Romvimza

Terapi ska initieras av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av diagnos och behandling av tillstånd som ROMVIMZA är avsett för.

Rekommenderad dos

Rekommenderad dos av ROMVIMZA är 30 mg som tas två gånger per vecka med minst 72 timmars mellanrum så länge nytta observeras eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.

Om patienten missar en dos av ROMVIMZA inom 48 timmar efter det planerade doseringstillfället, ska patienten instrueras att ta den missade dosen så snart som möjligt och därefter återgå till det vanliga doseringsschemat. Om patienten missar en dos av ROMVIMZA med mer än 48 timmar efter det planerade doseringstillfället, ska patienten instrueras att inte ta den missade dosen och återgå till det vanliga doseringsschemat.

Dosreduktion

Dosavbrott eller dosreduktioner kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans. Om patienterna inte tolererar en 30 mg dos av ROMVIMZA ska behandlingen med ROMVIMZA tillfälligt avbrytas. När patientens kliniska tillstånd förbättras bör en reducerad dos av ROMVIMZA ges enligt beskrivningen i tabell 1.

ROMVIMZA ska sättas ut hos patienter som inte tolererar en dos om 14 mg vimseltinib.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Inga kliniska data är tillgängliga hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion. ROMVIMZA bör därför inte användas till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Dosreduktioner till 14 mg två gånger per vecka för patienter med lätt nedsatt leverfunktion har inte använts och effekt har inte fastställts. Inga kliniska data finns tillgängliga för patienter med måttligt och gravt nedsatt leverfunktion. ROMVIMZA bör därför inte användas till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering krävs hos patienter i åldern ≥ 65 år (se avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Kroppsvikt

Dosreduktioner till 14 mg två gånger per vecka för patienter med en kroppsvikt ≥ 115 kg har inte använts och effekt har inte fastställts.

Pediatrisk population ROMVIMZA ska inte användas hos barn från förlossningen till prepubertal ålder på grund av säkerhetsproblem baserade på prekliniska säkerhetsuppgifter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Säkerhet och effekt för ROMVIMZA för barn från postpubertal till under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik). Inga kliniska data finns tillgängliga.

ROMVIMZA ska tas oralt, med eller utan föda.

Förskrivare ska instruera patienterna att svälja de hårda kapslarna hela och att inte öppna, bryta eller tugga på dem. Patienterna ska inte ta de hårda kapslarna om de är trasiga, spruckna eller på annat sätt trasiga eftersom de potentiella effekterna av dessa förändringar inte har utvärderats.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet och amning.)

ROMVIMZA är avsett för behandling av vuxna patienter med symtomatisk tenosynovial jättecellstumör (TGCT) associerad med kliniskt relevant fysisk funktionsförsämring där kirurgiska alternativ har uttömts eller skulle leda till oacceptabel morbiditet eller funktionsnedsättning.

Den långsiktiga säkerheten för ROMVIMZA har inte fastställts. ROMVIMZA har en ny verkningsmekanism som verkar genom att hämma kolonistimulerande faktor 1-receptor (CSF1R). De långsiktiga implikationerna av den resulterande uttömningen av makrofager, framför allt i organ som levern, huden, centrala nervsystemet och benmärgen är i nuläget inte kända.

Behandling med ROMVIMZA i kliniska studier associerades ofta med en ökning av blodtrycket.

Behandling med ROMVIMZA i kliniska studier associerades ofta med en ökning av kreatinin. Den bakomliggande orsaken är i nuläget inte känd.

Baserat på data från djurstudier kan vimseltinib orsaka fosterskada vid administrering till gravida kvinnor (se avsnitt Graviditet och amning och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Kvinnor ska rådas att undvika graviditet när de tar vimseltinib. Gravida kvinnor ska informeras om den eventuella risken för fostret. Fertila kvinnor måste använda effektiv preventivmetod under behandling med vimseltinib och under 30 dagar efter den sista dosen. Effekter av vimseltinib på hormonella preventivmedel har inte studerats. Ett barriärpreventivmedel ska läggas till om systemiska preventivmedel används.

Pruritus har rapporterats hos patienter som får vimseltinib. I den poolade säkerhetspopulationen rapporterades pruritus hos 27 % av patienterna (se avsnitt Biverkningar). Pruritus har också rapporterats efter engångsdoser av vimseltinib till friska deltagare. Dosavbrott eller dosreduktioner kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans (se avsnitt Dosering).

Vimseltinib har associerats med förhöjda enzymer i serum, inklusive aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT), alkaliskt fosfatas och kreatinfosfokinas (CPK). Även om dessa förhöjningar i nuläget inte har lett till något fall av leverskada eller rabdomyolys i kliniska studier kan det inte uteslutas eftersom erfarenheten av detta sällsynta kliniska tillstånd är mycket begränsat. Behandling med ROMVIMZA ska således undvikas till patienter med befintliga förhöjda transaminaser i serum, förhöjt totalt bilirubin eller direkt bilirubin eller aktiv sjukdom i lever eller gallvägar.

Patienter ska övervakas för leverfunktion innan ROMVIMZA påbörjas, en gång i månaden under de första två månaderna och en gång var tredje månad under det första årets terapi och därefter som kliniskt indicerat.

Laktos ROMVIMZA innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Para-orange (E 110) ROMVIMZA 14 mg och 20 mg hård kapsel innehåller para-orange (E 110), vilket kan ge allergiska reaktioner.

Tartrazin (E 102) ROMVIMZA 20 mg hård kapsel innehåller tartrazin (E 102), vilket kan ge allergiska reaktioner.

Säkerheten för ROMVIMZA är baserad på poolade data från 184 patienter med TGCT som fick ROMVIMZA i dosen 30 mg två gånger per vecka i 2 kliniska studier. MOTION-studien, en dubbelblind, randomiserad (2:1), placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3, inkluderade 122 vuxna

patienter som fick vimseltinib (n = 83) eller placebo (n = 39) under den dubbelblinda perioden; 35 patienter bytte från placebo och fick vimseltinib under den öppna perioden. Fas 1/2-studien DCC-3014-01-001 inkluderade totalt 66 patienter med TGCT som fick vimseltinib i dosen 30 mg två gånger per vecka.

Mediantiden för behandling i den poolade säkerhetspopulationen var 13 månader. Medianåldern på patienter som fick vimseltinib var 44 år (intervall från 20 till 78 år) och populationen var 60 % kvinnor och 72 % vita.

De vanligaste observerade biverkningarna var förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (92 %), periorbitalt ödem (63 %), förhöjt kolesterol (53 %), hudutslag (51 %), förhöjt kreatinin (43 %), minskat antal neutrofila granulocyter (36 %), utmattning (30 %), ansiktsödem (28 %), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (27 %), pruritus (27 %), perifert ödem (22 %) och hypertension (21 %).

Biverkningar av grad 3/4 var hypertension (9 %), hudutslag (3 %), pruritus (3 %), minskat antal neutrofila granulocyter (3 %), periorbitalt ödem (2 %), utmattning (2 %), förhöjt kolesterol (1 %), neuropati (0,5 %), ansiktsödem (0,5 %), generaliserat ödem (0,5 %) och förhöjt ASAT (0,5 %). Allvarliga biverkningar var perifert ödem (0,5 %) och förhöjt kreatinfosfokinas (CPK) (0,5 %).

Permanent utsättning på grund av en biverkning förekom hos 7 % av patienterna. De vanligaste observerade biverkningarna som ledde till permanent utsättning var utslag (3 %), periorbitalt ödem (2 %), neuropati (1 %) och pruritus (1 %).

Dosreduktioner eller dosavbrott på grund av en biverkning förekom hos 59 % av patienterna. De vanligaste observerade biverkningarna som ledde till dosreduktioner eller dosavbrott var hudutslag (21 %), periorbitalt ödem (18 %), förhöjt kreatinfosfokinas (CPK) (17 %), pruritus (10 %), ansiktsödem (7 %), generaliserat ödem (7 %), utmattning (6 %) och perifert ödem (5 %).

Biverkningar anges nedan med organsystem och frekvenskategorier och är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.

¹ Neuropati omfattar perifer neuropati, parestesi, hypoestesi, perifer sensorisk neuropati.

² Periorbitalt ödem omfattar ögonödem, ögonlocksödem, svullnad av ögonlock, periorbitalt ödem, periorbital svullnad.

³ Hudutslag omfattar hudutslag; hudutslag, erytematöst; hudutslag, makulärt; makulopapulöst hudutslag; hudutslag, papulärt; hudutslag, kliande; acneiform dermatit; erytem.

⁴ Termer baserade på laboratorieparametrar.

⁵ Frekvenskategori för förhöjt kreatinfosfokinas i blod är endast baserad på laboratoriedata från studien DCC-3014-01-001.

Kreatinfosfokinas (CPK) I överensstämmelse med verkningsmekanismen rapporterades förhöjt CPK under MOTION-studien hos patienter behandlade med vimseltinib. Frekvensen av förhöjt CPK kan inte fastställas från MOTION-studien eftersom CPK inte bedömdes vid baslinjen. I fas 1/2-studien utförd på 66 patienter som fick vimseltinib 30 mg två gånger per vecka observerades förhöjt CPK hos alla patienter.

Äldre

Inga övergripande skillnader i säkerhet observerades mellan patienter ≥ 65 år och patienter < 65 år.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EX29

Vimseltinib är en selektiv småmolekylär tyrosinkinashämmare riktad mot kolonistimulerande faktor 1- receptor (CSF1R). CSF1/CSF1R-signaleringsaxeln har en viktig roll i utvecklingen av TGCT. In vitro-enzym- och cellbaserade analyser har visat att vimseltinib hämmar CSF1R-autofosforylering och -signalering inducerad av bindning av liganden CSF1 samt cellulär funktion och profileration av celler som uttrycker CSF1R. Vimseltinib hämmar också celler som uttrycker CSF1R och blockerar nedströms signalering i prekliniska modeller in vivo.

Vimseltinib utövar sina antitumöreffekter via uttömning av CSF1R-beroende makrofager och inflammatoriska celler.

En minskning av antalet hepatiska Kupfferceller på grund av hämning av CSF1R leder till minskad clearance av serumenzymer, inklusive ASAT, ALAT och CPK. Detta leder till en ökning av serumnivåerna av dessa enzymer.

Samband mellan exponering och svar

Positiva samband mellan exponering och svar observerades mellan vimseltinibexponering och alla grader av ödem, pruritus, hudutslag samt förhöjningar av ASAT, ALAT, CPK och kreatinin.

MOTION, en dubbelblind, randomiserad (2:1), placebokontrollerad, multicenterstudie i fas 3, utvärderade effekt och säkerhet för vimseltinib hos patienter med symtomatisk TGCT med minst måttlig smärta eller minst måttlig stelhet och hos vilka kirurgisk resektion kan ha orsakat försämrad funktionell begränsning eller svår morbiditet. Kvalificerade patienter hade en bekräftad diagnos på TGCT med mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) med minst en lesion med en minsta storlek på 2 cm. Patienterna randomiserades till placebo eller vimseltinib 30 mg två gånger per vecka under 24 veckor. Vid vecka 25 var patienter som avslutat den dubbelblinda, randomiserade delen av studien kvalificerade att gå vidare till en pågående, öppen förlängningsstudie i vilken alla patienter fick vimseltinib.

Totalt 123 patienter randomiserades: 40 patienter randomiserades till placebo och 83 randomiserades till vimseltinib under studiens dubbelblinda period. Medianåldern var 44 år (intervall 20 till 78 år med 7 % av patienterna ≥ 65 år); 59 % av patienterna var kvinnor och 65 % var vita.

Effekt fastställdes baserat på total svarsfrekvens (ORR, overall response rate) bedömd i en blindad oberoende radiologisk granskning (IRR, independent radiological review) enligt RECIST v1.1 vid vecka 25. Ytterligare effektresultat uppmätta vid vecka 25 inkluderade ORR per tumörvolympoäng (TVS [tumour volume score], definierad som den uppskattade volymen av maximalt dilaterad synovial kavitet eller engagerad senskida, mätt i ökningar om 10 %), aktivt rörelseomfång i den påverkade leden och patientrapporterade resultat. Alla effektmått uppnådde statistisk signifikans i MOTION- studien.

Total svarsfrekvens (orr)

Statiskt signifikant förbättring av ORR sågs hos patienter randomiserade till vimseltinib jämfört med placebo enligt mätning med RECIST v1.1 och TVS baserat på bedömning med IRR. Resultat för ORR från den kliniska MOTION-studien sammanfattas i tabell 3.

Aktivt rörelseomfång

Aktivt rörelseomfång (ROM, active range of motion) bedömdes med en goniometer för att fastställa den genomsnittliga förändringen från baslinjen i förhållande till en referensstandard, vid vecka 25. De aktiva ROM-mätningarna visade en kliniskt betydande och statistiskt signifikant förbättring vid vecka 25 och presenteras i tabell 3.

Patientrapporterade resultat

Ytterligare effektmätningar bedömda vid vecka 25 inkluderade fysisk funktion (med hjälp av PROMIS-PF [Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function]), värsta tänkbara stelhet (med hjälp av NRS [Worst Stiffness Numeric Rating Scale]), livskvalitet (med hjälp av EQ-VAS [EuroQol Visual Analogue Scale]) och värsta tänkbara smärta (med hjälp av BPI [Brief Pain Inventory]). Resultaten av patientrapporterade resultatmätningar ledde till kliniskt betydande och statistiskt signifikanta förbättringar vid vecka 25 för alla effektparametrar och presenteras i tabell 3.

NR = Ej uppnått (not reached); N/A = Ej relevant (not applicable); BPI = Brief Pain Inventory; KI = konfidensintervall; N = Sampelstorlek; PROMIS-PF = Patient-reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function; ROM = Rörelseomfång; SD = Standardavvikelse. ¹ Median för svarduration (DOR, duration of response) uppskattades med Kaplan-Meier-metoden. ”+” indikerar att patientens svar var pågående vid den senaste bedömningen från datum för data-cut-off. DOR-resultat är baserade på ytterligare 18 månaders uppföljning från tidpunkten för ORR-analys.

² Data-cut-off-datum 22 februari 2025.

³ TVS definierades som den uppskattade volymen av maximalt dilaterad synovial kavitet eller engagerad senskida, mätt i ökningar om 10 %.

⁴ Aktivt ROM bedömdes med en goniometer och normaliserades till en referensstandard.

⁵ Genomsnittlig förändring från baslinjen uppskattades från en MMRM-modell (mixed model of repeated measures) för varje motsvarande effektmått. Genomsnitt vid baslinjen som presenteras inkluderar alla deltagare och inte bara de med data vid baslinjen och vecka 25.

⁶ BPI-svar av värsta tänkbara smärta definieras som minst 30 % genomsnittlig förbättring på BPI (Brief Pain Inventory) och värsta tänkbara smärta enligt NRS-poäng utan 30 % eller större ökning av användning av narkotiskt analgetikum vid vecka 25.

⁷ 95 % KI för skillnaden i svarsfrekvenser baserat på stratifierad Mantel-Haenszel-metod.

I en deskriptiv analys utförd vid vecka 97 i den öppna fasen av studien hade 19 av 83 patienter som randomiserats till vimseltinib (23 %) ett bästa totalt svar på CR enligt RECIST v1.1, bedömd av blindad IRR, med en mediantid till CR på 11,5 månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag för kravet att skicka in studieresultat för ROMVIMZA för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av tenosynovial jättecellstumör (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Hård kapsel.

Kapseln är en hård kapsel med en orange opak överdel/vit opak underdel i storlek 4 (längd cirka 14 mm), präglad med ”DCV14” i svart bläck.

Kapseln är en hård kapsel med en gul opak överdel/vit opak underdel i storlek 2 (längd cirka 18 mm), präglad med ”DCV20” i svart bläck.

Kapseln är en hård kapsel med en ljusblå opak överdel/vit opak underdel i storlek 1 (längd cirka 19 mm), präglad med ”DCV30” i svart bläck.

P-glykoprotein (p-gp)-hämmare

Samtidig administrering av en engångsdos av vimseltinib med 200 mg itrakonazol (en P-gp-hämmare) en gång dagligen visade att maximal exponering (C_max) av vimseltinib var jämförbar med administrering ensamt, total exponering för vimseltinib (AUC_0-t och AUC_0-inf) var cirka 17 % till 22 % högre i närvaro av itrakonazol. Dosjustering krävs inte.

Protonpumpshämmare

Samtidig administrering av vimseltinib med rabeprazol (en protonpumpshämmare) 20 mg en gång dagligen under fastande förhållanden minskade C_max och AUC_0-t och AUC_0-inf för vimseltinib med cirka 21 % till 26 %, vilket inte är kliniskt relevant. Dosjustering krävs inte.

Bröstcancerresistent protein (bcrp)-substrat

Vimseltinib är en hämmare av BCRP in vitro. Samtidig användning av vimseltinib med BCRP- substrat (t.ex. rosuvastatin) kan öka koncentrationerna av BCRP-substrat och öka risken för biverkningar relaterade till dessa substrat. Kliniska studier med BCRP-substrat har inte utförts.

Samtidig användning av BCRP-substrat bör undvikas. Se produktresumén för BCRP-substratet för dosändringar om samtidig användning inte kan undvikas.

Organisk katjontransportör 2 (oct2)-substrat

Vimseltinib är en hämmare av OCT2 in vitro. Samtidig användning av vimseltinib med OCT2-substrat (t.ex. metformin) kan öka koncentrationerna av OCT2-substrat och öka risken för biverkningar relaterade till dessa substrat. Kliniska studier med OCT2-substrat har inte utförts.

Samtidig användning av OCT2-substrat bör undvikas. Se produktresumén för OCT2-substratet för dosändringar om samtidig användning inte kan undvikas.

P-gp-substrat

Vimseltinib är en hämmare av P-gp in vitro. Samtidig användning av vimseltinib med P-gp-substrat (t.ex. digoxin, dabigatran) kan öka koncentrationerna av P-gp-substrat och öka risken för biverkningar relaterade till dessa substrat. Kliniska studier med P-gp-substrat har inte utförts.

Samtidig användning av P-gp-substrat ska undvikas. Se produktresumén för P-gp-substraten för dosändringar om samtidig användning inte kan undvikas.

Hormonella preventivmedel

Det är okänt om vimseltinib kan minska effektiviteten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel, och kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel ska därför lägga till en barriärmetod.

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med vimseltinib och under 30 dagar efter den sista dosen. Graviditetsstatus hos fertila kvinnor måste verifieras innan vimseltinib sätts in och under behandling. Effekter av vimseltinib på hormonella preventivmedel har inte studerats. Således ska en barriärmetod läggas till om hormonella preventivmedel används.

Det finns inga data från användningen av vimseltinib hos gravida kvinnor. Baserat på resultat från djurstudier kan vimseltinib orsaka fosterskada vid administrering till gravida kvinnor (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (strukturella avvikelser och hjärtmissbildningar hos fostret, se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Vimseltinib är kontraindicerat till gravida kvinnor (se avsnitt Kontraindikationer).

Det är okänt om vimseltinib utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Kvinnor bör inte amma under behandling med vimseltinib.

Baserat på resultat från djurstudier kan ROMVIMZA försämra fertiliteten hos män (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

ROMVIMZA har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet eller dimsyn kan uppkomma efter administrering av ROMVIMZA (se avsnitt Biverkningar).

Vid misstänkt överdosering ska behandling som består av observation och allmänna stödjande åtgärder sättas in efter behov.

Vimseltinib når maximala plasmakoncentrationer vid en median på 1 timme efter oral administrering av en engångsdos om 30 mg vimseltinib under fastande förhållanden. Farmakokinetiska (PK, pharmacokinetic) parametrar för vimseltinib uppskattade genom en populationsfarmakokinetisk (popPK, population pharmacokinetic) modell och tillhandahållna som geometriskt medelvärde (variationskoefficient [%]; CV) fastställdes efter en oral engångsdos om 30 mg eller vid steady state efter flera doser om 30 mg två gånger per vecka hos TGCT-patienter. C_max för vimseltinib är 283 ng/ml (36 %) respektive 747 ng/ml (39 %) efter en engångsdos om 30 mg vid steady state, AUC_0-inf är 46,9 µg*h/ml (45 %) efter en oral engångsdos och AUC_{0-24 h} är 13,4 µg*h/ml (45 %) vid steady state. Plasmakoncentrationer vid steady state var lika hos patienter och friska frivilliga och uppnåddes efter cirka 5 veckor med en ackumuleringskvot på 2,6.

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för vimseltinib observerades efter administrering av en måltid med högt fettinnehåll, jämfört med fastande förhållanden.

Det geometriska medelvärdet (CV%) för skenbar distributionsvolym (V_z/F) för vimseltinib är 90 l (16 %). Vimseltinib är till 96,5 % bundet till humana plasmaproteiner in vitro.

Vimseltinib har ingen huvudsaklig cirkulerande metabolit. Primär metabolism uppkom genom oxidation, N-demetylering och N-dealkylering; sekundära metabolismvägar inkluderade N-demetylering, dehydrogenering och oxidation.

CYP:er förväntas inte ha någon stor betydelse för metabolismen av vimseltinib.

Det geometriska medelvärdet (geometriskt CV%) för skenbar clearance (CL/F) för vimseltinib är 0,5 l/h (23 %) med en elimineringshalveringstid på cirka 6 dagar efter administrering av en engångsdos.

Cirka 43 % av dosen återfanns i feces (9,1 % oförändrat) och 38 % i urin (5,1 % oförändrat) efter en oral radiomärkt engångsdos.

Farmakokinetiken för vimseltinib är dosproportionell.

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för vimseltinib observerades baserat på ålder (20 till 91 år), kön, etnicitet (asiat, svart eller afroamerikan, vit) och kroppsvikt (43 till 150 kg).

Nedsatt njurfunktion

Baserat på en popPK-analys observerades inga signifikanta skillnader i farmakokinetiken för vimseltinib hos försökspersoner med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥60 ml/min) jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Baserat på begränsade data uppskattades 8 % och 27 % högre C_max,ss respektive C_avg,ss i popPK hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion, men denna ökning i exponering anses inte vara kliniskt relevant. Inga kliniska data är tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Hos försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion Child-Pugh A) var AUC_inf 24 % lägre och C_max 41,5 % lägre än hos matchande friska deltagare. Denna minskning i exponering anses inte vara kliniskt relevant. Vid PopPK och farmakokinetisk/farmakodynamiskt (PKPD) modellering uppskattades att en dosreduktion till 14 mg två gånger per vecka hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion kan leda till minskat svar. Inga kliniska data finns tillgängliga. Effekten av måttlig till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B och C) på farmakokinetiken för vimseltinib är okänd.

Kroppsvikt

Vid PopPK- och PKPD-modellering uppskattades att en dosreduktion till 14 mg två gånger per vecka hos patienter med en kroppsvikt ≥ 115 kg kan leda till minskat svar. Inga kliniska data finns tillgängliga.

In vitro-data i humana hepatocyter visade att vimseltinib orsakade en koncentrationsberoende reduktion av CYP1A2 mRNA-uttryck med > 50 %, vilket tyder på ett nedregleringsfenomen. Den kliniska relevansen av detta fynd är i nuläget okänd.

Vimseltinib var inte karcinogent i en oral 6 månaders karcinogenicitetsstudie på transgena möss vid systemiska exponeringar upp 7,6 gånger vimseltinibexponeringen vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC.

I en 2-årig oral karcinogenicitetsstude på råtta identifierades 2 av 60 hanar som fått högdos ha histomorfologiskt avvikande sarkom i ledhinnan i femorotibialleden vid exponeringar cirka < 1 och 1,4 gånger (obundet respektive totalt) den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC. Båda klassificerades som sarkom, men specificerades inte på annat sätt. Relevansen av dessa

fynd för människa är inte känd men med tanke på alla tillgängliga kliniska och icke-kliniska data anses den karcinogena risken efter administrering av vimseltinib vara låg.

Vimseltinibtoxicitet observerades i en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling på honråttor vid cirka 1,6 gånger exponeringen av obundet vimseltinib vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC. Postimplantationsförlust och ökade uterusvikter observerades vid cirka 6 gånger exponeringen av obundet vimseltinib vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC. Inga behandlingsrelaterade effekter på parnings-, fertilitets- eller dräktighetsindex samt östruscykler observerades vid någon testad dosnivå. Hanråttor hade lägre epididymis- och testikelvikter vid cirka 3,6 gånger exponeringen av obundet vimseltinib vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC och inga behandlingsrelaterade effekter på parnings-, fertilitets- och spermieparametrar observerades vid någon testad dos.

Administrering av vimseltinib till råttor ledde till fosteravvikelser i det kardiovaskulära systemet (missbildningar) och skelettsystemet (variationer) samt ytterligare indikationer på utvecklingstoxicitet vid en maternell exponering cirka 7 och 0,9 gånger exponeringen av obundet vimseltinib vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC.

I pre- och postnatala studier av utvecklingstoxicitet observerades maternell mortalitet, hela kullförluster, nedsatt kroppsvikt hos foster och lägre genomsnittlig överlevnad hos avkomman vid cirka 1,7 gånger exponeringen av obundet vimseltinib vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC. Total kullförlust rapporterades också i grupper behandlade vid doser motsvarande exponeringen av obundet vimseltinib som var lägre än de vid den rekommenderade dosen till människa.

I en allmäntoxicitetsstudie på 26 veckor hade återhämtade hanråttor som administrerades 2,5 eller 5 mg/kg/dag måttliga till tydliga minskningar av spermier och tydlig testikulär atrofi (1 av 5 respektive 2 av 5 djur) motsvarande cirka 1,8 respektive 3,6 gånger exponeringen av obundet vimseltinib vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC. I en allmäntoxicitetsstudie på 39 veckor uppkom minimal till måttlig mineralisering av epididymis hos hanhundar som administrerades ≥ 4 mg/kg/dag motsvarande exponeringar längre än exponeringen vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC.

Vid studier av allmäntoxicitet i upp till 26 veckor på råtta observerades fynd som svullnad av huvud och/eller extremiteter och avvikande tänder vid doser om 1 mg/kg/dag (cirka 0,96 gånger exponeringen av obundet vimseltinib vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC). De dentala effekterna vid doser på 5 mg/kg/dag till hanråttor associerades med lägre konsumtion av foder och minskad kroppsvikt. Kronisk progressiv nefropati uppkom hos djur som fick ≥ 2,5 mg/kg/dag (cirka ≥ 1,8 gånger exponeringen av obundet vimseltinib vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC). Degeneration av blodkärl i flera vävnader och ökad tjocklek på epifysplattan observerades hos råttor som fick 5 mg/kg/dag (cirka 4 gånger den obundna vimseltinibexponeringen vid den rekommenderade dosen till människa baserat på AUC).

Längre återhämtning av total radioaktivitetet i massbalansstudier och långsam eliminering av vimseltinib tyder på eventuell vävnadsackumulering. I en distributionsstudie på råtta observerades förlängd retention av vimseltinib i ögats uvea, öga/ögon, ögats glaskropp och hjärnhinnorna på grund av att melaninbindning observerades. Inga effekter på centrala nervsystemet noterades hos hund upp till den högsta testade dosen på 8 mg/kg motsvarande exponering under den förväntade kliniska exponeringen vid den rekommenderade dosen till människa. Klinisk relevans för eventuell ackumulering av vimseltinib är således fortsatt okänd. Periokulär svullnad och epifora observerad hos hund vid 8 mg/kg vid exponeringar under den förväntade rekommenderade dosen till människa kan vara relaterad till förlängd retention av vimseltinib i okulära vävnader.

Laktosmonohydrat Krospovidon (E 1202) Magnesiumstearat (E 470b)

Gelatin Titandioxid (E 171) Briljantblått FCF (E 133) – 30 mg hård kapsel Erytrosin (E 127) – 30 mg hård kapsel Para-orange (E 110) – 14 mg och 20 mg hård kapsel Tartrazin (E 102) – 20 mg hård kapsel

Shellack (E 904) Propylenglykol (E 1520) Kaliumhydroxid (E 525) Svart järnoxid (E 172)

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Blister av oPA/aluminiumfolie/PVC-film med genomtryckbar aluminiumfolie förseglat i en barnskyddande plånboksförpackning i kartong innehållande 8 hårda kapslar. En kartong innehåller en plånboksförpackning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ROMVIMZA 14 mg hårda kapslar ROMVIMZA 20 mg hårda kapslar ROMVIMZA 30 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 14 mg vimseltinib (som dihydrat).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje hård kapsel innehåller 121,32 mg laktosmonohydrat och 0,0855 mg av azofärgämnet para- orange (E 110).

Varje hård kapsel innehåller 20 mg vimseltinib (som dihydrat).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje hård kapsel innehåller 173,32 mg laktosmonohydrat och 0,0075 mg av azofärgämnena para- orange (E 110) och 0,0023 mg tartrazin (E 102).

Varje hård kapsel innehåller 30 mg vimseltinib (som dihydrat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje hård kapsel innehåller 259,98 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Strawinskylaan 3051 1077 ZX, Amsterdam Nederländerna

EU/1/25/1968/001

EU/1/25/1968/002 EU/1/25/1968/003

Datum för det första godkännandet: 17 september 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats