Deltyba

Behandling med delamanid ska sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet av att behandla multiresistent Mycobacterium tuberculosis.

Delamanid ska alltid administreras som en del av en lämplig kombinationsregim för behandlingen av multiresistent tuberkulos (MDR-TB) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Behandling med en lämplig kombinationsregim bör fortsätta efter slutförandet av den 24 veckor långa behandlingsperioden med delamanid enligt WHO-riktlinjer.

Det rekommenderas att delamanid administreras via ”direkt observerad terapi” (DOT).

Vuxna

För vuxna patienter rekommenderas användning av filmdragerade tabletter. Se produktresumén för Deltyba 50 mg filmdragerade tabletter.

Ungdomar och barn

För pediatriska patienter med en kroppsvikt på

- ≥ 10 till < 20 kg är den rekommenderade dosen 25 mg två gånger dagligen i 24 veckor

- ≥ 20 till < 30 kg är den rekommenderade dosen 50 mg varje morgon och 25 mg varje kväll i

24 veckor.

För patienter med en kroppsvikt på 30 kg eller högre, se produktresumén för Deltyba 50 mg filmdragerade tabletter.

Äldre patienter (> 65 år)

Inga data är tillgängliga för äldre. För vuxna patienter, se produktresumén för Deltyba 50 mg filmdragerade tabletter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data om användningen av delamanid till patienter med gravt nedsatt njurfunktion och dess användning rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Delamanid kan inte rekommenderas för patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Deltyba till barn med en kroppsvikt lägre än 10 kg har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Oral användning.

Delamanid ska tas tillsammans med mat.

De dispergerbara tabletterna måste dispergeras i 10 till 15 ml vatten för varje 25 mg dispergerbar tablett och den resulterande vitaktiga suspensionen måste sväljas omedelbart. Därefter ska ytterligare 10 till 15 ml vatten för varje dispergerbar tablett tillföras glaset eller koppen för att säkerställa att eventuell kvarvarande suspension dispergeras. Också denna resulterande suspension måste sväljas.

- överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

- serumalbumin < 2,8 g/dl (se avsnitt Varningar och försiktighet avseende användning till patienter med serumalbumin ≥ 2,8 g/dl)

- samtidig administrering av läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 (t.ex.

karbamazepin).

Deltyba är avsett att användas som en del av en lämplig kombinationsregim för pulmonell läkemedelsresistent tuberkulos (MDR-TB) hos vuxna, ungdomar, barn och spädbarn med en kroppsvikt på minst 10 kg, när det inte går att sammanställa en effektiv behandlingsregim på annat sätt på grund av resistens eller tolerabilitet (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel ska beaktas.

Det finns inga data om behandling med delamanid i mer än 24 veckor i följd (se avsnitt Dosering).

Det finns inga kliniska data om användningen av delamanid för att behandla

- extrapulmonell tuberkulos (t.ex. i centrala nervsystemet, skelettet)

- infektioner på grund av andra arter av mykobakterier än de som ingår i M. tuberculosis- komplexet

- latent infektion med M. tuberculosis.

17

Det finns inga kliniska data om användningen av delamanid som del av kombinationsregimer som används för att behandla läkemedelskänslig M. tuberculosis.

Delamanid ska endast användas i en lämplig kombinationsregim för MDR-TB-behandling enligt rekommendationen från WHO för att förhindra utveckling av resistens mot delamanid.

QT-förlängning har observerats hos patienter som har behandlats med delamanid. Denna förlängning ökar långsamt över tid under de första 6 till 10 veckornas behandling och förblir sedan stabil. QTc- förlängning är mycket nära korrelerad med den primära delamanidmetaboliten DM-6705. Plasmaalbumin respektive CYP3A4 reglerar bildandet och metabolismen av DM-6705 (se Särskilda överväganden nedan).

Allmänna rekommendationer

Det rekommenderas att man tar elektrokardiogram (EKG) innan behandlingen inleds och varje månad under hela behandlingskuren med delamanid. Om ett QTcF > 500 ms observeras antingen före den första dosen av delamanid eller under behandling med delamanid, ska man antingen avstå från eller avbryta behandlingen med delamanid. Om längden på QTc-intervallet överskrider 450/470 ms för manliga/kvinnliga patienter under delamanidbehandling ska dessa patienter övervakas mer frekvent med EKG. Dessutom rekommenderas att halten av serumelektrolyter, t.ex. kalium, mäts vid baslinjen och korrigeras om värdet är avvikande.

Kardiella riskfaktorer

Behandling med delamanid ska inte inledas för patienter med nedanstående riskfaktorer såvida inte den möjliga nyttan med delamanid anses överväga de möjliga riskerna. Sådana patienter måste övervakas mycket frekvent med EKG under hela perioden med delamanidbehandling:

- känd kongenital förlängning av QTc-intervallet eller ett kliniskt tillstånd som har konstaterats förlänga QTc-intervallet eller QTc > 500 ms

- anamnes med symtomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi

- ett medicinskt hjärttillstånd som är predisponerande för arytmi, t.ex. grav hypertoni, vänsterkammarhypertrofi (inklusive hypertrofisk kardiomyopati) eller kongestiv hjärtsvikt åtföljt av reducerad ejektionsfraktion i vänster kammare

- elektrolytstörningar, särskilt hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi

- intag av läkemedel som har konstaterats förlänga QTc-intervallet. Dessa innefattar (bland annat):

- antiarytmika (t.ex. amiodaron, disopyramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, kinidin, hydrokinidin, sotalol)

- neuroleptika (t.ex. fentiaziner, sertindol, sultoprid, klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pimozid eller tioridazin), antidepressiva medel

- vissa antimikrobiella medel, däribland:

- makrolider (t.ex. erytromycin, klaritromycin)

- moxifloxacin, sparfloxacin (se avsnitt Varningar och försiktighet avseende användning tillsammans med andra fluorokinoloner)

- bedakilin

- antimykotiska medel med triazol

- pentamidin

- sakvinavir

- vissa icke-sederande antihistaminer (t.ex. terfenadin, astemizol, mizolastin)

- vissa malariamedel med potential att orsaka QT-förlängning (t.ex. halofantrin, kinin, klorokin, artesunat/amodiakin eller artenimol/piperakin)

18

- cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadyl, metadon, vincaalkaloider, arseniktrioxid.

Hypoalbuminemi I en klinisk studie associerades uppkomsten av hypoalbuminemi med en ökad risk för förlängning av QTc-intervallet hos patienter som behandlades med delamanid. Delamanid är kontraindicerat till patienter med albumin < 2,8 g/dl (se avsnitt Kontraindikationer). Patienter som börjar att ta delamanid med serumalbumin < 3,4 g/dl eller får en sänkning av serumalbumin ned i detta intervall under behandlingen bör få en mycket frekvent EKG-övervakning under hela perioden med delamanidbehandling.

Samtidig administrering av starka hämmare av cyp3a4

Samtidig administrering av delamanid och en stark hämmare av CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) associerades med en 30 % högre exponering för metaboliten DM-6705, vilken har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och en stark hämmare av CYP3A4 anses vara nödvändig rekommenderas därför en mycket frekvent EKG-övervakning, under hela perioden med delamanidbehandling.

Samtidig administrering av delamanid och kinoloner

Alla QTcF-förlängningar över 60 ms associerades med samtidig användning av fluorokinoloner. Om samtidig administrering anses vara nödvändig för att bygga upp en adekvat behandlingsregim för MDR-TB rekommenderas därför en mycket frekvent EKG-övervakning under hela perioden med delamanidbehandling.

Deltyba rekommenderas inte för patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Det finns inga data om användningen av delamanid till patienter med gravt nedsatt njurfunktion och dess användning rekommenderas inte (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Fall av paradoxala läkemedelsreaktioner (klinisk eller radiologisk försämring av befintliga lesioner eller utveckling av nya lesioner hos en patient som tidigare uppvisat förbättring med lämplig antimykobakteriell behandling) har efter godkännandet för försäljning rapporterats för Deltyba. Paradoxala läkemedelsreaktioner är ofta övergående och ska inte tolkas som uteblivet behandlingssvar. Vid misstanke om paradoxal reaktion rekommenderas fortsatt kombinationsbehandling jämte symtomatisk behandling efter behov, för att hålla tillbaka den överdrivna immunreaktionen (se avsnitt Biverkningar).

De mest frekvent observerade biverkningarna hos patienter som behandlades med delamanid plus optimerad bakgrundsregim (OBR) (dvs. incidens > 10 %) är illamående (32,9 %), kräkningar (29,9 %), huvudvärk (28,4 %), sömnrubbningar och sömnstörningar (28,2 %), yrsel (22,4 %), gastrit (15,9 %) och minskad aptit (13,1 %).

Listan över läkemedelsbiverkningar och frekvenser är baserad på resultaten från två dubbelblinda placebokontrollerade kliniska prövningar liksom på spontana rapporter. Läkemedelsbiverkningarna är listade enligt MedDRAs organsystemklasser och rekommenderade termer. Inom varje organsystemklass anges biverkningarna enligt frekvenskategorierna mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering efter minskande allvarlighetsgrad.

21

Termer för händelser som motsvarar samma medicinska begrepp eller tillstånd har grupperats och angetts som en och samma biverkning i tabellen Läkemedelsbiverkningar av delamanid. Föredragna termer som faktiskt rapporterats i de dubbelblinda kliniska prövningarna, och som bidragit till de relevanta läkemedelsbiverkningarna, anges nedan inom parentes:

a. Hypotyreos (hypotyreos, primär hypotyreos) b. Sömnrubbningar och sömnstörningar (initial insomni, insomni, sömnstörning, mardröm) c. Psykotisk störning (akut psykos, psykotisk störning, reaktiv psykos, substansinducerad psykotisk störning) d. Ångest (ångest, ångeststörning, generaliserat ångestsyndrom) e. Depression (anpassningsstörning med nedstämdhet; nedstämdhet; depression; egentlig depression; blandat ångest- och nedstämdhetstillstånd; ihållande depressiv sjukdom; schizoaffektiv störning, depressiv typ) f. Hallucination (hallucination; hallucination, hörsel; hallucination, syn; hallucination taktil; hallucination, blandad form; hypnopomp hallucination; hypnagog hallucination) g. Huvudvärk (obehag i huvudet, huvudvärk, migrän, bihålehuvudvärk, spänningshuvudvärk, vaskulär huvudvärk) h. Gastrit (kronisk gastrit, gastrit, erosiv gastrit) i. Förhöjt kortisol (Cushings syndrom, hyperadrenokorticism, förhöjt kortisol)

Förlängning av ekg-qt-intervall

Hos de patienter som fick sammanlagt 200 mg delamanid dagligen i fas 2- och fas 3-prövningarna, var de genomsnittliga, placebokorrigerade ökningarna av QTcF från baslinjen 4,7–7,6 ms vid 1 månad respektive 5,3–12,1 ms vid 2 månader. Incidensen av ett QTcF-intervall på > 500 ms låg inom intervallet 0,6 % (1/161) till 2,1 % (7/341) hos patienter som fick sammanlagt 200 mg delamanid dagligen, jämfört med 0 % (0/160) till 1,2 % (2/170) hos patienter som fick placebo plus OBR, medan incidensen av QTcF-förändring från baslinjen > 60 ms låg inom intervallet 3,1 % (5/161) till 10,3 % (35/341) hos patienter som fick sammanlagt 200 mg delamanid dagligen jämfört med 0 % (0/160) till 7,1 % (12/170) hos patienter som fick placebo.

22

Palpitationer

För patienter som fått 100 mg delamanid + OBR inom ramen för prövningarna i fas 2 och 3 var frekvensen 7,9 % (frekvenskategori vanlig) jämfört med en frekvens på 6,7 % hos patienter som fick placebo + OBR två gånger dagligen.

På grundval av en studie (se avsnitt Farmakodynamik) av 37 pediatriska patienter i åldrarna 0 till 17 år förväntas biverkningarnas frekvens, typ och allvarlighetsgrad vara desamma hos barn som hos vuxna. Fall av hallucinationer har rapporterats efter marknadsintroduktionen, främst inom den pediatriska populationen. Förekomsten av hallucinationer i kliniska prövningar var vanliga för barn (5,4 %) och för vuxna (1 %).

Fall av mardrömmar har rapporterats efter marknadsintroduktionen, främst inom den pediatriska populationen.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot mykobakterier, medel för behandling av tuberkulos, ATC-kod: J04AK06.

Det farmakologiska verkningssättet för delamanid involverar hämning av syntesen av komponenterna i mykobakteriernas cellvägg, metoximykolsyra och ketomykolsyra. De identifierade metaboliterna för delamanid uppvisar ingen anti-mykobakteriell aktivitet.

Delamanid har ingen aktivitet in vitro mot andra bakteriearter än mykobakterier.

Mutation i en av de 5 koenzym-F420-generna har lagts fram som mekanismen för resistens mot delamanid hos mykobakterier. Hos mykobakterier är frekvenserna in vitro för spontan resistens mot delamanid likartade med frekvenserna för isoniazid, och högre än frekvenserna för rifampicin. Resistens mot delamanid har dokumenterats uppkomma under behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). Delamanid

23

uppvisar ingen korsresistens med något av de för närvarande använda läkemedlen mot tuberkulos, med undantag för pretomanid. In vitro-studier har påvisat korsresistens med pretomanid. Detta beror sannolikt på att delamanid och pretomanid har samma aktiveringsbana.

Tolkningskriterierna för MIC (minsta hämmande koncentration) vid resistensbestämning har fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) för delamanid

Delamanid har utvärderats i två dubbelblinda placebokontrollerade prövningar för behandling av MDR-TB. Analyserna av SCC utfördes på den modifierade intent-to-treat-populationen, som inkluderade patienter som haft positiva odlingar vid baslinjen och isolatet som varit resistent mot både isoniazid och rifampicin, t.ex. som haft MDR-TB.

I den första prövningen (prövning 204) hade 64/141 (45,4 %) av de patienter som randomiserats till att få 100 mg delamanid två gånger dagligen plus OBR, och 37/125 (29,6 %) av patienterna som randomiserats till att få placebo + OBR uppnått två månaders konvertering av sputumkultur (SCC), (dvs. övergång från tillväxt av Mycobacterium tuberculosis till utebliven tillväxt under de första 2 månaderna, vilken bibehållits i ytterligare 1 månad) (p = 0,0083). Tiden till SCC för den grupp som randomiserats till 100 mg två gånger dagligen befanns också vara snabbare än för den grupp som randomiserats till att få placebo plus OBR (p = 0,0056).

I den andra prövningen (prövning 213) administrerades 100 mg oral delamanid två gånger dagligen som tilläggsbehandling till OBR i 2 månader, följt av 200 mg en gång dagligen i 4 månader. Mediantiden till SCC var 51 dagar för gruppen med delamanid plus OBR, jämfört med 57 dagar i gruppen med placebo plus OBR (p = 0,0562 vid användning av den stratifierade, modifierade Peto– Peto-modifikationen av Gehans Wilcoxon-rangsummetest). Den andel av patienterna som uppnått SCC (konvertering av sputumodling) efter den 6 månader långa behandlingsperioden var 87,6 % (198/226) i behandlingsgruppen för delamanid plus OBR jämfört med 86,1 % (87/101) i behandlingsgruppen med placebo plus OBR (p = 0,7131).

Alla saknade odlingar fram till tiden för SCC antogs i den primära analysen vara positiva. Två känslighetsanalyser utfördes – en med hjälp av metoden ”last observation carried forward” (LOCF) och en med metoden ”bookending”. (Den senare metoden kräver att föregående och efterföljande odlingar båda observerats vara negativa för att resultatet ska räknas som negativt. I annat fall räknas resultatet som positivt.) Båda uppvisade en 13 dagar kortare mediantid till SCC i gruppen med delamanid plus OBR (p = 0,0281 för LOCF och p = 0,0052 för ”bookending”).

Resistens mot delamanid (definierat som MIC ≥ 0,2 µg/ml) har observerats vid baslinjen hos 2 av 316 patienter i prövning 204 och hos 2 av 511 patienter i prövning 213 (4 av 827 patienter [0,48 %]). Resistens mot delamanid uppstod hos 4 av 341 patienter (1,2 %) som randomiserats till att få delamanid i 6 månader inom prövning 213. Dessa fyra patienter fick endast två andra läkemedel förutom delamanid.

end-TB var en oberoende prövarinitierad öppen, randomiserad, kontrollerad icke-inferioritetsstudie i fas 3 i flera länder hos patienter i åldern 15 år och äldre med pulmonell TBC på grund av Mycobacterium tuberculosis som är resistent mot rifampicin och känslig för fluorokinoloner. Fem niomånaders perorala regimer utvärderades jämfört med den då rekommenderade WHO- standardvården (mestadels individualiserade regimer med ≥ 18 månaders varaktighet). Tre av

24

niomånadersregimerna innehöll delamanid: BDLLfxZ (bedakilin, delamanid, linezolid, levofloxacin och pyrazinamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimin, linezolid, levofloxacin och pyrazinamid) och DCMZ (delamanid, klofazimin, moxifloxacin och pyrazinamid). Delamaniddosen var 100 mg två gånger dagligen (BID).

Det primära effektutfallet var andelen deltagare med ett gynnsamt resultat vid vecka 73, definierat som frånvaron av ett ofördelaktigt resultat och antingen två på varandra följande negativa odlingar (inklusive en mellan vecka 65 och vecka 73) eller gynnsam bakteriologisk, radiologisk och klinisk utveckling. Ogynnsamma utfall omfattade dödsfall (oavsett orsak), utbyte eller tillägg av ett läkemedel i de experimentella regimerna eller av två läkemedel i standardbehandlingsregimen, eller insättning av ny behandling för rifampicinresistent tuberkulos. Uppföljningens maximala varaktighet var 104 veckor.

Den modifierade intention-to-treat-populationen (mITT) inkluderade alla deltagare som genomgick randomisering och fick minst en dos av studiebehandlingen och som före randomisering genomgick en odling som var positiv för Mycobacterium tuberculosis.

I mITT-populationen var 37,8 % kvinnor. Medianåldern var 32 år och 25 deltagare (3,6 %) var i åldern under 18 år; 14,0 % levde med hiv-infektion och 57,1 % av deltagarna hade kavitation på thoraxröntgen.

Resultatet av den primära effektanalysen presenteras i tabellen nedan.

Baserat på hierarkisk testning konstaterades fyra experimentella regimer vara icke-inferiora till standardbehandling i mITT-analysen. Icke-inferioritet till standardbehandling etablerades för två av de tre regimerna som innehöll delamanid (BDLLfxZ och DCMZ). Data vid vecka 104 bekräftade dessa resultat.

WHO-analys av data vid vecka 104 visade att både DCMZ- och DCLLfxZ-regimerna hade högre nivåer av misslyckande (misslyckad odlingskonvertering eller omvänd odling) eller återfall och högre nivåer av amplifierad resistens än standardvårdsgruppen och är inte att föredra framför standardvårdsbehandlingen. Nivåerna av misslyckande eller återfall var 2,5 % för standardvård, 1,6 % för BDLLfxZ, 11,0 % för DCLLfxZ och 11,2 % för DCMZ. Amplifiering av läkemedelsresistens påvisades hos 0,0 % för standardvård och BDLLfxZ, 4,0 % för DCLLfxZ och 6,7 % för DCMZ.

BEAT-TB var en oberoende prövarinitierad, multicenter, öppen, pragmatisk, randomiseringskontrollerad strategi- och icke-inferioritetsstudie i fas 3 hos patienter i åldern 6 år och äldre med pulmonell TBC på grund av Mycobacterium tuberculosis resistent mot åtminstone rifampicin. Deltagarna randomiserades till att få den sex månader långa BDLLfxC-regimen (bedakilin, delamanid, linezolid, levofloxacin, klofazimin), eller den nio månader långa, eller längre, kontrollregimen som då var aktuell i Sydafrika. Vid erhållande av FQ DST-resultatet togs antingen

25

levofloxacin (om FQ-resistent) eller klofazimin (om FQ-känsligt) bort från regimen (dvs. sattes ut eller sattes inte in, beroende på när DST-resultaten blev tillgängliga). Om ingen klinisk eller bakteriologisk förbättring sågs kunde regimen ges under sex månader eller förlängas till nio månader.

Det primära resultatmåttet för effekt var ett framgångsrikt resultat vid behandlingens slut följt av ett framgångsrikt resultat vid uppföljningens slut. Ett framgångsrikt behandlingsresultat mätt vid behandlingens slut definierades som antingen ”botad”, dvs. adekvat behandlingsföljsamhet (≥ 80 % av doserna tagna) enligt protokollet utan tecken på misslyckande och de sista två negativa sputumproverna vid behandlingens slut (med ≥ 14 dagars mellanrum) var negativa eller ”Behandling slutförd”, dvs. adekvat behandlingsföljsamhet (som ovan) utan tecken på misslyckande men utan tecken på att ≥ 2 på varandra följande odlingar tagna med ≥ 14 dagars mellanrum var negativa. Ett framgångsrikt resultat vid uppföljningens slut mätt vid 76 veckor efter behandlingsstart definierades som antingen ”botad”, dvs. odlingsnegativ vid uppföljningens slut eller ”odlingsnegativ” när patienten senast undersöktes (om patienten förlorades före uppföljningens slut och förutsatt att patienten hade ett framgångsrikt behandlingsresultat vid det sista tillgängliga studiebesöket).

I denna studie var 42 % kvinnor. Medianåldern var 35,0 år och 30 (7 %) patienter var i åldern < 18 år. Hälften av deltagarna (51 %) var hiv-positiva.

Resultatet av den primära effektanalysen presenteras i tabellen nedan.

I ITT-populationen påvisades BDLLfxC-regimen vara icke-inferior till kontrollen. Nivåerna av misslyckande (misslyckad odlingskonvertering eller omvänd odling) eller återfall var 8,4 % för BDLLfxC och 7,0 % för kontrollgruppen.

Amplifiering av läkemedelsresistens påvisades hos 2,5 % i BDLLfxC-gruppen och 3,0 % i kontrollgruppen.

Farmakokinetik, säkerhet och effekt av delamanid i kombination med en bakgrundsbehandling (BR) utvärderades i prövning 242-12 -232 (10 dagars farmakokinetik) följt av prövning -233 (farmakokinetik, effekt och säkerhet). Båda prövningarna var enarmade och öppna och omfattade 37 patienter med medianåldern 4,55 år (i intervallet 0,78 till 17,60 år), 25 (67,6 %) var av asiatisk etnicitet och 19 (51,4 %) var kvinnor.

De pediatriska patienterna inkluderades i fyra grupper:

Grupp 1: 12 till 17 år (7 patienter), grupp 2: 6 till 11 år (6 patienter), grupp 3: 3 till 5 år (12 patienter) och grupp 4: 0 till 2 år (12 patienter). Genomsnittlig kroppsvikt för samtliga patienter vid baslinjen var 19,5 kg och i grupp 1, 2, 3 och 4 var den genomsnittliga kroppsvikten 38,4; 25,1; 14,8 respektive 10,3 kg.

Patienterna hade bekräftad eller sannolik infektion av MDR-TB och skulle genomgå 26 veckors behandling med delamanid + OBR, följt av enbart OBR, i enlighet med WHO:s rekommendation. Patienter i grupp 1 och 2 fick filmdragerade tabletter. Dosen av delamanid var 100 mg två gånger dagligen i grupp 1 och 50 mg två gånger dagligen i grupp 2. De administrerade doserna var högre än den nu rekommenderade viktbaserade doseringen för den pediatriska populationen. Patienterna i grupp 3 och 4 fick dispergerbara tabletter. Denna pediatriska formulering är inte bioekvivalent med de

26

filmdragerade tabletterna. Patienterna i grupp 3 administrerades 25 mg två gånger dagligen och patienterna i grupp 4 administrerades doser mellan 10 mg två gånger dagligen och 5 mg en gång dagligen baserat på kroppsvikt. De doser som administrerades i grupp 4 var lägre än den nu rekommenderade viktbaserade doseringen för den pediatriska populationen.

En populationsfarmakokinetisk analys utfördes på data från de båda pediatriska prövningarna i syfte att fastställa doser som hos pediatriska patienter skulle ge en delamanidexponering motsvarande vad som observerats hos vuxna patienter med MDR-TB. Det fanns alltför begränsade data från barn med kroppsvikt på mindre än 10 kg för att kunna fastställa dosering för denna patientpopulation.

Dispergerbar tablett

Rund, vit till benvit dispergerbar tablett, 11 mm i diameter, präglad med ”DLM” och ”25” på ena sidan.

Cytokrom p450 3a4-inducerare

Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier på friska försökspersoner indicerade en reducerad exponering för delamanid på upp till 45 % efter 15 dagars samtidig administrering av den starka induceraren av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (rifampicin 300 mg dagligen) och delamanid (200 mg dagligen). Ingen kliniskt relevant reduktion av delamanidexponeringen observerades med den svaga induceraren efavirenz när denna administrerades med en dos på 600 mg dagligen i 10 dagar i kombination med delamanid 100 mg två gånger dagligen.

19

Anti-HIV-läkemedel I kliniska läkemedelsinteraktionsstudier på friska försökspersoner administrerades delamanid som monoterapi (100 mg två gånger dagligen) och tillsammans med tenofovirdisoproxil (245 mg dagligen) eller lopinavir/ritonavir (400/100 mg dagligen) i 14 dagar och tillsammans med efavirenz i 10 dagar (600 mg dagligen). Delamanidexponeringen förblev oförändrad (< 25 % skillnad) tillsammans med anti-HIV-läkemedlen tenofovirdisoproxil och efavirenz men ökade något med kombinationen anti- HIV-läkemedel som innehåller lopinavir/ritonavir.

In vitro-studier visade att delamanid inte hämmade CYP450-isozymer.

In vitro-studier visade att delamanid och metaboliter inte hade någon effekt på transportörerna MDR1(pg-p), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 och BSEP, vid koncentrationer som är cirka 5 till 20 gånger större än C_max vid steady state. Eftersom koncentrationerna i tarmen potentiellt kan vara mycket högre än dessa multipler av C_max-värdet, finns det en potential för att delamanid har en effekt på dessa transportörer.

Antituberkulosläkemedel I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie på friska försökspersoner administrerades delamanid som monoterapi (200 mg dagligen) och tillsammans med rifampicin/isoniazid/pyrazinamid (300/720/1 800 mg dagligen) eller etambutol (1 100 mg dagligen) i 15 dagar. Exponeringen av samtidiga läkemedel mot TB (rifampicin [R]/isoniazid [H]/pyrazinamid [Z]) påverkades inte. Samtidig administrering av delamanid ökade signifikant steady state-plasmakoncentrationerna av etambutol med cirka 25 %, men den kliniska relevansen är okänd.

Anti-HIV-läkemedel I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie på friska försökspersoner administrerades delamanid som monoterapi (100 mg två gånger dagligen) och tillsammans med tenofovirdisoproxil (245 mg dagligen), lopinavir/ritonavir (400/100 mg dagligen) i 14 dagar och tillsammans med efavirenz i 10 dagar (600 mg dagligen). När delamanid gavs i kombination med anti-HIV-läkemedlen tenofovirdisoproxil, lopinavir/ritonavir och efavirenz påverkades inte exponeringen för dessa läkemedel.

Läkemedel med potentialen att förlänga qtc

Försiktighet måste iakttas när man använder delamanid till patienter som redan får läkemedel som associeras med QT-förlängning (se avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig administrering av moxifloxacin och delamanid till patienter med MDR-TB har inte studerats. Moxifloxacin rekommenderas inte för användning till patienter som behandlas med delamanid.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av delamanid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Deltyba rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om delamanid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska/toxikologiska djurdata har visat att delamanid och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning rekommenderas inte under behandling med Deltyba.

20

Deltyba hade ingen effekt på hanars eller honors fertilitet hos djur (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det finns inga kliniska data om effekterna av delamanid på människors fertilitet.

Deltyba förväntas ha måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter bör informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner om de får någon biverkning som skulle kunna påverka förmågan att utföra dessa aktiviteter (t.ex. är huvudvärk mycket vanligt och tremor vanligt förekommande).

Inga fall av delamanidöverdos har observerats i kliniska prövningar. Ytterligare kliniska data visade dock att för patienter som fick 200 mg två gånger dagligen, dvs. sammanlagt 400 mg delamanid per dag, är den generella säkerhetsprofilen jämförbar med den för patienter som fick den rekommenderade dosen på 100 mg två gånger per dag. Låt vara att vissa reaktioner observerades vid en högre frekvens och att graden av QT-förlängning ökade på ett dosrelaterat sätt. Behandling av överdos ska innefatta omedelbara åtgärder för att avlägsna delamanid från mag-tarmkanalen och stödjande vård efter behov. Frekvent EKG-övervakning ska utföras.

Oral biotillgänglighet för delamanid förbättras när medlet administreras i samband med en standardmåltid med cirka 2,7 gånger, jämfört med fastande förhållanden. Maximala koncentrationer i plasma uppnås cirka 5 timmar efter doseringen, oberoende av födointag.

Delamanid binds i hög grad till alla plasmaproteiner med en proteinbindning på totalt ≥ 99,5 %. Delamanid har en stor märkbar distributionsvolym (V_z/F på 2 100 liter).

Delamanid metaboliseras främst i plasma av albumin och i en mindre utsträckning av CYP3A4. Den fullständiga metabola profilen för delamanid har ännu inte klarlagts, och det finns en potential för läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som administreras samtidigt, om signifikanta okända metaboliter upptäcks. De identifierade metaboliterna uppvisar ingen aktivitet mot mykobakterier men vissa bidrar till QTc-förlängning, huvudsakligen DM-6705. Koncentrationer av de identifierade metaboliterna ökar progressivt till steady state efter 6 till 10 veckor.

Delamanid försvinner från plasma med en t_1/2 på 30 till 38 timmar. Delamanid utsöndras inte i urin.

Delamanids plasmaexponering ökar mindre än proportionellt med ökande dos.

Pediatrisk population

Vid behandling med den rekommenderade delamaniddosen för ungdomar och barn med en kroppsvikt på minst 10 kg (se avsnitt Dosering) uppnåddes liknande exponeringsnivåer i plasma som hos vuxna.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Mindre än 5 % av en oral dos av delamanid återfinns i urinen. Lindrigt nedsatt njurfunktion (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) förefaller inte påverka delamanidexponering. Därför behövs ingen dosjustering för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det är okänt om delamanid och metaboliter avlägsnas signifikant av hemodialys eller peritonealdialys.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering anses vara nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Delamanid rekommenderas inte till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion.

27

Äldre patienter (≥ 65 år) Inga patienter ≥ 65 år ingick i kliniska prövningar.

Icke-kliniska data avslöjar inga specifika risker för människa baserat på gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet. Delamanid och/eller dess metaboliter har potentialen att påverka hjärtrepolarisering via blockad av hERG-kaliumkanaler. Hos hund observerades skummiga makrofager i lymfvävnad i olika organ under studier av allmäntoxicitet. Fyndet visade sig vara delvis reversibelt; den kliniska relevansen för detta fynd är okänt. Studier av allmäntoxicitet på kaniner avslöjade en hämmande effekt av delamanid och/eller dess metaboliter på vitamin K-beroende blodkoagulation. I reproduktionsstudier på kaniner observerades embryofetal toxicitet vid doser som var giftiga för modern. Farmakokinetiska data från djur har visat utsöndring av delamanid/metaboliter i modersmjölk. Hos lakterande råttor var C_max för delamanid i modersmjölk 4 gånger högre än C_max i blodet. Vid studier av juvenil toxicitet hos råttor befanns alla delamanidrelaterade resultat vara i överensstämmelse med vad som konstaterats för vuxna djur.

Hypromellosftalat Povidon (K-25) all-rac-α-tokoferol Mannitol Krospovidon Sukralos Kolloidalt hydrerat kisel Cherry micron OT-22685 Kalciumstearat

Ej relevant.

5 år

Förvaras i originalförpackningen. Fukt- och ljuskänsligt.

Aluminium/aluminiumblister:

48 tabletter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Deltyba 25 mg dispergerbara tabletter

En dispergerbar tablett innehåller 25 mg delamanid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

28

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 München Tyskland

EU/1/13/875/005

Datum för det första godkännandet: 28 april 2014
Datum för den senaste förnyelsen: 25 april 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

29