransplanterade vuxna patienter

För levertransplanterade patienter rekommenderas Sovaldi i kombination med ribavirin under 24 veckor. En startdos ribavirin på 400 mg, oralt administrerat, fördelat på två dostillfällen tillsammans med föda rekommenderas för vuxna. Om startdosen ribavirin tolereras väl kan dosen titreras upp till maximalt 1 000-1 200 mg dagligen (1 000 mg för patienter som väger < 75 kg och 1 200 mg för patienter som väger ≥ 75 kg). Om startdosen ribavirin inte tolereras väl ska dosen reduceras enligt klinisk indikation baserat på hemoglobinnivåer (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population i åldern < 3 år

Säkerhet och effekt för Sovaldi för barn i åldern < 3 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

För oral användning.

Patienterna ska instrueras att svälja tabletten hel. Den filmdragerade tabletten ska inte tuggas eller krossas på grund av den aktiva substansens bittra smak. Tabletten ska tas med föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig administrering av läkemedel som är starka intestinala P-glykoprotein-(P-gp)-inducerare (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, och johannesört) kommer att signifikant sänka plasmakoncentrationen av sofosbuvir och kan leda till minskad effekt av Sovaldi (se avsnitt Interaktioner).

Sovaldi är avsett att användas i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna och pediatriska patienter från 3 års ålder (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik för genotyp-specifik aktivitet mot hepatit C-virus (HCV).

Sovaldi rekommenderas inte som monoterapi utan ska förskrivas i kombination med andra läkemedel för behandling av hepatit C-infektion. Om de övriga läkemedlen som används i kombination med Sovaldi sätts ut permanent, ska även Sovaldi sättas ut (se avsnitt Dosering). Se produktresumén för samtidigt förskrivna läkemedel innan behandling med Sovaldi påbörjas.

Livshotande fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har setts när regimer som innehåller sofosbuvir används i kombination med amiodaron. Bradykardi har i allmänhet inträffat inom några timmar till några dagar men fall har också observerats efter längre tid, upp till två veckor efter påbörjad HCV- behandling.

Amiodaron får därför bara ges till patienter som får Sovaldi när andra alternativa antiarytmibehandlingar inte tolereras eller är kontraindicerade.

Om samtidig användning av amiodaron anses nödvändig rekommenderas en hjärtövervakning av patienten på sjukhus under de första 48 timmarna av samtidig administrering. Därefter ska övervakningen av hjärtfrekvensen ske dagligen på en öppenvårdsmottagning eller av patienterna själva, åtminstone under de första två veckorna av behandlingen.

Till följd av den långa halveringstiden för amiodaron ska hjärtövervakning enligt ovanstående beskrivning även genomföras för patienter som avbrutit sin behandling med amiodaron under de senaste månaderna och som ska påbörja behandling med Sovaldi.

Alla patienter som samtidigt använder eller nyligen har använt amiodaron ska varnas för symtomen på bradykardi och hjärtblock och ska uppmanas att genast uppsöka läkare om de får dessa symtom.

Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), vissa med dödlig utgång, har rapporterats under och efter behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Alla patienter ska screenas för HBV innan behandling inleds. Patienter som har både HBV- och HCV-infektion löper risk för HBV-reaktivering och ska därför övervakas och behandlas i enlighet med befintlig klinisk praxis.

Sovaldi har inte studerats i en fas 3-studie med behandlingserfarna patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 4, 5 och 6. Således har den optimala behandlingstiden hos den här populationen inte fastställts (se även avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

Behandling av dessa patienter och potentiell förlängning av behandlingstiden med sofosbuvir, peginterferon alfa och ribavirin efter 12 veckor och upp till 24 veckor ska övervägas, särskilt för de subgrupper som har en eller flera faktorer historiskt förknippade med lägre svarsfrekvenser mot interferonbaserad behandling (avancerad fibros/cirros, höga viruskoncentrationer vid baseline, svart etnicitet, IL28b icke-CC-genotyp).

Kliniska data till stöd för användning av Sovaldi till patienter med HCV-infektion av genotyp 5 och 6 är mycket begränsade (se avsnitt Farmakodynamik).

Interferonfria regimer med Sovaldi för patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 4, 5 och 6 har inte undersökts i fas 3-studier (se avsnitt Farmakodynamik). Optimal regim och behandlingstid har inte fastställts. Sådana regimer ska endast användas till patienter som är intoleranta mot eller för vilka interferonbehandling är olämplig och som är i starkt behov av behandling.

Sovaldi ska endast administreras samtidigt med andra direktverkande virushämmare om nyttan anses överväga riskerna baserat på tillgängliga data. Det finns inga data som stöder samtidig administrering av Sovaldi och telaprevir eller boceprevir. Sådan samtidig administrering rekommenderas inte (se även avsnitt Interaktioner).

När Sovaldi används i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa/ribavirin, måste fertila kvinnor eller deras manliga partners använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och under en period efter behandlingen i enlighet med rekommendationen i produktresumén för ribavirin. Se produktresumén för ribavirin för mer information.

Läkemedel som är måttliga intestinala P-gp-inducerare (t.ex. modafinil, oxkarbazepin och rifapentin) kan sänka plasmakoncentrationen av sofosbuvir och leda till minskad terapeutisk effekt av Sovaldi. Samtidig administrering av sådana läkemedel rekommenderas inte med Sovaldi (se avsnitt Interaktioner).

Diabetiker kan uppleva förbättrad blodsockerkontroll, som kan leda till symtomatisk hypoglykemi, efter att behandling av hepatit C-virus med direktverkande antivirala medel har inletts. Blodsockernivåerna hos diabetespatienter som påbörjar behandling med direktverkande antivirala medel ska övervakas noga, särskilt under de 3 första månaderna. Patienternas diabetesläkemedel ska justeras vid behov. Läkaren som ansvarar för patientens diabetesbehandling ska informeras när behandling med direktverkande antivirala medel påbörjas.

Det finns begränsat med säkerhetsdata om patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) och hemodialyskrävande ESRD. Sovaldi kan användas utan dosjustering till dessa patienter när inga andra lämpliga behandlingsalternativ finns att tillgå (se avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik). När Sovaldi används i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa/ribavirin, se även produktresumén för ribavirin för patienter med kreatininclearance (CrCl) < 50 ml/min (se även avsnitt Farmakokinetik).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Bedömningen av biverkningar bygger på poolade data från fem kliniska fas 3-studier (både kontrollerade och okontrollerade).

Sovaldi har studerats i kombination med ribavirin, med eller utan peginterferon alfa. I detta sammanhang har inga biverkningar som är specifika för sofosbuvir identifierats. De vanligaste

biverkningarna som förekom hos patienter som fick sofosbuvir och ribavirin eller sofosbuvir, ribavirin och peginterferon alfa var trötthet, huvudvärk, illamående och insomni.

Följande biverkningar har identifierats med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller i kombination med peginterferon alfa och ribavirin (tabell 6). Biverkningarna anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) eller mycket sällsynta (< 1/10 000).

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa; d. Minskad aptit identifierades som en biverkning av

Sovaldi i kombination med ribavirin oral lösning hos pediatriska patienter från 3 till < 12 år

Hjärtarytmier

Fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har setts när regimer som innehåller sofosbuvir används i kombination med amiodaron och/eller andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Okänd frekvens: Stevens-Johnsons syndrom

Samtidig infektion med hiv/hcv

Säkerhetsprofilen för sofosbuvir och ribavirin hos vuxna patienter med samtidig HCV/hiv-infektion var likartad den som observerades hos patienter med enbart HCV-infektion som behandlades med sofosbuvir och ribavirin i kliniska fas 3-studier (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter som väntar på levertransplantation

Säkerhetsprofilen för sofosbuvir och ribavirin hos vuxna patienter med HCV-infektion före levertransplantation var likartad den som observerades hos patienter som behandlades med sofosbuvir och ribavirin i kliniska fas 3-studier (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter med nedsatt njurfunktion I en öppen studie (studie 0154) administrerades sofosbuvir i en fast doskombination med ledipasvir till 18 patienter med genotyp 1 CHC och gravt nedsatt njurfunktion under 12 veckor. Säkerheten för sofosbuvir i en fast doskombination med antingen ledipasvir eller velpatasvir har studerats hos 154 patienter med dialyskrävande ESRD (studie 4062 och studie 4063). Under dessa förhållanden ökar exponeringen för sofosbuvirmetaboliten GS-331007 20-faldigt och överskrider de mängder vid vilka biverkningar har observerats i prekliniska prövningar. Det sågs ingen tydlig förhöjd frekvens av biverkningar och inget tydligt förhöjt antal dödsfall i denna begränsade uppsättning av kliniska säkerhetsdata, jämfört med vad som förväntas hos patienter med ESRD.

Levertransplanterade vuxna patienter

Säkerhetsprofilen för sofosbuvir och ribavirin hos levertransplanterade vuxna patienter med kronisk hepatit C var likartad den som observerades hos patienter som behandlades med sofosbuvir och ribavirin i kliniska fas 3-studier (se avsnitt Farmakodynamik). I studie 0126 var sänkta hemoglobinvärden under behandling mycket vanliga. 32,5 % (13/40 patienter) upplevde en hemoglobinsänkning till < 10 g/dl, varav 1 hade en sänkning till < 8,5 g/ dl. Åtta patienter (20 %) fick epoetin och/eller en blodprodukt. Hos 5 patienter (12,5 %) sattes behandlingen med studieläkemedel ut, ändrades eller avbröts på grund av biverkningar.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Sovaldi för pediatriska patienter från 3 års ålder, baseras på data från 106 patienter som behandlades med Sovaldi och ribavirin i 12 veckor (patienter med genotyp 2) och 24 veckor (patienter med genotyp 3) i en öppen, klinisk fas 2-prövning. Inga biverkningar som är specifika för Sovaldi har identifierats. Biverkningarna som observerades överensstämde i allmänhet med de biverkningar som observerats i kliniska studier av Sovaldi plus ribavirin hos vuxna (se tabell 6). Minskad aptit observerades som en mycket vanlig biverkning av Sovaldi, när det gavs i kombination med ribavirin oral lösning till pediatriska patienter från 3 till <12 år.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel, direkt verkande, ATC-kod: J05AP08

Sofosbuvir är en pan-genotypisk hämmare av hepatit C-virusets NS5B RNA-beroende RNA-polymeras, som är nödvändigt för virusreplikation. Sofosbuvir är en nukleotid prodrug som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfatet (GS-461203), som kan inkorporeras i HCV-RNA av NS5B-polymeras och verka som en kedjeterminator. I en biokemisk analys hämmade GS-461203 polymerasaktiviteten hos rekombinant NS5B från HCV av genotyp 1b, 2a, 3a och 4a med en hämmande koncentration på 50 % (IC₅₀) i intervallet 0,7 till 2,6 μM. GS-461203 (den aktiva metaboliten för sofosbuvir) hämmar inte humant DNA- och RNA-polymeras och inte heller mitokondriskt RNA-polymeras.

I HCV-replikonanalyser låg värdena för effektiv koncentration (EC₅₀) av sofosbuvir mot fullängdsreplikoner från genotyp 1a, 1b, 2a, 3a och 4a på 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 respektive 0,04 μM och EC₅₀-värdena av sofosbuvir mot chimära NS5B-kodande 1b-replikoner från genotyp 2b, 5a eller 6a på 0,014 till 0,015 μM. Genomsnittligt ± SD EC₅₀ för sofosbuvir mot chimära NS5B-kodande replikoner från kliniska isolat var 0,068 ± 0,024 μM för genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM för genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM för genotyp 2 (n = 15) och 0,085 ± 0,034 μM för genotyp 3a (n = 106). I dessa analyser var den virushämmande aktiviteten in vitro för sofosbuvir mot de mindre vanliga genotyperna 4, 5 och 6 likartad den som observerades för genotyp 1, 2 och 3.

Närvaro av 40 % humant serum hade ingen effekt på sofosbuvirs HCV-hämmande aktivitet.

I cellodling HCV-replikoner med minskad känslighet för sofosbuvir har selekterats i cellodling för flera genotyper, t.ex. 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a och 6a. Minskad känslighet för sofosbuvir var förenad med den primära NS5B-substitutionen S282T i samtliga undersökta replikongenotyper. Riktad mutagenes med S282T-substitutionen i replikoner av 8 genotyper gav 2- till 18-faldigt minskad känslighet för sofosbuvir och försämrade virusets replikationskapacitet med 89 % till 99 % jämfört med motsvarande vildtyp. I biokemiska analyser visade rekombinant NS5B-polymeras från genotyperna 1b, 2a, 3a och 4a som uttryckte S282T-substitutionen minskad känslighet för GS-461203 jämfört med respektive vildtyp.

I kliniska studier – vuxna I en poolad analys av 991 patienter som fick sofosbuvir i fas 3-studier var 226 patienter kvalificerade för resistensanalys på grund av virologisk svikt eller förtida avbrott av behandlingen med studieläkemedlet och HCV-RNA > 1 000 IE/ml. NS5B-sekvenser från tidpunkter efter baseline fanns för 225 av de 226 patienterna, med djupsekvenseringsdata (analysgräns vid 1 %) från 221 av dessa patienter. Den sofosbuvir-associerade resistenssubstitutionen S282T kunde inte påvisas med djupsekvensering eller populationssekvensering hos någon av dessa patienter. S282T-substitution i NS5B påvisades i en försöksperson som fick monoterapi med Sovaldi i en fas 2-studie. Denna försöksperson hade <1 % HCV S282T vid baseline och utvecklade S282T (>99 %) 4 veckor efter behandling vilket resulterade i en 13,5-faldig förändring av sofosbuvir EC₅₀ och försämrade virusets replikationskapacitet. S282T-substitutionen omvandlades till vildtyp under de följande 8 veckorna och kunde inte längre påvisas med djupsekvensering 12 veckor efter behandling.

Två NS5B-substitutioner, L159F och V321A, påvisades i recidivprover tagna efter behandling från flera patienter med HCV-infektion av genotyp 3 i kliniska fas 3–studier. Ingen förändring avseende den fentotypiska känsligheten för sofosbuvir eller ribavirin för isolat från försökspersoner med dessa substitutioner påvisades. Dessutom påvisades S282R- och L320F-substitutioner med djupsekvensering under behandling hos en försöksperson som väntade på transplantation och som hade ett partiellt behandlingssvar. Den kliniska betydelsen för dessa fynd är inte känd.

Vuxen population I fas 3-studier togs NS5B-sekvenser fram vid baseline för 1 292 patienter med populationssekvensering, och S282T-substitutionen påvisades inte hos någon försöksperson med tillgänglig sekvens vid baseline. I en analys som utvärderade hur polymorfism vid baseline påverkade behandlingsresultatet observerades inget statistiskt signifikant samband mellan förekomst av någon HCV NS5B-variant vid baseline och behandlingsresultat.

Pediatrisk population

Närvaron av NS5B RAV påverkade inte behandlingsutfallet. Alla patienter med NS5B nukleosidhämmare RAVs vid baseline uppnådde SVR efter behandling med sofosbuvir.

HCV-replikoner som uttryckte den sofosbuvir-associerade resistenssubstitutionen S282T var fullt känsliga mot andra klasser av HCV-läkemedel. Sofosbuvir bibehöll aktivitet mot NS5B-substitutionerna L159F och L320F associerade med resistens mot andra nukleosidhämmare. Sofosbuvir är fullt aktivt mot substitutioner associerade med resistens mot andra direktverkande virushämmare med olika verkningsmekanismer, såsom icke-nukleosida NS5B-hämmare, NS3-proteashämmare och NS5A-hämmare.

Sofubuvirs effekt utvärderades i fem fas 3-studier med totalt 1 568 vuxna patienter med kronisk hepatit C av genotyp 1 till 6. En studie genomfördes på behandlingsnaiva patienter med kronisk hepatit C av genotyp 1, 4, 5 eller 6 i kombination med peginterferon alfa 2a och ribavirin och de övriga fyra studierna utfördes på patienter med kronisk hepatit C av genotyp 2 eller 3 i kombination med ribavirin, varav en på behandlingsnaiva patienter, en på patienter som var intoleranta mot, olämpliga för eller ovilliga att ta interferon, en på patienter som tidigare behandlats med en interferonbaserad regim och en på alla patienter oavsett tidigare behandlingshistoria eller förmåga att få interferonbehandling. Patienterna i dessa studier hade kompenserad leversjukdom, inklusive cirros. Sofosbuvir administrerades med en dos på 400 mg en gång dagligen. Ribavirindosen var 1 000-1 200 mg dagligen, baserad på kroppsvikt och administrerad i två doser och dosen av peginterferon alfa 2a, om tillämpligt, 180 µg per vecka. Behandlingstiden var fast i samtliga studier och baserades inte på patienternas HCV-RNA-nivåer (ingen svarsrelaterad algoritm).

Plasmavärden för HCV-RNA mättes under de kliniska studierna med COBAS TaqMan HCV-testet (version 2.0) för användning med High Pure System. Analysen hade en nedre gräns för kvantifiering (LLOQ) på 25 IE/ml. Kvarstående virologiskt svar (sustained virologic response, SVR) var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvensen för HCV i samtliga studier, och definierades som under LLOQ vecka 12 efter behandlingens slut (SVR12).

Behandlingsnaiva vuxna patienter – NEUTRINO (studie 110) NEUTRINO var en öppen, enarmad studie som utvärderade 12 veckors behandling med sofosbuvir i kombination med peginterferon alfa 2a och ribavirin hos behandlingsnaiva patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 4, 5 eller 6.

Behandlade patienter (n = 327) hade en medianålder på 54 år (intervall: 19 till 70), 64 % av patienterna var män, 79 % var kaukasier, 17 % var svarta, 14 % var latinamerikaner eller av latinamerikanskt ursprung, genomsnittligt kroppsmasseindex var 29 kg/m² (intervall: 18 till 56 kg/m²), 78 % hade HCV-RNA vid baseline över 6 log₁₀ IE/ml, 17 % hade cirros, 89 % hade HCV av genotyp 1 och 11 % hade HCV av genotyp 4, 5 eller 6. Tabell 7 visar svarsfrekvenserna för behandlingsgruppen med sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin.

a. Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. b. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

Svarsfrekvenser för valda subgrupper visas i tabell 8.

SVR12-frekvenserna var likartat höga hos patienter med IL28B C/C-allel [94/95 (99 %)] och icke-C/C-allel (C/T eller T/T) [202/232 (87 %)] vid baseline.

27/28 patienter med HCV av genotyp 4 uppnådde SVR12. En försöksperson med HCV-infektion av genotyp 5 och samtliga 6 patienter med genotyp 6 i denna studie uppnådde SVR12.

Behandlingsnaiva vuxna – FISSION (studie 1231) FISSION var en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad studie som utvärderade 12 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin jämfört med 24 veckors behandling med peginterferon alfa 2a och ribavirin hos behandlingsnaiva patienter med HCV-infektion av genotyp 2 eller 3. Ribavirindoserna som användes i grupperna som fick sofosbuvir + ribavirin och peginterferon alfa 2a + ribavirin var 1 000-1 200 mg/dag baserat på kroppsvikt respektive 800 mg/dag oavsett kroppsvikt. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 och stratifierades efter cirros (med kontra utan cirros), HCV-genotyp (2 kontra 3) och HCV-RNA-nivå vid baseline (< 6 log₁₀ IE/ml kontra ≥ 6 log₁₀ IE/ml). Patienter med HCV av genotyp 2 eller 3 rekryterades i ungefär förhållandet 1:3.

Behandlade patienter (n = 499) hade en medianålder på 50 år (intervall: 19 till 77), 66 % av patienterna var män, 87 % var kaukasier, 3 % var svarta, 14 % var latinamerikaner eller av latinamerikanskt ursprung, genomsnittligt kroppsmasseindex var 28 kg/m² (intervall: 17 till 52 kg/m²), 57 % hade HCV-RNA-nivåer vid baseline över 6 log₁₀ IE/ml, 20 % hade cirros, 72 % hade HCV av genotyp 3. Tabell 9 visar svarsfrekvenserna för behandlingsgrupperna med sofosbuvir + ribavirin och peginterferon alfa + ribavirin.

a. Effektanalysen omfattar 3 patienter med rekombinant HCV-infektion av genotyp 2/1.

b. Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. c. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

Skillnaden i totala SVR12-frekvenser mellan behandlingsgrupperna som fick sofosbuvir + ribavirin respektive peginterferon alfa + ribavirin var 0,3 % (95 % konfidensintervall: -7,5 % till 8,0 %) och studien uppfyllde det fördefinierade non-inferiority-kriteriet.

Svarsfrekvenser för patienter med cirros vid baseline visas i tabell 10 efter HCV-genotyp.

a. Effektanalysen omfattar 3 patienter med rekombinant HCV-infektion av genotyp 2/1.

Interferonintoleranta, olämpliga eller ovilliga vuxna – POSITRON (studie 107) POSITRON var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utvärderade 12 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin (n = 207) jämfört med placebo (n = 71) på patienter som var

intoleranta mot, olämpliga för eller ovilliga att ta interferon. Patienterna randomiserades i förhållandet 3:1 och stratifierades efter cirros (med kontra utan).

Behandlade patienter (n = 278) hade en medianålder på 54 år (intervall: 21 till 75), 54 % av patienterna var män, 91 % var kaukasier, 5 % var svarta, 11 % var latinamerikaner eller av latinamerikanskt ursprung, genomsnittligt kroppsmasseindex var 28 kg/m² (intervall: 18 till 53 kg/m²), 70 % hade HCV-RNA-nivåer vid baseline över 6 log₁₀ IE/ml, 16 % hade cirros, 49 % hade HCV av genotyp 3. Andelen patienter som var intoleranta mot, olämpliga för eller ovilliga att ta interferon var 9 %, 44 % respektive 47 %. De flesta patienterna hade inte behandlats för HCV tidigare (81,3 %). Tabell 11 visar svarsfrekvenserna för behandlingsgrupperna med sofosbuvir + ribavirin och placebo.

a. Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. b. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

SVR12-frekvensen i gruppen som fick sofosbuvir + ribavirin var statistiskt signifikant jämfört med placebo (p < 0,001).

Tabell 12 visar subgruppsanalysen efter genotyp för cirros och interferonklassificering.

Tidigare behandlade vuxna – FUSION (studie 108) FUSION var en randomiserad, dubbelblind studie som utvärderade 12 eller 16 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin hos patienter som inte uppnådde SVR med tidigare interferonbaserad behandling (recidiv eller uteblivet svar). Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 och stratifierades efter cirros (med kontra utan) och HCV-genotyp (2 kontra 3).

Behandlade patienter (n = 201) hade en medianålder på 56 år (intervall: 24 till 70), 70 % av patienterna var män, 87 % var kaukasier, 3 % var svarta, 9 % var latinamerikaner eller av latinamerikanskt ursprung, genomsnittligt kroppsmasseindex var 29 kg/m² (intervall: 19 till 44 kg/m²), 73 % hade HCV-RNA-nivåer vid baseline över 6 log₁₀ IE/ml, 34 % hade cirros, 63 % hade HCV av genotyp 3, 75 % hade recidiverat tidigare. Tabell 13 visar svarsfrekvenserna för behandlingsgrupperna med sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor och 16 veckor.

a. Effektanalysen omfattar 6 patienter med rekombinant HCV-infektion av genotyp 2/1.

b. Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. c. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

Tabell 14 visar subgruppsanalysen efter genotyp för cirros och svar på tidigare HCV-behandling.

Behandlingsnaiva och tidigare behandlade vuxna – VALENCE (studie 133) VALENCE är en fas 3-studie som utvärderade sofosbuvir i kombination med ribavirin baserat på kroppsvikt för behandling av HCV-infektion av genotyp 2 eller 3 i behandlingsnaiva patienter eller patienter som inte uppnådde SVR med tidigare interferonbaserad behandling, inklusive patienter med kompenserad cirros. Studien var utformad som en direkt jämförelse av sofosbuvir plus ribavirin med placebo i 12 veckor. Baserat på data som trädde fram, avblindades dock studien och alla patienter med HCV av genotyp 2 fortsatte att få sofosbuvir och ribavirin i 12 veckor, medan behandling av patienter med HCV av genotyp 3 förlängdes till 24 veckor. Elva patienter med HCV av genotyp 3 hade redan avslutat behandling med sofosbuvir och ribavirin i 12 veckor vid tiden för ändringen.

Behandlade patienter (n = 419) hade en medianålder på 51 år (intervall: 19 till 74), 60 % av patienterna var män, median för kroppsmasseindex var 25 kg/m² (intervall: 17 till 44 kg/m²), genomsnittlig HCV-RNA-nivå vid baseline var 6,4 log₁₀ IE/ml, 21 % hade cirros, 78 % hade HCV av genotyp 3, 65 % hade recidiverat tidigare. Tabell 15 visar svarsfrekvenserna för behandlingsgrupperna sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor och 24 veckor.

Patienter som fick placebo är inte inkluderade i tabellerna eftersom inga uppnådde SVR12.

a. Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. b. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

Tabell 16 visar subgruppsanalysen efter genotyp för cirros och exponering för tidigare HCV-behandling.

Konkordans mellan svr12 veckor respektive 24 veckor efter behandling

Konkordansen mellan SVR12 respektive 24 veckor efter behandling med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller ribavirin och pegylerat interferon, visar ett positivt prediktivt värde på 99 % och ett negativt prediktivt värde på 99 %.

Vuxna patienter med samtidig hcv/hiv-infektion – photon–1 (studie 123)

Sofosbuvir studerades i en öppen klinisk studie som utvärderade säkerhet och effekt för 12 eller 24 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin hos patienter med kronisk hepatit C av genotyp 1, 2 eller 3 och samtidig hiv-1-infektion. Patienter med genotyp 2 och 3 var antingen behandlingsnaiva eller behandlingserfarna, medan patienter med genotyp 1 var naiva för tidigare behandling. Behandlingstiden var 12 veckor hos behandlingsnaiva patienter med HCV-infektion av genotyp 2 eller 3 och 24 veckor hos behandlingserfarna patienter med HCV-infektion av genotyp 3 samt patienter med HCV-infektion av genotyp 1. Patienterna fick 400 mg sofosbuvir och viktbaserat ribavirin (1 000 mg för patienter som vägde < 75 kg eller 1 200 mg för patienter som vägde ≥ 75 kg). Patienterna stod antingen inte på antiretroviral behandling och hade ett CD4+-celltal > 500 celler/mm³ eller hade virologiskt undertryckt hiv-1 med ett CD4+-celltal > 200 celler/mm³. 95 % av patienterna fick antiretroviral behandling vid tiden för inskrivning i studien. Preliminära SVR12-data är tillgängliga för 210 patienter.

Tabell 17 presenterar svarsfrekvenser efter genotyp och exponering för tidigare HCV-behandling.

a. Nämnare för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. b. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad för uppföljning).

Tabell 18 visar subgruppsanalysen efter genotyp för cirros.

BN = behandlingsnaiva; BE = behandlingserfarna.

Vuxna patienter som väntar på levertransplantation – studie 2025

Sofosbuvir studerades före levertransplantation hos HCV-infekterade patienter i en öppen klinisk studie som utvärderade säkerhet och effekt för sofosbuvir och ribavirin administrerat före transplantation för att förebygga återinfektion med HCV efter transplantation. Det primära effektmåttet var virologiskt svar efter transplantationen (pTVR, HCV-RNA < LLOQ 12 veckor efter transplantation). HCV-infekterade patienter, oavsett genotyp, med hepatocellulärt karcinom (HCC) som uppfyllde MILAN-kriterierna fick 400 mg sofosbuvir och 1 000-1 200 mg ribavirin dagligen i maximalt 24 veckor, senare ändrat till 48 veckor, eller fram till levertransplantation beroende på vad som inträffade först. En interimsanalys utfördes på 61 patienter som fick sofosbuvir och ribavirin; flertalet patienter hade HCV av genotyp 1, 44 var CPT av klass A och 17 patienter var CPT av klass B. Av dessa 61 patienter genomgick 44 patienter levertransplantation efter upp till 48 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin; 41 hade HCV-RNA < LLOQ vid tidpunkten för transplantationen. De virologiska svarsfrekvenserna för de första 41 patienterna som transplanterades visas i tabell 19. Varaktigheten av viral suppression före transplantation var den mest prediktiva faktorn för pTVR hos de som var HCV-RNA < LLOQ vid tidpunkten för transplantationen.

a. Utvärderbara patienter definieras som de som hade uppnått den specificerade tidpunkten då interimsanalysen gjordes. b. pTVR: virologiskt svar efter transplantation (HCV-RNA < LLOQ 12 veckor efter ingreppet).

Hos patienter vars behandling sattes ut vid 24 veckor enligt protokoll, var recidivfrekvensen 11/15.

Vuxna levertransplanterade patienter – studie 0126

Sofosbuvir studerades i en öppen klinisk studie som utvärderade säkerhet och effekt av 24 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin hos levertransplanterade patienter med kronisk hepatit C. Lämpliga patienter var ≥ 18 år och hade genomgått levertransplantation 6 till 150 månader före screening. Patienterna hade HCV-RNA ≥ 10⁴ IE/ml vid screening och dokumenterad evidens för kronisk HCV-infektion före transplantation. Startdosen ribavirin var 400 mg dagligen givet som en uppdelad dos. Om patienterna bibehöll hemoglobinnivåer ≥ 12 g/dl ökades ribavirindosen vid vecka 2, 4 och upp till var 4:e vecka tills lämplig dos baserad på kroppsvikt uppnåddes (1 000 mg dagligen hos patienter < 75 kg, 1 200 mg dagligen hos patienter ≥ 75 kg). Mediandosen för ribavirin var 600 mg-800 mg dagligen vid vecka 4-24.

Fyrtio patienter (33 med HCV-infektion av genotyp 1, 6 med HCV-infektion av genotyp 3 och 1 med HCV-infektion av genotyp 4) inkluderades, 35 av dessa hade tidigare sviktat på interferonbaserad behandling och 16 hade cirros. 28 av 40 (70 %) patienter uppnådde SVR12: 22/33 (73 %) med HCV-infektion av genotyp 1, 6/6 (100 %) med HCV-infektion av genotyp 3 och 0/1 (0 %) med HCV-infektion av genotyp 4. Alla patienter som uppnådde SVR12 uppnådde SVR24 och SVR48.

Följande tabeller (tabell 20 till tabell 23) presenterar data från fas 2- och fas 3-studier med relevans för dosering för att hjälpa läkare att fastställa den bästa regimen för enskilda patienter.

n = antal patienter med SVR12-svar; N = totalt antal patienter per grupp.

a. För tidigare behandlade patienter med HCV-infektion av genotyp 1, finns inga data med kombinationen sofosbuvir, peginterferon alfa och ribavirin. Behandling av dessa patienter och potentiell förlängning av behandlingstiden med sofosbuvir, peginterferon alfa och ribavirin efter 12 veckor och upp till 24 veckor ska övervägas, särskilt för de subgrupper som har en eller flera faktorer historiskt förknippade med lägre svarsfrekvenser mot interferonbaserad behandling (tidigare uteblivet svar på behandling med peginterferon alfa och ribavirin, avancerad fibros/cirros, höga viruskoncentrationer vid baseline, svart etnicitet, IL28B icke-CC-genotyp).

b. Detta är explorativa fas 2-studier. Resultaten ska tolkas med försiktighet eftersom antalet försökspersoner är litet och

SVR-frekvenserna kan ha påverkats av patienturvalet.

c. Sammanfattade data från båda studier.

n = antal patienter med SVR12-svar; N = totalt antal patienter per grupp.

a. Dessa data är preliminära.

b. Detta är explorativa fas 2-studier. Resultaten ska tolkas med försiktighet eftersom antalet försökspersoner är litet och

SVR-frekvenserna kan ha påverkats av patienturvalet. I studien ELECTRON (N = 11) var behandlingstiden för peginterferon alfa 4-12 veckor i kombination med sofosbuvir + ribavirin.

c. Samtliga patienter var icke-cirrotiska i dessa två studier.

n = antal patienter med SVR12-svar; N = totalt antal patienter per grupp.

a. Dessa data är preliminära.

b. Detta är explorativa fas 2-studier. Resultaten ska tolkas med försiktighet eftersom antalet försökspersoner är litet och

SVR-frekvenserna kan ha påverkats av patienturvalet. I studien ELECTRON (N = 11) var behandlingstiden för peginterferon alfa 4-12 veckor i kombination med sofosbuvir + ribavirin.

c. Samtliga patienter var icke-cirrotiska i dessa två studier.

n = antal patienter med SVR12-svar; N = totalt antal patienter per grupp.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Studie 0154 var en öppen klinisk studie som utvärderade säkerhet och effekt i en 24 veckors behandling med sofosbuvir i kombination med ribavirin för 20 patienter infekterade med HCV av genotyp 1 eller 3 och gravt nedsatt njurfunktion som inte krävde dialys. Efter behandlingen med sofosbuvir 200 mg eller 400 mg i kombination med ribavirin var andelen SVR12 hos patienterna med ESRD 40 % respektive 60 %. Säkerheten och effekten för 18 patienter infekterade med HCV av genotyp 1 och gravt nedsatt njurfunktion som inte krävde dialys studerades även i en 12 veckors behandling med ledipasvir/sofosbuvir i studie 0154. Vid baseline hade två patienter cirros och eGFR var i genomsnitt 24,9 ml/min (intervall: 9,0-39,6). SVR12 uppnåddes hos 100 % av patienterna (18/18) som hade behandlats med ledispasvir/sofosbuvir.

Studie 4063 var en öppen studie i vilken en fast doskombination av sofosbuvir och ledipasvir utvärderades hos 95 patienter med HCV-infektion och dialyskrävande ESRD. Andelen SVR för grupperna med 8, 12 och 24 veckors behandling av ledipasvir/sofosbuvir var 93 % (42/45), 100 % (31/31) respektive 79 % (15/19). Av de sju patienter som inte uppnådde SVR12 fanns ingen som upplevde virologisk svikt eller återfall.

Studie 4062 var en öppen studie i vilken en fast doskombination av sofosbuvir och velpatasvir utvärderades hos 59 patienter med HCV-infektion och dialyskrävande ESRD. Andelen SVR var 95 % (56/59). Av de tre patienter som inte uppnådde SVR12 hade en fullföljt behandlingen sofosbuvir med velpatasvir och fått återfall.

Pediatrisk population

Effekten av sofosbuvir hos HCV-infekterade patienter från 3 års ålder, utvärderades i en öppen, klinisk fas 2-prövning som rekryterade 106 patienter med kronisk HCV-infektion av genotyp 2 (n = 31) eller

genotyp 3 (n = 75). Patienter med HCV-infektion av genotyp 2 eller 3 i prövningen behandlades med sofosbuvir i kombination med ribavirin i 12 respektive 24 veckor.

Patienter i åldern 12 till < 18 år:

Sofosbuvir utvärderades hos 52 patienter från 12 till < 18 år, med HCV-infektion av genotyp 2 (n = 13) eller genotyp 3 (n = 39). Medianåldern var 15 år (intervall: 12 till 17), 40 % av patienterna var kvinnor, 90 % var vita, 4 % var svarta, och 2 % var asiater; 4 % var av latinamerikanskt ursprung, medelvikten var 60,4 kg (intervall: 29,6 till 75,6 kg); 17 % var behandlingserfarna; 65 % hade HCV RNA-nivåer högre än eller lika med 800 000 IU/ml vid baseline, och inga patienter hade känd cirros. Majoriteten av patienterna (69 %) hade infekterats genom vertikal överföring.

SVR12-frekvensen var 98 % totalt (100 % [13/13] hos patienter med genotyp 2 och 97 % [38/39] hos patienter med genotyp 3. Ingen patient fick virologisk svikt eller återfall under behandlingen; en patient med HCV-infektion av genotyp 3 fick SVR4, men återkom inte för SVR12-besöket.

Patienter i åldern 6 till < 12 år:

Sofosbuvir utvärderades hos 41 patienter från 6 till < 12 år, med HCV-infektion av genotyp 2 (n = 13) eller genotyp 3 (n = 28). Medianåldern var 9 år (intervall: 6 till 11), 73 % av patienterna var kvinnor, 71 % var vita och 20 % var asiater; 15 % var av latinamerikanskt ursprung, medelvikten var 33,7 kg (intervall: 15,1 till 80,0 kg); 98 % var behandlingsnaiva; 46 % hade HCV RNA-nivåer högre än eller lika med 800 000 IU/ml vid baseline, och inga patienter hade känd cirros. Majoriteten av patienterna (98 %) hade infekterats genom vertikal överföring.

SVR12-frekvensen var 100 % (100 % [13/13] hos patienter med genotyp 2 och 100 % [28/28] hos patienter med genotyp 3). Inga patienter fick virologisk svikt eller recidiv under behandlingen.

Patienter i åldern 3 till < 6 år:

Sofosbuvir utvärderades hos 13 patienter från 3 till < 6 år, med HCV-infektion av genotyp 2 (n = 5) eller genotyp 3 (n = 8). Medianåldern var 4 år (intervall: 3 till 5), 77 % av patienterna var kvinnor, 69 % var vita, 8 % var svarta, och 8 % var asiater; 8 % var av latinamerikanskt ursprung, medelvikten var 16,8 kg (intervall: 13,0 till 19,2 kg); 100 % var behandlingsnaiva; 23 % hade HCV RNA-nivåer högre än eller lika med 800 000 IU/ml vid baseline, och inga patienter hade känd cirros. Majoriteten av patienterna (85 %) hade infekterats genom vertikal överföring.

SVR12-frekvensen var 92 % totalt (80 % [4/5] hos patienter med genotyp 2 och 100 % [8/8] hos patienter med genotyp 3). Inga patienter fick virologisk svikt eller återfall under behandlingen; en patient med HCV-infektion av genotyp 2 avbröt studiebehandlingen i förtid efter tre dagar på grund av onormal smak av läkemedlet, och återkom inte för besöket efter behandlingen vecka 12.

Filmdragerad tablett.

Gul, kapselformad, filmdragerad tablett med de ungefärliga måtten 20 mm x 9 mm, präglad på den ena sidan med ”GSI” och på den andra sidan med ”7977”.

Gul, oval, filmdragerad tablett med de ungefärliga måtten 15 mm x 8 mm, präglad på den ena sidan med ”GSI” och på den andra sidan med ”200”.

Sofosbuvir är en nukleotid prodrug. Efter oral administrering av Sovaldi absorberas sofosbuvir snabbt och genomgår omfattande första-passage-metabolism i levern samt intestinal metabolism. Intracellulär hydrolytisk spjälkning av prodrugen som katalyseras av enzymer däribland karboxylesteras 1 och efterföljande fosforyleringssteg som katalyseras av nukleotidkinaser leder till att farmakologiskt aktivt uridinnukleosidanalogtrifosfat bildas. Den huvudsakliga inaktiva cirkulerande metaboliten GS-331007

som står för mer än 90 % av den läkemedelsrelaterade systemiska exponeringen bildas via händelser som sker efter och parallellt med bildandet av den aktiva metaboliten. Modersubstansen sofosbuvir står för cirka 4 % av systemisk exporingen av det läkemedelsrelaterade materialet (se avsnitt Farmakokinetik). I kliniska farmakologistudier monitorerades både sofosbuvir och GS-331007 med avseende på farmakologiska analyser.

Sofosbuvir är ett substrat för läkemedelstransportproteinet P-gp och bröstcancerresistensprotein (BCRP) medan GS-331007 inte är det.

Läkemedel som är starka intestinala P-gp-inducerare (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin och johannesört,) kan signifikant sänka plasmakoncentrationen av sofosbuvir och leda till minskad terapeutisk effekt av Sovaldi och är därför kontraindicerade med Sovaldi (se avsnitt Kontraindikationer). Läkemedel som är måttliga intestinala P-gp-inducerare (t.ex. modafinil, oxkarbazepin och rifapentin) kan sänka plasmakoncentrationen av sofosbuvir och leda till minskad terapeutisk effekt av Sovaldi. Samtidig administrering med sådana läkemedel rekommenderas inte med Sovaldi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig administrering av Sovaldi med läkemedel som hämmar P-gp och/eller BCRP kan öka plasmakoncentrationen av sofosbuvir utan att öka plasmakoncentrationen av GS-331007. Därför kan Sovaldi administreras samtidigt med P-gp- och/eller BCRP-hämmare. Sofosbuvir och GS-331007 hämmar inte P-gp och BCRP och förväntas därför inte öka exponeringen av läkemedel som är substrat för dessa transportproteiner.

Den intracellulära metabola aktiveringsvägen för sofosbuvir medieras av hydrolas och nukleotidfosforyleringsvägar med generellt låg affinitet och hög kapacitet som troligen inte påverkas av samtidiga läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik).

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Sovaldi, rekommenderas en noggrann övervakning av värdena för INR (International Normalised Ratio).

Farmakokinetiken för läkemedel som metaboliseras av levern (t.ex. immunsuppressiva medel såsom kalcineurinhämmare) kan påverkas av förändringar i leverfunktionen under DAA-behandling, relaterat till clearance av HCV-virus.

Information om läkemedelsinteraktioner för Sovaldi med eventuella samtidiga läkemedel sammanfattas i tabell 5 nedan (där 90 % konfidensintervall (KI) för kvoten för geometriska minstakvadratmedelvärden låg inom ”↔”, låg över ”↑” eller låg under ”↓” de förutbestämda ekvivalensgränserna). Tabellen är inte heltäckande.

NA = ej tillgängligt/ej relevant a. Genomsnittlig kvot (90 % KI) för samtidigt administrerat läkemedels farmakokinetik med/utan sofosbuvir och

genomsnittlig kvot för sofosbuvir och GS-331007 med/utan samtidigt administrerat läkemedel. Ingen effekt = 1,00

b. Alla interaktionsstudier utfördes på friska frivilliga c. Jämförelse baserad på historisk kontroll d. Administrerat som Atripla e. Bioekvivalensgräns 80 %–125 %.

f. Ekvivalensgräns 70 %–143 %.

När Sovaldi används i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa/ribavirin måste oerhört stor försiktighet iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och hos kvinnliga partners till manliga patienter. Signifikanta teratogena och/eller embryocida effekter har visats i alla djurarter som exponerats för ribavirin (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fertila kvinnor eller deras manliga partners måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och under en period efter det att behandlingen har avslutats i enlighet med rekommendationen i produktresumén för ribavirin. Se produktresumén för ribavirin för mer information.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av sofosbuvir i gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Inga effekter på fosterutveckling har observerats i råtta eller kanin vid de högsta undersökta doserna. Det har dock inte varit möjligt att utförligt bestämma exponeringsmarginaler uppnådda för sofosbuvir i råtta jämfört med exponeringen för människa vid rekommenderad klinisk dos (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Sovaldi under graviditet.

Om ribavirin administreras samtidigt med sofosbuvir gäller dock kontraindikationerna beträffande användning av ribavirin under graviditet (se även produktresumén för ribavirin).

Det är okänt om sofosbuvir och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att metaboliter utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Sovaldi ska därför inte användas under amning.

Inga data om effekten av Sovaldi på människans fertilitet är tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter på fertilitet.

Sovaldi har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att trötthet och störd uppmärksamhet, yrsel och dimsyn har rapporterats under behandling med sofosbuvir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin (se avsnitt Biverkningar).

Den högsta dokumenterade dosen av sofosbuvir var en supraterapeutisk engångsdos sofosbuvir på 1 200 mg administrerad till 59 friska försökspersoner. I den studien sågs inga ogynnsamma effekter vid denna dosnivå och biverkningar förekom med likartad frekvens och svårighetsgrad som i behandlingsgrupperna med placebo respektive sofosbuvir 400 mg. Effekterna av högre doser är okänd.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Sovaldi. Om överdosering sker, måste patienten monitoreras för tecken på toxicitet. Behandling av överdosering av Sovaldi består av allmänna understödjande åtgärder, däribland monitorering av vitala tecken liksom observation av patientens kliniska status. Hemodialys kan effektivt avlägsna (extraktionskvot 53 %) den huvudsakliga cirkulerande metaboliten GS-331007. En 4 timmars hemodialys avlägsnade 18 % av den administrerade dosen.

Sofosbuvir är en nukleotid prodrug som genomgår omfattande metabolism. Den aktiva metaboliten bildas i hepatocyter och observeras inte i plasma. Den huvudsakliga (> 90 %) metaboliten, GS-331007, är inaktiv. Den bildas via händelser som sker efter och parallellt med bildandet av den aktiva metaboliten.

De farmakokinetiska egenskaperna för sofosbuvir och den huvudsakliga cirkulerande metaboliten GS-331007 har utvärderats hos friska vuxna försökspersoner och hos patienter med kronisk hepatit C. Efter peroral administrering absorberades sofosbuvir snabbt och maximal plasmakoncentration observerades cirka 0,5-2 timmar efter dosering, oavsett dosnivå. Maximal plasmakoncentration av GS-331007 observerades mellan 2 och 4 timmar efter dosering. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av patienter med HCV-infektion av genotyp 1 till 6 (n = 986) var AUC_0-24 vid steady state för sofosbuvir och GS-331007 1 010 ng•tim/ml respektive 7 200 ng•tim/ml. I förhållande till friska försökspersoner (n = 284) var AUC_0-24 för sofosbuvir och GS-331007 57 % högre respektive 39 % lägre hos HCV-infekterade patienter.

Effekt av föda

Vid administrering av en engångsdos sofosbuvir med en standardiserad fettrik måltid absorberades sofosbuvir långsammare än under fasteförhållanden. Omfattningen av sofosbuvirs absorption ökade cirka 1,8-faldigt, med liten effekt på maximal koncentration. Exponering för GS-331007 förändrades inte vid en fettrik måltid.

Sofosbuvir är inte ett substrat för hepatiska upptagstransportörer, organisk anjontransportörpolypeptid (OATP) 1B1 eller 1B3, eller organisk katjontransportör (OCT) 1. Även om GS-331007 genomgår tubulär sekretion är det inte ett substrat för renala transportörer inklusive organisk anjontransportör (OAT) 1 eller 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP eller MATE1. Sofosbuvir och GS-331007 är inte hämmare av läkemedelstransportproteinerna P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 eller OCT1. GS-331007 är inte en hämmare av OAT1, OCT2 eller MATE1.

Sofosbuvir binds till cirka 85 % till humana plasmaproteiner (ex vivo-data) och bindningen är oberoende av läkemedelskoncentrationen över intervallet 1 μg/ml till 20 μg/ml. Proteinbindningen av GS-331007 var minimal i human plasma. Efter en engångsdos på 400 mg av [¹⁴C]-sofosbuvir till friska försökspersoner var blod:plasma-kvoten för ¹⁴C-radioaktivitet cirka 0,7.

Sofosbuvir metaboliseras i omfattande grad i levern och bildar det farmakologiskt aktiva nukleosidanalogtrifosfatet GS-461203. Den metabola aktiveringsvägen omfattar sekventiell hydrolys av karboxylesterdelen katalyserad av humant cathepsin A (CatA) eller karboxylesteras 1 (CES1) och fosforamidatklyvning av histidin-triad-nukleotidbindande protein 1 (HINT1) följt av fosforylering via biosyntesvägen för pyrimidinnukleotider. Defosforylering leder till bildandet av nukleosidmetaboliten GS-331007 som inte kan refosfolyseras effektivt och som saknar aktivitet mot HCV in vitro. Sofosbuvir och GS-331007 är inte substrat för eller hämmare av enzymerna UGT1A1 eller CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6.

Efter en peroral engångsdos på 400 mg av [¹⁴C]-sofosbuvir stod sofosbuvir och GS-331007 för cirka 4 % respektive > 90 % av den systemiska exponeringen av läkemedelsrelaterat material (summan av molekylviktsjusterat AUC för sofosbuvir och dess metaboliter).

Efter en engångsdos på 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir var den genomsnittliga totala återvinningen större än 92 %, varav cirka 80 % återfanns i urin, 14 % i feces och 2,5 % i utandningsluft. Merparten av den del av sofosbuvirdosen som återfanns i urin förelåg som GS-331007 (78 %) medan 3,5 % återfanns som sofosbuvir. Dessa data visar att renalt clearance är den huvudsakliga elimineringsvägen för GS-331007 och en stor del utsöndras aktivt. Medianvärdet för terminal halveringstid för sofosbuvir och GS-331007 var 0,4 respektive 27 timmar.

Doslinjäriteten för sofosbuvir och dess huvudmetabolit, GS-331007 utvärderades hos fastande friska försökspersoner. AUC för sofosbuvir och GS-331007 är i det närmaste dosproportionella över dosintervallet 200 mg till 400 mg.

Kön och etnicitet

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader kopplade till kön eller etnicitet har identifierats för sofosbuvir och GS-331007.

Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter visade att ålder inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för sofosbuvir och GS-331007 inom det analyserade åldersintervallet (19 till 75 år). Kliniska studier av sofosbuvir omfattade 65 patienter i åldern 65 år och äldre. Svarsfrekvenserna som observerades för patienter över 65 år var likartade dem för yngre patienter i samtliga behandlingsgrupper.

Nedsatt njurfunktion I tabell 24 ges en sammanfattning av hur olika grader av nedsatt njurfunktion inverkar på exponeringen för sofosbuvir och GS-331007, jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion, se beskrivning i nedanstående text.

Farmakokinetiken för sofosbuvir studerades hos HCV-negativa vuxna patienter med lätt (eGFR ≥ 50 och < 80 ml/min/1,73 m²), måttligt (eGFR ≥ 30 och < 50 ml/min/1,73 m²), gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) och patienter med hemodialyskrävande ESRD efter en engångsdos på 400 mg sofosbuvir, i förhållande till vuxna patienter med normal njurfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 avlägsnas effektiv genom hemodialys med en extraktionskoefficient på ungefär 53 %. Efter en engångsdos med 400 mg sofosbuvir avlägsnades 18 % av den administrerade dosen sofosbuvir efter fyra timmars hemodialys.

Hos HCV-infekterade, vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion, som behandlades med sofosbuvir 200 mg med ribavirin (n = 10) eller sofosbuvir 400 mg med ribavirin (n = 10) i 24 veckor eller ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) i 12 veckor, stämde farmakokinetiken för sofosbuvir och GS-331007 överens med vad som observerats hos HCV-negativa vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetiken för sofosbuvir och GS-331007 studerades hos HCV-infekterade vuxna patienter med dialyskrävande ESRD, som behandlades med ledipasvir/sofosbuvir (n = 94) i 8, 12 eller 24 veckor eller med sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) i 12 veckor, och jämfördes med patienter utan nedsatt njurfunktion i fas 2-/3-prövningarna av ledipasvir/sofosbuvir och av sofosbuvir/velpatasvir (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för sofosbuvir studerades efter 7 dagars dosering av 400 mg sofosbuvir hos HCV-infekterade vuxna patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B och C). I förhållande till patienter med normal leverfunktion var AUC_0-24 för sofosbuvir 126 % och 143 % högre vid måttligt respektive gravt nedsatt leverfunktion medan AUC_0-24 för GS-331007 var 18 % respektive 9 % högre. En populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade vuxna patienter visade att cirros inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för sofosbuvir och GS-331007. Ingen dosjustering av sofosbuvir rekommenderas för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Pediatrisk population

Exponeringar för sofosbuvir och GS-331007 hos pediatriska patienter från 3 års ålder, liknade exponeringarna hos vuxna från fas 2/3-studier efter administrering av sofosbuvir. Farmakokinetiken för sofosbuvir och GS-331007 har inte fastställts hos pediatriska patienter < 3 år (se avsnitt Dosering).

Effekt, vad beträffar snabbt virologiskt svar, har visats korrelera med exponering för både sofosbuvir och GS-331007. Däremot har ingendera konstaterats vara en generell surrogatmarkör för effekt (SVR12) vid den terapeutiska 400 mg-dosen.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering till råtta och hund orsakade höga doser av 1:1 diastereomisk blandning biverkningar i lever (hund), hjärta (råtta) och magtarmkanalen (hund). Exponering för sofosbuvir hos gnagare kunde inte påvisas, sannolikt på grund av hög esterasaktivitet. Exponering för den främsta metaboliten GS-331007 vid en dos som orsakar biverkningar var dock 29 gånger (råtta) respektive 123 gånger (hund) högre än den kliniska exponeringen på 400 mg sofosbuvir. Inga lever- eller hjärtfynd observerades i studier avseende kronisk toxicitet vid exponeringar 9 gånger (råtta) och 27 gånger (hund) högre än klinisk exponering.

Sofosbuvir var inte gentoxiskt i ett batteri av in vitro- eller in vivo-analyser, däribland bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och musmikrokärnanalyser in vivo.

Studier avseende karcinogenicitet i mus och råtta visade inte någon karcinogen potential hos sofosbuvir givet i doser upp till 600 mg/kg/dag i mus och 750 mg/kg/dag i råtta. Exponering för sofosbuvir i GS-331007 i dessa studier var upp till 30 gånger (mus) och 15 gånger (råtta) högre än den kliniska exponeringen på 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir hade inga effekter på embryofetal livsduglighet eller på fertilitet hos råtta och var icke- teratogent i tillväxtstudier på råtta och kanin. Inga biverkningar på beteende, reproduktion eller utveckling hos avkomman i råtta rapporterades. I kaninstudier var exponering för sofosbuvir 9 gånger den förväntade kliniska exponeringen. I råttstudierna kunde exponering för sofosbuvir inte fastställas men exponeringsmarginaler var, baserade på den huvudsakliga metaboliten hos människa, mellan 8 och 28 gånger högre än den kliniska exponeringen på 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir-härlett material passerade placentan hos dräktiga råttor och ut till mjölken hos lakterande råttor.

Mannitol (E421) Mikrokristallin cellulosa Kroskarmellosnatrium Kolloidal vattenfri kiseldioxid Magnesiumstearat

Polyvinylalkohol Titandioxid Makrogol Talk Gul järnoxid

Ej relevant.

6 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Sovaldi 400 mg tabletter tillhandahålls i burkar av högdensitetspolyetylen (HDPE) med barnskyddande förslutning av polypropylen, innehållande 28 filmdragerade tabletter med kiselgel som torkmedel och polyesterspiral.

Sovaldi 200 mg tabletter tillhandahålls i burkar av högdensitetspolyetylen (HDPE) med barnskyddande förslutning av polypropylen, innehållande 28 filmdragerade tabletter och polyesterspiral.

Följande förpackningsstorlekar är tillgängliga:

• ytterkartonger innehållande 1 burk med 28 filmdragerade tabletter

• och endast för 400 mg tabletterna: ytterkartonger innehållande 84 (3 burkar med

28) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Sovaldi 400 mg filmdragerade tabletter Sovaldi 200 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg sofosbuvir.

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg sofosbuvir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irland

EU/1/13/894/001 EU/1/13/894/002 EU/1/13/894/003

Datum för det första godkännandet: 16 januari 2014
Datum för den senaste förnyelsen: 17 september 2018

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu