Siiltibcy

Dosen är 0,1 ml SIILTIBCY.

Äldre

Det finns endast begränsade uppgifter om säkerhet och effekt för SIILTIBCY för personer som är 65 år eller äldre. Ingen dosjustering är nödvändig för denna population.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för SIILTIBCY för nyfödda spädbarn under 28 dagar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

SIILTIBCY ska beredas och administreras via intradermal injektion av hälso- sjukvårdspersonal som utbildats i Mantoux-tekniken. Läkemedlet ska administreras med adekvat handhygien och med aseptisk teknik enligt följande:

• Dra upp 0,1 ml SIILTIBCY med hjälp av en 1 ml spruta med en kort avfasad nål. Innan

SIILTIBCY dras upp ur flerdos-injektionsflaskan ska eventuell luft pressas ut ur sprutan. Om injektionsflaskan redan har öppnats, torka av den med en alkoholservett och låt den torka före användning.

• Administrera 0,1 ml SIILTIBCY intradermalt i den mellersta tredjedelen av underarmen med

Mantoux-tekniken. Sträck därför ut huden något och håll nålen nästan parallellt med hudytan med avfasningen uppåt. För in nålspetsen i det ytliga lagret av dermis. Se till att nålen är synlig genom epidermis under injektionen. Applicera inte testet på områden med ärr, utslag, brännskador eller tatueringar.

• Injicera den uppdragna 0,1 ml lösningen långsamt. En liten blekt papel med en diameter på

8-10 millimeter (mm) uppträder, vilken bör försvinna efter ca 10 minuter. Om papeln inte visar sig, upprepa en ny injektion med 0,1 ml SIILTIBCY på den andra armen eller på samma arm minst 4 cm från det första injektionsstället.

Intradermalt injicerad SIILTIBCY kan ge upphov till en induration på injektionsstället. Indurationen kan ses som ett upphöjt område med klart definierad marginal på och runt injektionsstället. Även om erytem kan åtfölja indurationen ska endast indurationen mätas.

Indurationen mäts 48 till 72 timmar efter injektionen av utbildad hälso- och sjukvårdspersonal. Mät indurationens diameter tvärs över underarmens längdaxel med en linjal. För att underlätta mätningen rekommenderas en flexibel (eller lätt böjbar) linjal.

Normalt kommer indurationen och erytemet att minska efter 4 dagar och försvinna inom 28 dagar efter injektionen.

En induration på ≥ 5 mm betraktas som ett positivt testresultat, vilket indikerar infektion med Mycobacterium tuberculosis.

Tolkning av hudtestresultat bör beakta det specifika sammanhanget för användning och riskbedömning, och kan kompletteras med radiografi och andra diagnostiska utvärderingar.

Om ett test utförs tidigare än 6-8 veckor efter exponering för Mycobacterium tuberculosis kan det leda till ett falskt negativt resultat.

Risken för falskt positiva testresultat kan öka om SIILTIBCY upprepas inom sex veckor. Därför bör ett intervall på minst sex veckor iakttas mellan upprepade hudtest för tuberkulos. Detta kan vara

3

relevant för personer som deltar i ett screeningprogram, t.ex. hälso- och sjukvårdspersonal och kontakter med aktiva tuberkulosfall (dvs. indexfall).

Som med alla diagnostiska verktyg kan falskt negativa resultat förekomma (se avsnitt Farmakodynamik för mer information). Om ett negativt testresultat påträffas, men den kliniska misstanken är hög, bör ytterligare undersökningar utföras.

Testresultaten påverkas inte av tidigare vaccination med Bacillus Calmette-Guérin (BCG).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Överkänslighet mot Lactococcus lactis.

Allvarlig lokal eller systemisk reaktion på andra produkter som härrör från Mycobacterium tuberculosis.

SIILTIBCY är avsett som ett diagnostiskt hjälpmedel för påvisande av Mycobacterium tuberculosis- infektion, inklusive sjukdom, hos vuxna och barn som är 28 dagar eller äldre.

Endast avsett för diagnostik.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Anafylaktiska eller andra allergiska reaktioner är möjliga efter administrering av SIILTIBCY. Lämplig utrustning för hantering av sådana reaktioner ska alltid finnas tillgänglig under testets genomförande. Noggrann observation under minst 15 minuter rekommenderas efter testet.

Det är viktigt att Mantoux-tekniken följs vid administrering av SIILTIBCY för att få tillförlitliga resultat, undvik därför subkutan eller intramuskulär injektion.

Reaktiviteten mot SIILTIBCY kan vara lägre eller ge falskt negativa resultat hos personer med nedsatt immunförsvar, inklusive personer som får immunsuppressiv behandling och personer som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) om antalet differentieringskluster 4-positive (CD4+) thymusceller (T-celler) är <100 T-celler/mm³. Ett positivt testresultat indikerar infektion med Mycobacterium tuberculosis oavsett antalet CD4-positiva T-celler.

Det kan finnas en ökad risk för falskt negativa resultat i den äldre befolkningen på grund av åldersberoende immunsuppression.

SIILTIBCY identifierar inte personer med tidigare exponering för icke-tuberkulösa mykobakterier och inte heller personer som fått vaccin eller behandling med Bacillus Calmette-Guérin, och därför är användning för dessa ändamål inte lämplig.

4

SIILTIBCY kan inte användas som ett fristående verktyg för diagnos av aktiv tuberkulossjukdom. Därutöver bör riskbedömning, radiografi och andra diagnostiska utvärderingar övervägas för personer som misstänks ha aktiv tuberkulos.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per dos, dvs. är näst intill ”kaliumfritt”.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, det vill säga näst intill”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller 0,011 mg polysorbat 20 per dos motsvarande 0,11 mg/ml. Kan ge allergiska reaktioner.

Säkerhetsprofilen som presenteras nedan baseras på data från sju kliniska prövningar (TESEC-01 till TESEC-07), där SIILTIBCY administrerades till 2 960 försökspersoner (i åldern 32 dagar till 76 år) (tabell 1).

De vanligaste biverkningarna var pruritus vid injektionsstället (20 %), smärta vid injektionsstället (8 %) och hematom vid injektionsstället (6 %).

Biverkningar som rapporterats är listade enligt följande frekvens: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Oänskad läkemedelsreaktion (ADR) är organiserade efter MedDRA System Organ Class (SOC). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna i ordning efter minskande allvarlighetsgrad.

6

7

Farmakoterapeutisk grupp: ännu ej fastställd, ATC-kod: ännu ej fastställd.

SIILTIBCY innehåller två rekombinanta Mycobacterium tuberculosis-specifika antigener, rdESAT-6 och rCFP-10. Vid infektion med Mycobacterium tuberculosis inducerar SIILTIBCY en överkänslighetsreaktion av fördröjd typ som styrs av cytokiner som frisätts av tymushjälparceller typ 1 efter stimulering av de specifika antigener som ingår i SIILTIBCY.

Denna reaktion ses som en induration vid injektionsstället. Indurationen når sitt maximum 48 till 72 timmar efter administrering.

Den diagnostiska effekten av SIILTIBCY för att identifiera individer infekterade med Mycobacterium tuberculosis utvärderades i tre pivotala kliniska prövningar TESEC-05, TESEC-06 och TESEC-07 (tabell 2, tabell 3) i jämförelse med andra godkända diagnostiska immunologiska tuberkulostester, dvs. det renade proteinderivatet tuberkulin från Statens Serum Institut (SSI) (PPD RT 23 SSI, hädanefter kallat PPD) och QuantiFERON®-TB Gold in-Tube (QFT).

Jämförelsen av sensitivitet och specificitet för SIILTIBCY och andra diagnostiska tester (QFT och PPD) utvärderades i en post hoc-analys på den fullständiga analysgruppen (FAS) med bekräftad tuberkulos respektive i den negativa kontrollgruppen (tabell 2 och tabell 3).

I denna fas 3-prövning jämfördes den diagnostiska prestandan hos SIILTIBCY med QFT, i kombination med en dubbelblind, randomiserad, split-body-bedömning av SIILTIBCY med PPD. De primära målen för studien var att utvärdera SIILTIBCYs prestanda i förhållande till ålder, HIV-status och antalet CD4-positiva lymfocyter samt att utvärdera den kliniska säkerheten för SIILTIBCY, med tonvikt på barn och HIV-positiva individer. Det primära effektmåttet var positivitetsgraden för SIILTIBCY; sekundära effektmått var jämförelser av positiviteten för SIILTIBCY, PPD och QFT samt sensitivitet och specificitet.

Studien genomfördes i Sydafrika där tuberkulos är endemisk, prevalensen av HIV-infektion är hög och BCG-vaccination vid födseln är rutin.

Sammanlagt 1 190 försökspersoner rekryterades, varav 1 090 var misstänkta tuberkulosfall (0-65 år). Tvåhundranittionio försökspersoner (25,1 %) var HIV-positiva och 882 (74,1 %) var BCG- vaccinerade. Medelåldern (standardavvikelse [SD]) för alla försökspersoner var 22,5 (18,3) år med ett

8

intervall från 1 månad till 65 år. Könsfördelningen var nära 50 % (kvinnor 49,5 % jämfört med män 50,5 %). Den negativa kontrollpopulationen (n = 100) bestod av barn i åldern 5 till 11 år utan känd kontakt med personer som var infekterade med Mycobacterium tuberculosis och utan tecken eller symtom på tuberkulos.

Försökspersonerna randomiserades till att få dubbla injektioner av SIILTIBCY och PPD i endera underarmen (split-body); blodprov för QFT-analys samlades in före administreringen av hudtesterna, och testpositivitetsgraden jämfördes.

I denna dubbelblinda, randomiserade, split-body fas 3-studie som genomfördes vid 13 centra i Spanien jämfördes den diagnostiska prestandan hos SIILTIBCY med QFT i fyra riskgrupper (negativ kontroll, tillfälliga kontakter, nära kontakter och positiva kontroller). Det primära målet var att bedöma om en trend med positivitet i SIILTIBCY-testet skulle ses med en ökande risk för infektion med Mycobacterium tuberculosis (dvs. från negativa kontroller till tillfälliga kontakter till nära kontakter). Sekundära utfall var jämförelser av SIILTIBCY-, QFT- och PPD-testpositivitet, sensitivitet och specificitet.

Niohundrasjuttionio kvalificerade försökspersoner (i åldern 0 till 76 år) rekryterades, varav 263 negativa kontroller, 299 tillfälliga kontakter, 316 nära kontakter och 101 tuberkulospatienter. Medelåldern (SD) för alla inskrivna försökspersoner var 30,6 (14,5) år. Totalt sett var 53,5 % av försökspersonerna kvinnor och 46,5 % män. Av alla inskrivna försökspersoner var 366 (37,4 %) BCG- vaccinerade. Alla försökspersoner i grupperna med tillfälliga och nära kontakter samt positiva kontrollgrupper fick dubbla injektioner av SIILTIBCY och PPD. I den negativa kontrollgruppen fick 213 försökspersoner dubbla injektioner av SIILTIBCY och PPD i olika armar och en undergrupp på 50 försökspersoner fick endast SIILTIBCY för att undersöka om SIILTIBCY-svaren påverkades av samtidig administrering av PPD. QFT-testning planerades för alla försökspersoner i åldern 5 år och äldre före administreringen av hudtesterna för att undvika eventuella boosterreaktioner.

Detta var en dubbelblind, randomiserad, kontrollerad, klinisk fas 2/3-studie på vuxna med nydiagnostiserad, aktiv lungtuberkulos (PTB) och som behandlats i <2 veckor, som genomfördes vid 7 centra i Sydafrika. De primära målen med studien var att undersöka och jämföra indurationernas storlek för SIILTIBCY och PPD när de injicerades för sig själva eller samtidigt i olika armar, samt att bedöma om samtidiga injektioner av SIILTIBCY och PPD påverkar testens känslighet. Det sekundära målet med studien var att jämföra testpositivitetsgraden (sensitivitet) för SIILTIBCY med den för PPD och QFT.

Fyrahundrafemtiosex kvalificerade vuxna (i åldern 18 till 67 år) rekryterades och randomiserades till 1 av 3 behandlingsgrupper för att få antingen SIILTIBCY (n = 1 534), PPD (n = 149) eller SIILTIBCY och PPD (n = 153) i endera underarmen. Prover för QFT-testning togs före administreringen av hudtesterna.

I FAS-populationen var medelåldern (SD) 37,2 (12,7) år i SIILTIBCY-gruppen, 36,3 (11,8) år för PPD och 35,3 (11,5) år för SIILTIBCY- och PPD-gruppen. Totalt sett var 64,3 % av försökspersonerna män och 35,7 % kvinnor.

9

Förkortningar:BCG = Bacillus Calmette-Guérin; KI = konfidensintervall; FAS = fullständig analysuppsättning; HIV = humant immunbristvirus; mm = millimeter; n = antal personer i populationen med ett testresultat; PPD = tuberkulinrenat proteinderivat RT 23 SSI; QFT = QuantiFeron®-TB Gold in-Tube Test. Känslighetsanalys utfördes post hoc. Procentandelar beräknades med n som nämnare. SIILTIBCY-testets diagnostiska resultat använde en cut-off-punkt på ≥ 5 mm. För PPD-testets diagnostiska resultat användes en cut-off på ≥ 15 mm för HIV-negativa och BCG-vaccinerade personer och 5 mm i övriga fall. Det diagnostiska resultatet av QFT-testet baserades på tillverkarens algoritm. De obestämda QFT-värdena ingick i analysen som antingen ”ej positivt” eller ”ej negativt” beroende på om QFT:s sensitivitet eller specificitet beräknades.Personer med misstänkt tuberkulos beaktades inte vid beräkningen av sensitivitet.

Förkortningar: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CI = konfidensintervall; FAS = fullständig analysuppsättning;

HIV = humant immunbristvirus; mm = millimeter; n = antal personer i populationen med ett testresultat; PPD = tuberkulinrenat proteinderivat RT 23 SSI; QFT = QuantiFeron®-TB Gold in-Tube Test. Specificitetsanalysen utfördes post hoc. Procentandelar beräknades med n som nämnare. SIILTIBCY-testets diagnostiska resultat använde en cut-off på ≥ 5 mm. För PPD-testets diagnostiska resultat användes en cut-off på ≥ 15 mm för HIV-negativa och BCG-vaccinerade personer och 5 mm i övriga fall. Det diagnostiska resultatet av QFT-testet baserades på tillverkarens algoritm. De obestämda QFT-värdena ingick i analysen som antingen ”ej positivt” eller ”ej negativt” beroende på om QFT:s sensitivitet eller specificitet beräknades. Personer med misstänkt tuberkulos beaktas inte i beräkningen av specificitet.Specificiteten utvärderades inte i den kliniska prövningen TESEC-07 eftersom prövningen genomfördes på patienter som nyligen diagnostiserats med aktiv tuberkulos.

En post hoc-analys av data som samlats in från de tre pivotala kliniska prövningarna (TESEC-05, TESEC-06 och TESEC--07) genomfördes för att bedöma SIILTIBCYs diagnostiska prestanda. De obestämda QFT-värdena ingick i analysen som antingen ”ej positivt” eller ”ej negativt” beroende på

10

om QFT:s sensitivitet eller specificitet beräknades. Personer med misstänkt tuberkulos togs inte med i beräkningen av sensitivitet eller specificitet.

Sensitivitet utvärderades hos försökspersoner med odlingsbekräftad aktiv tuberkulossjukdom i TESEC-05- och TESEC-07-studierna. Sensitiviteten för SIILTIBCY (n = 380) var 76,8 % (95 % KI: 72,6; 81,1) jämfört med 68,0 % (95 % KI: 64,0; 72,0) för QFT (n = 516) och 85,2 % (95 % KI: 81,6; 88,8) för PPD (n = 378). Den procentuella skillnaden i känslighet var 8,8 % (95 % KI: 2,7; 14,9) i jämförelse med QFT och -8,3 % (95 % KI: -14,2; -2,5) i jämförelse med PPD.

Totalt 723 pediatriska försökspersoner (32 dagar till 2 år: 115 försökspersoner; 2 till 4 år: 156 försökspersoner; 5 till 11 år: 312 försökspersoner; 12 till 17 år: 140 försökspersoner) ingick i 2 fas 3-prövningar, TESEC-05 och TESEC-06, i syfte att utvärdera SIILTIBCYs diagnostiska prestanda och säkerhet hos den pediatriska populationen. Den pediatriska gruppen fick samma dos av SIILTIBCY som den vuxna gruppen. Indurationen mättes 2 till 3 dagar efter administrering av SIILTIBCY och gränsen för ett positivt test var ≥ 5 mm.

Sensitiviteten och specificiteten hos SIILTIBCY i olika åldersgrupper utvärderades i en poolad post hoc-analys av de tre pivotala kliniska prövningarna (TESEC-05, TESEC-06 och TESEC-07).

Hos barn i åldern 0 till 10 år var sensitiviteten för SIILTIBCY (n = 5) 80,0 % (95 % KI: 44,9; 100,0) jämfört med 66,7 % (95 % KI: 13,3; 100,0) för QFT (n = 3) och 60,0 % (95 % KI: 17,1; 100,0) för PPD (n = 5). Hos personer i åldern 11-25 år var sensitiviteten för SIILTIBCY (n = 108) 81,5 % (95 % KI: 74,2; 88,8) jämfört med 76,3 % (95 % KI: 69,1; 83,5) för QFT (n = 135) och 90 % (95 % KI: 84,1; 95,9) för PPD (n = 100).

Hos barn i åldern 0-10 år var specificiteten för SIILTIBCY (n = 85) 81,2 % (95 % KI: 72,9; 89,5) jämfört med 72,3 % (95 % KI: 62,7; 81,9) för QFT (n = 83) och 84,7 % (95 % KI: 77,1; 92,4) för PPD (n = 85). Hos personer i åldern 11-25 år var specificiteten för SIILTIBCY (n = 241) 98,3 % (95 % KI: 96,7; 100,0) jämfört med 95,9 % (95 % KI: 93,3; 98,4) för QFT (n = 241) och 97,4 % (95 % KI: 95,1; 99,6) för PPD (n = 191).

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar, färglös till blekgul lösning med ett pH på 7,2-7,6.

Inga interaktionsstudier har utförts.

I likhet med andra hudtest för Mycobacterium tuberculosis kan reaktiviteten för SIILTIBCY vara minskad hos personer som får kortikosteroider eller immunsuppressiva medel.

Minskad reaktivitet kan observeras när SIILTIBCY används efter vaccination med levande vacciner (t.ex. vacciner mot mässling, påssjuka och röda hund). Denna minskade reaktivitet kan leda till falskt negativa reaktioner. Därför bör SIILTIBCY administreras antingen före eller samtidigt med vaccinationen eller skjutas upp till fyra veckor efter vaccinationen.

Oavsett samtidig användning av andra läkemedel indikerar ett positivt testresultat infektion med Mycobacterium tuberculosis.

Det finns inga eller begränsade data från användning av SIILTIBCY hos gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga effekter under graviditet förväntas, eftersom den systemiska exponeringen för SIILTIBCY är försumbar. SIILTIBCY kan användas under graviditet.

Inga effekter på ammade nyfödda/spädbarn förväntas eftersom den systemiska exponeringen av SIILTIBCY hos den ammande modern är försumbar. Hudtestet kan utföras under amning.

Inga djurstudier har utförts avseende effekterna av SIILTIBCY på fertiliteten. Med tanke på den försumbara systemiska exponeringen av SIILTIBCY hos människa förväntas inga effekter på fertiliteten hos manliga eller kvinnliga försökspersoner.

SIILTIBCY har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

5

Inga fall av överdosering har rapporterats.

Inga farmakokinetiska studier har utförts. Eftersom SIILTIBCY administreras intradermalt är exponeringen mestadels lokal och mycket liten systemisk effekt förväntas.

För rdESAT-6 (administrerat subkutant till råtta och hund) och kombinationen rdESAT-6 + rCFP-10 (administrerat subkutant till råtta) visade gängse studier avseende akut toxicitet och toxicitet vid upprepad dosering inte några särskilda risker för människa.

En studie av embryofetal utveckling på kombinationen rdESAT-6 + rCFP-10 och vehikeln fenol 0,5 % (ingår i den kommersiella formuleringen) administrerad subkutant till råtta, visade ingen maternell toxicitet eller embryofetala abnormiteter. Den uppskattade ekvivalenta dosen för människa vid vilken inga effekter observerades hos råttor var 4,64 mikrogram/kg rdESAT-6 + rCFP-10 (mer än 2 700 gånger högre än dosen för människa) i toxicitetsstudierna med upprepad dosering, och 6,08 mikrogram/kg för rdESAT-6 + CFP-10 i studien av embryofetal utveckling (mer än 3 500 gånger högre än dosen för människa).

11

Dinatriumvätefosfatdihydrat (E339) Kaliumdiväteortofosfat (E340) Kaliumklorid (E508) Natriumklorid Polysorbat 20 (E432) Fenol Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

3 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i 28 dagar vid 2 °C till 8 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel kan produkten efter öppnandet förvaras i högst 28 dagar vid 2 °C till 8 °C. Andra förvaringstider och förvaringsförhållanden under användning är användarens ansvar.

Förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt Hållbarhet.

1 ml lösning i en klar flerdos-injektionsflaska av glas med propp (bromobutylgummi) och ett flip-off- lock av plast med aluminiumförsegling. Varje injektionsflaska innehåller 10 doser à 0,1 ml.

• 1 flerdos-injektionsflaska

• Flerpack innehållande 10 (10 förpackningar med 1) flerdos-injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Vid utskrivning ska patienten instrueras att hålla injektionsstället rent. Kliande på injektionsstället bör undvikas, men vid klåda kan en kall kompress appliceras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

12

Lösningen ska kasseras om synliga partiklar observeras.

SIILTIBCY (0,5 mikrogram + 0,5 mikrogram)/ml injektionsvätska, lösning Mycobacterium tuberculosis-deriverade antigener (rdESAT-6 och rCFP-10)

En dos (0,1 ml) innehåller 0,05 mikrogram rdESAT-6* och 0,05 mikrogram rCFP-10**.

*Rekombinant dimer av Mycobacterium tuberculosis tidiga sekretoriska antigener ¹ ** Rekombinant kulturfiltratprotein av Mycobacterium tuberculosis¹

¹Producerad i Lactococcus lactis-celler

Flerdos-injektionsflaska.

En injektionsflaska (1 ml) innehåller 10 doser à 0,1 ml.

Varje dos (0,1 ml) innehåller 0,011 mg polysorbat 20.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Serum Life Science Europe GmbH Ahrensburger Strasse 1 30659 Hannover Tyskland

EU/1/24/1882/001 EU/1/24/1882/002

Datum för det första godkännandet: 13 januari 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats .

13