Copiktra

Behandling med Copiktra bör inledas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandlingar.

Den rekommenderade dosen är 25 mg duvelisib två gånger dagligen. En behandlingsperiod består av 28 dagar. Behandlingen bör fortsätta till dess att sjukdomen progedierar eller toxiciteten blir för hög.

Förskjuten eller missad dos

Om patienterna missar att ta en dos med mindre än sex timmars förskjutning bör den missade dosen tas direkt och nästa dos tas som vanligt. Om en dos missas med mer än sex timmar bör patienten vänta och ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten.

Dosanpassning för samtidig användning med cyp3a4-hämmare

Copiktradosen bör reduceras till 15 mg två gånger dagligen när Copiktra samadministreras med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) [se avsnitt Interaktioner]. Ingen dosjustering krävs vid samadministrering med måttligt starka CYP3A4-hämmare (t.ex. flukonazol), men potentiella biverkningar av duvelisib bör övervakas noga.

Dosanpassningar vid biverkningar

Toxiciteten bör hanteras enligt 1 genom dosreducering eller genom att behandlingen med Copiktra pausas eller stoppas.

Förkortningar ALAT = alaninaminotransferas; ANC = absolut neutrofiltal; ASAT = aspartataminotransferas; CMV = cytomegalovirus; DRESS = läkemedelsöverkänslighetssyndrom; PCR = polymeraskedjereaktion; PJP = pneumoni med Pneumocystis jirovecii; SJS = Stevens-Johnsons syndrom; TEN = toxisk epidermal nekrolys Obs! Uppehåll med doserna i > 42 dagar på grund av behandlingsrelaterad toxicitet leder till att behandlingen avbryts helt

Äldre

Inga specifika dosjusteringar krävs för äldre patienter (ålder ≥ 65 år) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Inga data finns tillgängliga för allvarlig njursvikt och livshotande njursvikt med eller utan dialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av startdosen krävs för patienter med nedsatt leverfunktion enligt Child-Pugh klass A, B och C (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för duvelisib för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Det finns ingen relevant användning av duvelisib för en pediatrisk population för indikationerna KLL och FL.

Copiktra tas peroralt, med eller utan mat. Kapslarna bör sväljas hela. Patienterna ska inte öppna, dela/krossa eller tugga kapslarna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Monoterapi med Copiktra är avsett för behandling av vuxna patienter med följande tillstånd:

• Recidiverande eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL) efter minst två föregående behandlingslinjer. (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

• Follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt efter minst två föregående systemiska behandlingslinjer. (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Säkerhet och effekt för duvelisib efter tidigare användning av idelalisib har inte fastställts.

Allvarliga, även livshotande infektioner, har observerats hos patienter som får duvelisib. De vanligaste allvarliga infektionerna var pneumoni, sepsis och infektioner i de nedre luftvägarna. Mediantiden till debuterande infektion oavsett grad var 3 månader, där 75 procent av fallen inträffande inom 6 månader (se avsnitt Biverkningar).

Alla infektioner bör behandlas innan behandling med duvelisib påbörjas. Patienterna ska övervakas för infektion, vilket inbegriper respiratoriska tecken och symtom, under hela behandlingen. Patienterna bör omedelbart rapportera alla nya eller förvärrade infektioner (se 1 för hantering).

Allvarlig, även livshotande, PJP-pneumoni, har observerats hos patienter som tar duvelisib. Profylax mot PJP bör därför ges till alla patienter (se 1). CMV-återinfektion/-infektion har observerats hos patienter som tar duvelisib. Profylaktiska antivirala läkemedel bör övervägas under behandlingen för att förhindra CMV-infektion, inklusive CMV-återinfektion (se 1).

Rekommenderad profylax

Alla infektioner bör behandlas innan duvelisib sätts in. Patienterna ska övervakas för infektion, vilket inbegriper respiratoriska tecken och symtom, under hela behandlingen. Patienterna bör omedelbart rapportera alla nya eller förvärrade infektioner (se 1 för hantering).

Profylax mot PJP bör ges under behandling med duvelisib. När behandlingen med duvelisib har slutförts bör PJP-profylax fortsätta att ges till dess att den absoluta CD4+ T-cell-kvoten överstiger 200 celler/µL.

Duvelisib bör pausas för patienter med misstänkt PJP oavsett grad och stoppas vid bekräftad PJP.

Profylaktiska antivirala läkemedel bör övervägas under behandlingen med duvelisib för att förhindra CMV-infektion, inklusive CMV-återinfektion.

Allvarlig, även livshotande diarré eller kolit, har observerats hos patienter som får duvelisib. Mediantiden till debuterande diarré eller kolit oavsett grad var 4 månader, där 75 procent av fallen inträffande inom 8 månader. Medianvaraktigheten för tillståndet var 0,5 månad. Patienterna bör rapportera all ny eller förvärrad diarré (se 1 för hantering) (se avsnitt Biverkningar).

Allvarliga, även livshotande hudreaktioner, har observerats hos patienter som får duvelisib. De livshotande fallen berodde på läkemedelsöverkänslighetssyndrom (DRESS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN). Mediantiden till debuterande hudreaktion oavsett grad var 3 månader, där medianvaraktigheten för tillståndet var 1 månad (se avsnitt Biverkningar).

De allvarliga hudbiverkningarna beskrivs främst som klåda, rodnad eller makulopapulösa utslag. Mindre vanliga symtom är exantem, fjällning, exfoliativ dermatit, flagande hud, keratinocyt nekros och papulösa utslag. Patienterna bör instrueras att rapportera alla nya eller förvärrade hudreaktioner omedelbart (se 1 för hantering). Alla läkemedel som tas samtidigt bör granskas och behandling med alla läkemedel som potentiellt bidrar till tillståndet bör avbrytas.

Allvarlig, inklusive dödlig pneumonit utan tydlig infektiös orsak har inträffat hos patienter som får duvelisib. Mediantiden till debuterande pneumonit oavsett grad var 4 månader, där 75 procent av fallen inträffande inom 9 månader (se avsnitt Biverkningar). Tillståndet varade i genomsnitt i 1 månad, och 75 procent hade botats efter 2 månader (se 1 för hantering).

Förhöjda ALAT och/eller ASAT av grad 3 och 4 utvecklades hos patienter som fick duvelisib. Två procent av patienterna hade både ALAT eller ASAT på mer än 3 x övre normalgräns och totalt bilirubin på mer än 2 x övre normalgräns. Mediantiden till debuterande transaminasförhöjning oavsett grad var 2 månader, där medianvaraktigheten för tillståndet var 1 månad. Leverfunktionen bör övervakas under behandlingen med duvelisib, framför allt varje månad under de tre första månaderna. Denna riktlinjer gäller för patienter som endast har förhöjda ALAT och ASAT.

Neutropeni av grad 3 eller 4 har observerats hos patienter som fått duvelisib. Mediantiden till debuterande neutropeni av grad ≥ 3 var 2 månader, där 75 procent av fallen inträffade inom 4 månader. Neutrofiltalet bör övervakas minst varannan vecka under de två första månaderna med duvelisib.

Effekten av duvelisib kan reduceras när det samadministreras med starka CYP3A-hämmare. Eftersom en reducering av duvelisibs plasmakoncentrationer kan leda till minskad effekt bör samadministrering av duvelisib och starka CYP3A-hämmare undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Duvelisib och dess främsta metabolit, IPI-656, är starka CYP3A4-hämmare. Duvelisib har därmed potential att samverka med läkemedel som metaboliseras av CYP3A, vilket kan leda till att det andra läkemedlets serumkoncentrationer ökar (se avsnitt Interaktioner). När duvelisib samadministreras med andra läkemedel måste produktresumén för de övriga läkemedlen läsas för rekommendationer om samadministrering med CYP3A4-hämmare. Samtidig behandling med duvelisib och känsliga CYP3A- substrat bör undvikas och alternativa läkemedel som är mindre känsliga för CYP3A4-hämning bör om möjligt användas.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 20 procent) är diarré eller kolit, neutropeni, utslag, trötthet, feber, hosta, illamående, övre luftvägsinfektion, pneumoni, muskuloskeletal smärta och anemi.

De vanligaste biverkningarna var pneumoni, kolit och diarré.

De biverkningar som rapporterats vid behandling med duvelisib, listas per organsystemklass och frekvens i 2. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna redovisas inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

¹ Grupperad term för reaktioner med flera föredragna termer ² Pneumonit inkluderar de föredragna termerna pneumonit, interstitiell lungsjukdom och lunginfiltration ³ Diarré eller kolit inkluderar de föredragna termerna kolit, enterokolit, mikroskopisk kolit, ulcerös kolit, diarré och hemorragisk diarré ⁴ Utslag inkluderar de föredragna termerna dermatit (inklusive allergisk, fjällande, perivaskulär), erytem (inklusive erytema multiforme), utslag (inklusive fjällande, erytematösa, follikulära, generaliserade, makulära och papulösa, kliande, pustulösa), toxisk epidermal nekrolys och toxisk hudreaktion, läkemedelsreaktion med eosinofili, och systemiska symtom, läkemedelsutslag, Stevens-Johnsons syndrom.

5

Förhöjda transaminaser inkluderar de föredragna termerna förhöjda alaninaminotransferaser, förhöjda aspartataminotransferaser, förhöjda transaminaser, hypertransaminasemi, levercellskada och levertoxicitet Obs! Uppehåll med doserna i > 42 dagar på grund av behandlingsrelaterad toxicitet leder till att behandlingen avbryts helt

Infektioner

De vanligaste allvarliga infektionerna var pneumoni, sepsis och infektioner i de nedre luftvägarna. Mediantiden till debuterande infektion oavsett grad var 3 månader (intervall: 1 dag till 32 månader), där 75 procent av fallen inträffade inom 6 månader. Infektioner bör behandlas innan duvelisib sätts in. Patienter bör instrueras att rapportera nya eller förvärrade tecken och symtom på infektion.

För hantering av infektioner, se avsnitt Dosering (1) och 4.4.

Diarré och kolit

Mediantiden till debuterande diarré eller kolit oavsett grad var 4 månader (intervall: 1 dag till 33 månader), där 75 procent av fallen inträffade inom 8 månader. Medianvaraktigheten för tillståndet var 0,5 månad (intervall: 1 dag till 29 månader; 75:e percentilen: 1 månad). Patienter bör instrueras att rapportera ny eller förvärrad diarré.

Icke infektiös pneumonit

Mediantiden till debuterande pneumonit oavsett grad var 4 månader (intervall: 9 dagar till 27 månader), där 75 procent av fallen inträffade inom 9 månader. Medianvaraktigheten för tillståndet var 1 månad, och 75 procent av fallen hade botats inom 2 månader.

Duvelisib bör pausas för patienter som uppvisar nya eller progredierande tecken och symtom med koppling till lungorna, såsom hosta, dyspné, hypoxi, interstitiell infiltration vid radiologisk undersökning eller minskad syremättnad på mer än 5 procent, och orsaken bör undersökas. Om pneumoniten är infektiös kan duvelisib sättas in på nytt med den tidigare dosen när infektionen eller tecken och symtom med koppling till lungorna har åtgärdats.

Allvarliga hudreaktioner

Mediantiden till debuterande hudreaktion oavsett grad var 3 månader (intervall: 1 dag till 29 månader, 75:e percentilen: 6 månader, med en medianvaraktighet för tillståndet på 1 månad (intervall: 1 dag till 37 månader, 75:e percentilen: 2 månader). Allvarliga hudreaktioner inkluderar utslag, Stevens- Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsöverkänslighetssyndrom (DRESS).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt kontrollera läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, fosfatidylinositol-3-kinas-hämmare (Pi3K- hämmare), ATC-kod: L01EM04

Duvelisib är en dubbel hämmare av 3-kinas p110δ (PI3K-δ) och PI3K-γ. PI3K-δ-hämning minskar direkt elakartade B-celllinjers och primära KLL-tumörcellers spridning och överlevnad, medan

hämningen av PI3K-γ sänker aktiviteten hos CD4+ T-cellerna och makrofagerna i tumörens mikromiljö för att stödja de elakartade B-cellerna. Vid 25 mg BID kan det hända duvelisibs plasmanivåer inte är tillräckligt höga för att säkerställa en upprätthållen hämning av PI3K-γ, och bidraget från hämningen av PI3K-γ till effektiviteten kan vara begränsad.

Effekten av multipla doser av duvelisib 25 och 75 mg BID på det korrigerade QT-intervallet (QTc) utvärderades hos patienter hematologiska sjukdomar som genomgått tidigare behandling. Ökningar på > 20 ms i QTc-intervallet observerades inte.

Ipi-145-07

Vid en randomiserad oblindad prövning vid flera institutioner (studie IPI-145-07) jämfördes duvelisib med ofatumumab hos 319 vuxna patienter med KLL (N = 312) eller SLL (N = 7) efter minst en föregående behandling. Patienterna lämpade sig inte för behandling med en purinbaserad analog behandling (enligt National Comprehensive Cancer Network eller riktlinjerna från European Society for Medical Oncology), inklusive återfall ≤ 36 månader efter en purinbaserad kemoimmunoterapibehandling eller återfall ≤ 24 månader efter en pusinbaserad monoterapi. Patienter som tidigare fått BTK- eller PI3K-hämmare exkluderades från prövningen. Inga av de berörda

Vid studien randomiserades patienterna med ett 1:1-förhållande för att få antingen duvelisib 25 mg BID fram till dess att sjukdomen progedierade eller toxiciteten blev för hög, eller ofatumumab under 7 behandlingsomgångar. Ofatumumab administrerades intravenöst med en initial dos på 300 mg, som en vecka senare följdes av 2 000 mg en gång i veckan för 7 doser, och sedan 2 000 mg en gång var fjärde vecka för 4 ytterligare doser. Behandling med ofatumumab i mer än 7 behandlingsomgångar tilläts inte, och inga patienter fick fler än 7 behandlingsomgångar av ofatumumab.

I den totala studiepopulationen (160 randomiserades för duvelisib, 159 för ofatumumab) var patienternas medianålder 69 år (intervall: 39 till 90 år), där 68 procent av patienterna var över 65 år, 60 procent var män och 92 procent hade en prestandastatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group (EGOG) på 0 eller 1. 61 procent av patienterna hade Rai steg ≥ I och 39 procent hade Binet steg ≥ B. Andelen patienter med omuterad IGHV (Ig tung kedja V-111) var 71 procent. Trettioåtta procent (38 procent) hade genomgått en tidigare behandlingsomgång och 62 procent hade genomgått två eller fler tidigare omgångar. Nittiofyra procent (94 procent) av patienterna hade fått föregående alkylatorbehandling, där 38 procent av patienterna fick föregående bedamustinbehandling; 80 procent av patienterna fick föregående rituximabbehandling. 60 procent i gruppen med duvelisib och 71 procent i gruppen med ofatumumab hade tidigare behandlats med analog purinbehandling (men var inte refraktära enligt IwCLL:s definition). Vid utgångsvärdet hade 46 procent av patienterna minst en tumör ≥ 5 cm, 24 procent hade en dokumenterad 17p-deletion, 32 procent av patienterna hade en dokumenterad 17p-deletion och/eller TP53-mutation och 23 procent av patienterna hade en dokumenterad 11q-deletion. Mediantiden från initial diagnos var 7 år (intervall: 0,3 till 34,7 år). Mediantiden från senaste återfall/refraktär diagnos var 2,4 månader (intervall: 0,2 till 80,2 månader). Mediantiden från senaste systemiska behandling var 19,5 månader (intervall: 0,5 till 148,8 månader).

Under randomiserad behandling uppgick medianvaraktigheten vid exponering för duvelisib till 12 månader (intervall: 0,2 till 37), där 72 procent av patienterna fick duvelisib i minst 6 månader och 49 procent fick duvelisib i minst 12 månader. Medianvaraktigheten vid exponering för ofatumumab uppgick till 5 månader (intervall: > 0,1 till 6).

Godkännandet av Copiktra baseras på en effektivitets- och säkerhetsanalys av patienter som genomgått minst två föregående behandlingsomgångar, där fördelen/risken tycktes större bland den population som hade behandlats mer tidigare jämfört med den totala prövningspopulationen.

I denna grupp med patienter som genomgått minst två tidigare behandlingsomgångar (95 randomiserades för duvelisib, 101 för ofatumumab) var patienternas medianålder 69 år (intervall: 40

till 90 år), där 70 procent av patienterna var över 65 år, 59 procent var män och 88 procent hade en prestandastatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1. 62 procent av patienterna hade Rai steg ≥ I och 38 procent hade Binet steg ≥ B. Andelen patienter med omuterad IGHV (Ig tung kedja V-111) var 69 procent. Fyrtiosex procent (46 procent) hade genomgått två tidigare behandlingsomgångar och 54 procent tre eller fler tidigare omgångar. Nittiosex procent (96 procent) av patienterna hade fått föregående alkylatorbehandling, där 51 procent av patienterna fick föregående bedamustinbehandling; 86 procent av patienterna fick föregående rituximabbehandling. 70 procent i gruppen med duvelisib och 77 procent i gruppen med ofatumumab hade tidigare behandlats med analog purinbehandling (men var inte refraktära enligt IwCLL:s definition). Vid utgångsvärdet hade 52 procent av patienterna minst en tumör ≥ 5 cm, 22 procent hade en dokumenterad 17p-deletion, 31 procent av patienterna hade en dokumenterad 17p-deletion och/eller TP53-mutation och 27 procent av patienterna hade en dokumenterad 11q-deletion. Mediantiden från initial diagnos var 8 år (intervall: 0,9 till 34,7 år). Mediantiden från senaste återfall/refraktär diagnos var 2,6 månader (intervall: 0,2 till 69 månader). Mediantiden från senaste systemiska behandling var 15,5 månader (intervall: 0,5 till 107,2 månader).

Under randomiserad behandling uppgick medianvaraktigheten vid exponering för duvelisib till 13 månader (intervall: 0,2 till 37), där 80 procent av patienterna fick duvelisib i minst 6 månader och 52 procent fick duvelisib i minst 12 månader. Medianvaraktigheten vid exponering för ofatumumab uppgick till 5 månader (intervall: > 0,1 till 6).

Effektiviteten baserades på primär progressionsfri överlevnad (PFS) utifrån effektmått som bedömdes av en oberoende granskningskommitté (Independent Review Committee, IRC). Patienterna i båda grupperna fortsatte att övervakas för att kontrollera sjukdomsprogessionen efter det att den randomiserade behandlingen hade avbrutits, fram till dess att efterföljande cancerbehandling påbörjades. Andra effektivitetsmätningar inkluderade total responsfrekvens. Effektmåttet för total responsfrekvens och total överlevnad betecknades som de viktigaste sekundära effektmåtten och skulle därefter endast testas om det primära effektmåttet PFS var signifikant.

Förkortningar KI = konfidensintervall; IRC = oberoende granskningskommitté; PFS = progressionsfri överlevnad ^a Kaplan-Meier-estimat ^b Cox stratifierade proportionella riskmodell med hjälp av randomiseringsstrata som används för randomisering

^c IWCLL eller reviderade IWG-responskriterier, med modifiering för behandlingsrelaterad lymfocytos ^d Analysen av total överlevnad inkluderar data från personer som fick ofatumumab i studien och senare fick duvelisib i en uppföljningsstudie, baserat på intent-to-treat-analys. Den totala överlevnaden bland personerna i båda grupperna fortsatte att övervakas efter det att den randomiserade behandlingen hade avbrutits, oavsett om efterföljande behandling erhölls eller inte. Total överlevnad har uppdaterats enligt den slutliga analysen, med alla personer utanför studien.

Förkortningar KI = konfidensintervall; IRC = oberoende granskningskommitté ; PFS = progressionsfri överlevnad ^a Kaplan-Meier-estimat ^b Cox proportionella riskmodell ^c IWCLL eller reviderade IWG-responskriterier, med modifiering för behandlingsrelaterad lymfocytos

d

Behandling Censurerad

a n v

COPIKTRA 25 mg BID (N= 95)

e_l e^r

Ofatumumab (N = 101)

v ö

rⁱ

s^f

n o

sⁱ

s e

g^r

o

p^r ö^r

f

e^t

h k

il

o n n a

S

Tid (månader)

COPIKTRA Ofatumumab

Ipi-145-06

Effektiviteten hos patienter med tidigare behandlad FL baseras på en enskild prövning vid flera institutioner (studie IPI-145-06). I denna studie administrerades duvelisib 25 mg BID till 129 patienter med indolent non-Hodgkins lymfom av B-cellstyp (iNHL, inklusive: FL, n = 83; SLL, n =28; och marginalzonslymfom [MZL], n = 18) som var refraktära mot rituximab och antingen kemoterapi eller radioimmunoterapi. Refraktär sjukdom definierades som mindre än partiell remission eller återfall inom sex månader efter den sista dosen. Prövningen inkluderade inte patienter med FL av grad 3b, stor cellomvandling, tidigare allogen transplantation och tidigare exponering för en PI3K-hämmare eller en Brutons tyronsinkinashämmare.

Medianåldern var 65 år (intervall: 30 till 90 år), där 50 procent av personerna var över 65 år och 14 procent av personerna var 75 år eller äldre, 68 procent var män, och 40 procent hade utbredd sjukdom som bedömdes mot utgångsvärdet (målförändring ≥ 5 cm). Patienterna hade i genomsnitt gått igenom tre tidigare behandlingsomgångar (intervall: 1 till 18), där 96 procent var refraktära mot den senaste behandlingen och 77 procent var refraktära mot två eller flera behandlingsomgångar. Nittioåtta procent (98 procent) av patienterna var refraktära mot rituximab och 91 procent var refraktära mot ett alkylerande medel. De flesta patienter (cirka 75 procent) upplevde ett tidigt återfall (svarade inte på behandlingen, progressiv sjukdom eller nästa behandling gavs inom 2 år) efter den första behandlingen. Mediantiden från initial diagnos var 4,5 år (intervall 4 månader till 27 år). De flesta patienter (95 procent) hade ett prestandaresultat enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.

Medianvaraktigheten vid exponering för duvelisib uppgick till 7 månader (intervall: 0,4 till 45,5), där 53 procent av patienterna fick duvelisib i minst 6 månader och 26 procent fick duvelisib i minst 12 månader.

Effektiviteten baserades på det primära effektmåttet för total responsfrekvens. Sekundära effektmått utgjordes av progressionsfri överlevnad, responsvaraktighet bedömd av en IRC och total överlevnad (5).

Förkortningar KI = konfidensintervall; IRC = oberoende granskningskommitté ^a Per IRC enligt de reviderade internationella arbetsgruppskriterierna ^b Kaplan-Meier-estimat ⁺ Betecknar censurerad observation

De kliniska prövningarna med duvelisib inkluderade 270 patienter (61 procent) som var 65 år och äldre, och 104 (24 procent) som var 75 år och äldre. Inga större skillnader i effektivitet eller säkerhet observerades mellan patienter som var yngre än 65 år och patienter som var 65 år och äldre. Inga specifika dosjusteringar krävs för äldre patienter (ålder ≥ 65 år) (se avsnitt Farmakokinetik).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för duvelisib för behandling av elakartade mogna B-celler för alla grupper i den pediatriska populationen, från nyfödda till yngre än 18 år (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Hård kapsel.

Ogenomskinliga, rosa, hårda gelatinkapslar av storlek nr 2, märkta med ”duv 15 mg” i svart bläck. Mått: cirka 18 mm x 6 mm (längd och diameter).

Ogenomskinliga, vita till benvita och orange hårda gelatinkapslar av storlek nr 2, märkta med ”duv 25 mg” i svart bläck. Mått: cirka 18 mm x 6 mm (längd och diameter).

Starka och måttligt starka cyp3a4-hämmare

Samadministrering av 600 mg rifampin, en stark CYP3A-hämmare, en gång om dagen i 7 dagar med peroral engångsdos på 25 mg duvelisib till friska vuxna (N = 13) sänkte duvelisibs C_max med 66 procent och AUC med 82 procent. Samadministrering med en stark CYP3A-hämmare minskar duvelisibs area under curve (AUC) (se avsnitt Farmakokinetik), vilket kan reducera duvelisibs effektivitet. Samadministrering av duvelisib och starka CYP3A4-hämmare (t.ex., apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampin, Johannesört) bör undvikas.

Samadministrering av 200 mg etravirin, en måttligt stark CYP3A-hämmare, två gånger dagligen i 10 dagar med peroral engångsdos på 25 mg duvelisib till friska vuxna (N = 20) sänkte duvelisibs C_max med 16 procent och AUC med 35 procent. Samadministrering av duvelisib och måttligt starka CYP3A-hämmare sänker duvelisibs AUC till mindre än 1,5 gånger och dosreducering rekommenderas inte. Exempel på måttligt starka CYP3A4-hämmare är bosentan, efavirenz, etravirin, fenobarbital och primidon. Om en måttligt stark CYP3A4-hämmare måste användas bör patienten övervakas noga för potentiell ineffektivitet. Exempel: bosentan, efavirenz, etravirin, fenobarbital, primidon.

Starka och måttligt starka cyp3a-hämmare

Samadministrering av en stark CYP3A-hämmare (ketokonazol) (med 200 mg två gånger dagligen [BID] i 5 dagar), med en peroral engångsdos på 10 mg duvelisib till friska vuxna (n= 16) ökade duvelisibs C_max med 1,7 gånger och AUC med 4 gånger. På grund av tidsberoende autohämning med CYP3A4 sänks duvelisibs mottaglighet för måttligt starka och starka CYP3A4-hämmare vid steady- state. Baserat på fysiologibaserad farmakokinetisk modellering och simulering uppskattas den ökade exponeringen för duvelisib till ~1,6 gånger vid steady-state hos cancerpatienter när substansen används samtidigt som starka CYP3A4-hämmare, som ketokonazol och itrakonazol.

Duvelisibdosen bör reduceras till 15 mg två gånger dagligen när substansen samadministreras med en stark CYP3A4-hämmare (se avsnitt Dosering) (t.ex. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, nefazodon, kobicistat, vorikonazol och posakonazol samt grapefruktjuice).

Vid fysiologibaserad farmakokinetisk modellering och simulering uppskattade ingen kliniskt signifikant effekt på duvelisibexponeringen från samtidig användning av måttligt starka CYP3A4- hämmare. Duvelisibdosen behöver inte reduceras när substansen samadministreras med måttligt starka CYP3A4-hämmare (se avsnitt Dosering) (t.ex. aprepitant, ciprofloxacin, konivaptan, crizotinib, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, erythromycin, flukonazol, fluvoxamin, imatinib, tofisopam, verapamil).

Cyp3a4-substrat

Samadministrering av multipla doser duvelisib 25 mg BID i 5 dagar med en peroral engångsdos på 2 mg midazolam, ett känsligt CYP3A4-substrat, till friska vuxna (N = 14), ökade midazolams AUC med 4,3 gånger och C_max med 2,2 gånger. Fysiologibaserade farmakokinetiska simuleringar hos cancerpatienter vid steady-state har visat att midazolams C_max och AUC skulle öka med cirka 2,5 gånger respektive ≥5 gånger. Samadministrering av midazolam med duvelisib bör undvikas.

Duvelisib och dess främsta metabolit, IPI-656, är starka CYP3A4-hämmare. En dosreducering av CYP3A4-substrat bör övervägas vid samadministrering med duvelisib, särskilt när det rör sig om läkemedel med ett smalt terapeutiskt index. Patienterna bör övervakas för tecken på toxicitet från det samadministrerade känsliga CYP3A-substratet. Exempel på känsliga substrat: alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptan, darifenacin, darunavir, ebastin, everolimus, ibrutinib, lomitapid, lovastatin, midazolam, naloxegol, nisoldipin, sakvinavir, simvastatin, sirolimus, takrolimus, tipranavir, triazolam, vardenafil, budesonid, dasatinib, dronedaron, eletriptan, eplerenon, felodipin, indinavir, lurasidon, maravirok, kvetiapin, sildenafil, tikagrelor och tolvaptan. Exempel på måttligt känsliga substrat:

alprazolam, aprepitant, atorvastatin, kolkicin, eliglustat, pimozid, rilpivirin, rivaroxaban och tadalafil. Förteckningen är inte uttömmande och ska bara användas som vägledning. Produktresumén för det andra läkemedlet bör läsas för rekommendationer om samadministrering med CYP3A4-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hormonella preventivmedel

Det är inte känt om duvelisib minskar effekten av hormonella preventivmedel. Kvinnor som använder hormonella läkemedel bör instrueras att använda en barriärmetod som en andra form av preventivmedel (se avsnitt Graviditet och amning).

Protonpumpshämmare

Populationsfarmakokinetiska analyser har visat att protonpumpshämmare inte påverkar Copiktras exponering. Protonpumpshämmare kan samadministreras med duvelisib

Det finns inga data från användningen av duvelisib hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller reproduktionstoxicitet vid kliniskt relevanta exponeringar (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Copiktra helst undvikas under graviditet.

Det är okänt om duvelisib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Amningen ska avbrytas under behandling med Copiktra och under minst 1 månad efter den sista dosen.

Det finns inga data från människor om effekten av duvelisib på fertiliteten. Hos råttor, men inte hos apor, observerades testikelpåverkan.

Copiktra har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Vid överdosering ska patienten övervakas för tecken på toxicitet och (se avsnitt Biverkningar). Vid överdos bör allmänna stödåtgärder och stödbehandling ges. Patientens tecken och symtom, laboratorieparametrar och vitalparametrar bör övervakas.

Duvelisib-exponeringen ökade på ett dosproportionerligt sätt med ett dosintervall på 8 mg till 75 mg (0,3 till 3 gånger den rekommenderade dosen) efter en engångsdos. Dosproportionalitet fastställdes inte efter multipla doser.

Vid stationärt tillstånd efter administrering av 25 mg BID duvelisib till patienter uppgick den geometriska genomsnittliga (CV%) maxkoncentrationen (C_max) till 1,5 (64 procent) µg/mL och AUC till 7,9 (77 procent) µg•h/mL.

Biotillgängligheten hos 25 mg duvelisib efter en enstaka peroral dos hos friska försökspersoner var 42 procent. Den genomsnittliga tiden till toppkoncentration (T_max) observerades vid 1–2 timmar hos patienterna.

Effekt av föda

Duvelisib kan administreras utan hänsyn till matintag. Vid administrering av en engångsdos duvelisib med en måltid som innehöll mycket fett (fettet stod för omkring 50 procent av måltidens totala kaloriinnehåll) sänktes C_max med cirka 37 procent, och AUC sänktes med cirka 6 procent, jämfört med ett fastande tillstånd.

Duvelisibs proteinbindning överskrider 95 procent. Den genomsnittliga blodplasmakvoten var 0,5. Det geometriska medelvärdet (CV%) för märkbar distributionsvolym vid stationärt tillstånd (V_ss/F) är 28,5 L (62 procent).

Duvelisib bryts främst ned av cytokromt P450 CYP3A4. Den främsta metaboliten är IPI-656, som är farmakologiskt inaktiv vid kliniskt observerade exponeringsnivåer.

Det geometriska medelvärdet (CV%) för märkbar systemclearance vid stationärt tillstånd är 4,2 L/hr (56 procent) hos patienter med lymfom eller leukemi. Det geometriska medelvärdet (CV%) för duvelisibs halveringstid är 4,7 timmar (57 procent) under 0–8 timmar efter dosen.

Exkretion

Efter en peroral engångsdos på 25 mg av radioaktivt märkt duvelisib utsöndrades 79 procent av radioaktiviteten i avföringen (11 procent oförändrat) och 14 procent utsöndrades i urinen (1 procent oförändrat). Dessa data har fastställts hos friska personer.

Duvelisib är ett substrat till P-glycoprotein (P-gp) och ett bröstcancerresistent protein (BCRP). Duvelisib absorberas lätt efter peroral dos och därför förväntas inga kliniskt relevanta effekter av P- gp- och BCRP-hämmare.

In vitro-studier kombinerade med mänskliga in vivo-farmakokinetiska data antydde att kliniskt relevant interaktion mellan duvelisib och dess främsta metabolit IPI-656 och substrat av OAT1,

OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP eller P-gp är osannolik. Interaktionsstudier med Pgp, BCRP och CYP2C8 anses därför inte vara nödvändiga.

Både duvelisib och IPI-656 konstaterades vara direkta hämmare av CYP2C8 och CYP3A4 liksom metabolismberoende hämmare av CYP3A4 (Se avsnitt Interaktioner). Simuleringar visade att vid subterapeutiska doser kan duvelisib vara en mild hämmare av CYP2C8, vilket inte anses kunna leda till kliniskt relevant interaktion.

Ålder (18 till 90 år), kön, etniskt ursprung, nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 23 till 80 mL/min), nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Klass A, B och C) och kroppsvikt (40 till 154 kg) hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen för duvelisib.

Duvelisibs farmakokinetiska egenskaper var mycket varierande hos personer med måttlig och mycket nedsatt leverfunktion. Det geometriska medelvärdet för duvelisib AUC_0-∞ hos personer med mild, måttlig och mycket nedsatt leverfunktion var lägre (inom 20 procent) än vid den exponering som observerades hos friska personer, och anses inte vara kliniskt relevant. Exponeringen hos personer med måttlig och stor nedsättning var mycket varierande (CV% 46–67 procent) och dessa patienter bör övervakas noga för biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Exponeringen hos cancerpatienter var cirka 2 gånger högre än den exponering som observerades hos friska personer.

Vid studier av toxicitet vid upprepad dosering hos råttor och makaker utgjordes biverkningarna främst av förväntad förvärrad farmakologi, inklusive biverkningar på lymfvävnader, benmärg och blodparametrar vid exponering för fri duvelisib vid 8 till 16 gånger dosen, vilket motsvarade ett totalt intag på 2 till 11 gånger den maximala rekommenderade mänskliga dosen på 25 mg BID hos människor.

Duvelisib orsakade inte genetiska skador vid in vitro- eller in vivo-försök.

Vid toxicitetsstudier av dosintervall och central embryofetal utveckling hos råttor och kaniner förorsakades embryofetal utvecklingstoxicitet bara vid plasmafria exponeringsmarginaler på >25 gånger 25 mg BID hos människor (maximal rekommenderad mänsklig dos), motsvarande fyra till fem gånger de totala plasmakoncentrationerna.

Några fertilitetsstudier av duvelisib har inte utförts. Histologiska upptäckter hos han- och honråttor observerades vid studier av toxicitet vid upprepad dosering och inkluderade testiklar (epitelatrofi hos sädesledarna, viktnedgång, mjuka testiklar), liksom bitestiklar (liten storlek, oligo/aspermi) hos hanar och äggstockar (viktnedgång) och livmoder (atrofi) hos honor.

Några karcinogenicitetsstudier av duvelisib har inte utförts.

Kolloidal kiseldioxid Krospovidon Magnesiumstearat Mikrokristallin cellulosa

Gelatin Titandioxid (E 171) Röd järnoxid (E 172)

Shellack Svart järnoxid (E 172) Propylenglykol Ammoniumhydroxid

Ej relevant.

5 år

5 år

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Barnskyddande PVC-PE-PCTFE/blister av aluminium.

Förpackningsstorlek: Förpackning för 28 dagars bruk med 56 kapslar (2 blister med 28 kapslar vardera).

Barnskyddande PVC-PE-PCTFE/blister av aluminium.

Förpackningsstorlek: Förpackning för 28 dagars bruk med 56 kapslar (2 blister med 28 kapslar vardera).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Copiktra 15 mg hårda kapslar Copiktra 25 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 15 mg duvelisib (som monohydrat).

Varje hård kapsel innehåller 25 mg duvelisib (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Secura Bio Limited 32 Molesworth Street Dublin 2 Irland

EU/1/21/1542/001 EU/1/21/1542/002

Datum för det första godkännandet: 19 maj 2021

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats