Anktiva

ANKTIVA rekommenderas i en dos på 400 mikrogram, som administreras intravesikalt som en blandning med BCG vid en rekommenderad dos på 50 ml en gång i veckan i 6 veckor. En andra induktionsomgång (reinduktion) kan administreras vid kvarstående CIS ± höggradig Ta-tumör vid den första bedömningen efter induktion (vecka 12) (se avsnitt Varningar och försiktighet angående att återigen överväga cystektomi hos patienter med kvarvarande sjukdom). Se avsnitt Farmakodynamik för farmakodynamiska egenskaper.

Efter induktionsbehandling med BCG och ANKTIVA rekommenderas fortsatt behandling med en dos på 400 mikrogram, som administreras intravesikalt tillsammans med BCG en gång i veckan under 3 på varandra följande veckor efter 4, 7, 10, 13 och 19 månader (totalt 15 doser), för patienter utan sjukdom eller med låggradig Ta-tumör.

Förekomst av låggradig Ta-tumör kräver transuretral resektion av urinblåsetumör (TURB) före instillation. Behandling kan vid behov fördröjas med upp till 28 dagar efter TURB-ingreppet. För patienter med pågående komplett respons, definierat som negativa resultat vid cystoskopi [med TURB/biopsier enligt vad som är tillämpligt] och urincytologi månad 25 och senare, kan underhållsinstillationer med ANKTIVA och BCG administreras en gång per vecka under 3 på varandra följande veckor vid månad 25, 31 och 37, med upp till maximalt 9 ytterligare instillationer. Bedömning av tumörstatus ska utföras var tredje månad i upp till 24 månader. Bedömning av pågående respons efter månad 24 ska ske enligt lokala riktlinjer.

Den rekommenderade behandlingstiden är tills persisterade sjukdom konstaterats efter den senaste induktionscykeln (initial eller andra induktion om det administrerats), sjukdomsrecidiv eller progression (nytt CIS och/eller sjukdom i tumörstadium T1 eller högre), oacceptabel toxicitet, eller en maximal behandlingstid på 37 månader.

Ingen dosjustering behövs i den äldre populationen.

Ingen dosjustering behövs hos patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion.

Det finns ingen relevant användning av ANKTIVA för en pediatriska population för barn i åldern 0 till under 18 år för indikationen icke-BCG-responsiv NMIBC CIS med eller utan papillära tumörer.

Intravesikal användning.

Får ej skakas.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före intravesikal administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

ANKTIVA administreras intravesikalt med BCG i urinblåsan via en kateter. Koppla en kateter direkt till suspensionsbehållaren eller använd en 50 ml-spruta kopplad till en nål/koppling av lämplig storlek, dra upp blandningen med 50 ml ANKTIVA och BCG och koppla den till en urinvägskateter. Instillera blandningen genom urinvägskatetern och in i urinblåsan.

När instillationen är slutförd avlägsnas katetern. Blandningen med ANKTIVA i kombination med BCG ska kvarhållas i urinblåsan i 2 timmar och därefter tömmas. Patienter som inte kan hålla kvar suspensionen i 2 timmar ska vid behov tillåtas att tömma urinblåsan tidigare. Dosen ska inte upprepas om patienten tömmer urinblåsan före 2 timmar.

Information om retentionstid i urinblåsan och patientens position under urinblåseinstillation finns i produktresumén för BCG.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

ANKTIVA i kombination med Bacillus Calmette-Guérin (BCG) är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-BCG-responsiv icke-muskelinvasiv urinblåsecancer (NMIBC), med karcinoma in situ (CIS) med eller utan papillära tumörer.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Möjlig förekomst av allvarliga systemiska BCG-infektioner, med behov av tuberkulosbehandling bör beaktas innan BCG-behandling initieras. Se produktresumén för den specifika BCG som används.

Att fördröja cystektomi hos patienter med icke-BCG-responsiv NMIBC med CIS, med eller utan papillära tumörer, som behandlas med ANKTIVA i kombination med BCG kan leda till utveckling av muskelinvasiv eller metastaserande urinblåsecancer.

Av de 100 patienter med icke-BCG-responsiv CIS som behandlades med ANKTIVA i kombination med BCG i QUILT-3.032 och som kunde bedömas, progredierade 10 % (n = 10; 95 % KI 4,9–17,6 %) till muskelinvasiv (tumörstadium T2 eller högre) urinblåsecancer, inklusive 2 fall som förekom under behandlingsperioden. Bland dessa 10 patienter, uppnådde 3 komplett respons (CR) före progression (behandlingsperiod 16,1–108,0 veckor), medan 7 inte hade uppnått CR (behandlingsperiod 5,3– 24,1 veckor). Fyra av dessa 7 patienter utan CR fick en andra induktion (reinduktion). Hos fyra patienter fastställdes progression vid cystektomitillfället. Mediantiden mellan fastställande av kvarstående eller återkommande CIS och progression till muskelinvasiv sjukdom var 224 dagar (intervall: 0–854). Bland alla studiedeltagare i QUILT-3.032 med upp till 63,5 månader uppföljning hade 5 % av deltagarna utvecklat metastaserande sjukdom efter 24 månader (ingen efter 12 månader). Progression till muskelinvasiv eller metastaserande sjukdom förekom hos fem av sjuttio (5/70) patienter som inte genomgick en reinduktion, och fem av trettio (5/30) patienter som fick en andra induktionsomgång (reinduktion).

Hos de patienter som genomgick en andra induktion (n = 30; 30 %) var CR-frekvensen 50 % (95 % KI: 31,3; 68,7) och varaktigheten av responsen (DoR) var 12,0 månader (95 % KI: 3,9; 21,5). I subgruppen patienter som inte behövde en andra induktion (n = 70) var CR-frekvensen 80 % (95 % KI: 68,7; 88,6) och DoR 28,7 månader (95 % KI: 20,7; ej uppnådd).

Om patienter med CIS som är medicinskt lämpade för cystektomi inte har uppnått CR (frånvaro av sjukdom eller låggradig Ta-tumör) efter en induktionsbehandling med ANKTIVA i kombination med BCG vid 12-veckorsbedömningen, bör cystektomi återigen övervägas som alternativ till reinduktion (se avsnitt Dosering). Risken för att utveckla muskelinvasiv eller metastaserande urinblåsecancer ökar ju längre man dröjer med cystektomi vid kvarstående CIS.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna från QUILT-3.032 var: dysuri (35 %), hematuri (35 %), pollakiuri (32 %), urinvägsinfektion (24 %), miktionsträngningar (22 %), utmattning (20 %), frossa (13 %), muskuloskeletal smärta (11 %) och pyrexi (10 %). De biverkningsfrekvenser som presenteras kan eventuellt inte endast tillskrivas läkemedlet utan kan även påverkas av den underliggande sjukdomen eller av andra läkemedel som används i kombination.

Fler än en patient upplevde följande biverkningar av grad ≥ 3: urinvägsinfektion (4 patienter, 2 %), bakteriemi (2 patienter, 1 %), sepsis (2 patienter, 1 %), hematuri (5 patienter, 3 %), muskuloskeletal smärta (2 patienter, 1 %) och myalgi (2 patienter, 1 %).

Fler än en patient upplevde följande allvarliga biverkningar: urinvägsinfektion (3 patienter, 2 %), bakteriemi (2 patienter, 1 %) och hematuri (5 patienter, 3 %).

Tabell 1 anger vilka biverkningar som förekom i en klinisk studie (n = 180) där ANKTIVA administrerades i kombination med BCG till patienter (i åldern 46–93 år).

Biverkningsfrekvens definierades enligt följande kriterier: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 to <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar anges enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och efter frekvens.

Med tanke på att nogapendekin alfa inbakicept har en immunaktiverande verkningsmekanism kan immunrelaterad toxicitet inte uteslutas, även om den systemiska exponeringen efter intravesikal administrering ligger under kvantifieringsgränsen.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Interleukiner, ATC-kod: L03AC03

Nogapendekin alfa inbakicept är en IL-15-receptoragonist. IL-15 signalerar via en heterotrimerisk receptor som består av den gemensamma gammakedjan (γc-subenheten), betakedjan (βc-subenheten) samt den IL-15-specifika alfakedjesubenheten IL-15-receptor α. IL-15 trans-presenteras av IL-15- receptor α till den delade IL-2/IL-15-receptorn (βc och γc) på ytan av CD4+- och CD8+-T-celler samt NK-celler.

När nogapendekin alfa inbakicept binder till dess receptor leder det till proliferation och aktivering av NK-celler, CD4+- och CD8+-T-celler samt minnes-T-celler, utan proliferation av immunsuppressiva Treg-celler.

I QUILT-2.005 fas 2b förekom behandlingsinducerade antikroppar mot läkemedlet hos 5 % av patienterna. I QUILT-3.032 förekom behandlingsinducerade antikroppar mot läkemedlet hos 3 % av patienterna.

Inga tecken på att antikropparna mot läkemedlet påverkade farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades. Data är dock begränsade.

Effekten av behandlingen utvärderades i QUILT-3.032, en enarmad, öppen, multicenterstudie på 100 vuxna med icke-BCG-responsiv, högrisk NMIBC med CIS, med eller utan Ta/T1 papillär sjukdom efter transuretral resektion.

Icke-BCG-responsiv högrisk-NMIBC-CIS definierades som enbart persisterande eller återkommande CIS eller tillsammans med Ta/T1-sjukdom, inom 12 månader efter genomförd adekvat BCG- behandling. Adekvat BCG-behandling definierades som administrering av minst 5 av 6 doser av en initial induktionsbehandling samt antingen minst 2 av 3 doser underhållsbehandling eller minst 2 av 6 doser av en andra induktionsbehandling. Före behandling hade alla patienter med Ta- eller T1- sjukdom genomgått transuretral resektion av urinblåsetumör (TURB) för att avlägsna all resekterbar sjukdomsvävnad. Kvarvarande CIS som inte kunde resekteras, fulgureras eller kauteriseras fullständigt tilläts. Studien exkluderade patienter med anamnes eller tecken på muskelinvasiv (dvs. T2, T3, T4), lokalt avancerad, metastaserande och/eller extravesikal (dvs. urinrör, urinledare eller njurbäcken) urinblåsecancer samt immunsupprimerade patienter med fortgående kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg peroral prednison dagligen eller motsvarande).

Patienterna fick 400 mikrogram ANKTIVA med BCG en gång i veckan under 6 på varandra följande veckor under induktionsbehandlingsperioden och därefter en gång i veckan var 3:e vecka efter 4, 7, 10, 13 och 19 månader (totalt 15 doser) för patienter utan eller med låggradig Ta-sjukdom. Förekomst av låggradig Ta-sjukdom krävde att ett TURB-ingrepp utfördes före instillationen. Fördröjd behandling tilläts vid behov i upp till 28 dagar efter TURB/biopsi. Patienter med persisterande CIS eller höggradig Ta-sjukdom efter 3 månader fick en andra induktionsbehandling. Patienter med fortgående CR, definierat som negativa resultat vid cystoskopi (med TURB/biopsier enligt vad som var tillämpligt) och urinocytologi efter 25 månader fick ytterligare instillationer en gång i veckan under 3 på varandra följande veckor under månad 25, 31 och 37, upp till maximalt 9 ytterligare instillationer. Tumörstatus bedömdes var tredje månad i upp till två år. Bedömning av fortgående respons efter 24 månader skedde enligt lokala riktlinjer. Slumpmässiga eller cystoskopistyrda biopsier krävdes under de första 6 månaderna efter behandlingsstart för att bekräfta CR.

Det primära effektmåttet var komplett respons (CR) vid något tillfälle via lokal patologisk granskning samt responsens varaktighet. CR definierades som:

a. Negativ cystoskopi och negativ (inklusive atypisk) urinocytologi eller b. Positiv cystoskopi med biopsiverifierad benign eller låggradig Ta-NMIBC och negativ urinocytologi eller c. Negativ cystoskopi med malign urinocytologi om båda följande kriterier är uppfyllda: i) cancer har påvisats i övre urinvägarna eller i prostatisk uretra och ii) slumpmässiga urinblåsebiopsier är negativa.

d. Ett besök där negativ cystoskopi i kombination med en eller flera på varandra följande saknade, suspekta eller maligna urinocytologier, där efterföljande urinocytologi är negativ eller atypisk och cystoskopi är normal (eller negativ biopsi om cystoskopin är suspekt eller avvikande), betraktas som komplett respons.

Patienternas medianålder var 73 år (intervall 50–91 år), 87 % var män, etnisk tillhörighet: vita (90 %), svarta (7 %), asiatiska (1 %), amerikansk ursprungsbefolkning (1 %) eller okänd (1 %). Patienterna hade en ECOG-status vid baseline på 0 (83 %) eller 1 (17 %). Status angående rökning samlades inte in i QUILT-3.032. Av det totala antalet patienter i kliniska studier av ANKTIVA för icke-BCG- responsiv NMIBC var 84 % 65 år eller äldre och 40 % var 75 år eller äldre.

Tumöregenskaper vid studiestart var CIS utan papillär sjukdom i tumörstadium Ta/T1 (74 %), CIS med papillär sjukdom i tumörstadium Ta (17 %) eller CIS med papillär sjukdom i tumörstadium T1 ± Ta (9 %). Status för högrisk-NMIBC vid baseline var 44 % refraktär och 56 % recidiverande. Medianantalet tidigare givna BCG-doser var 12 (intervall 5–48); 13 % fick partiell dos före BCG. Cystoskopimetod som användes vid baseline var enbart vitt ljus (63 %), vitt och blått ljus (28 %), smalband (6 %) och okänt (3 %).

Median uppföljningstid var 25,68 månader. Effektresultaten sammanfattas i tabell 2. Trettio procent (n = 30) av patienterna fick en andra induktionsbehandling.

+ anger fortgående respons a Baserat på 71 patienter som uppnådde komplett respons vid något tillfälle; återger perioden från den tidpunkt komplett respons uppnåddes.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ANKTIVA för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av urinblåsecancer. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering.

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Koncentrat till intravesikal suspension.

Nogapendekin alfa inbakicept är en klar till svagt opaliserande, färglös till svagt gul lösning, pH 7,4.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i en vecka efter den sista dosen.

Det finns inga data från användning av behandlingen hos gravida kvinnor. Djurstudier avseende reproduktion har inte utförts med ANKTIVA, men i graviditetsmodeller hos mus ökar IL-15- signalvägen antalet naturliga mördarceller i livmodern, vilket leder till produktion av interferon- gamma (IFN-γ). Detta stör moderns tolerans mot fostret och leder till ökad embryofetal förlust (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Dessa resultat indikerar en potentiell risk. Behandling rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder effektivt preventivmedel.

Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn eftersom systemexponering (se avsnitt Farmakokinetik) hos den ammande kvinnan av nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) efter intravesikal administrering är försumbar (under kvantifieringsgränsen). Det finns inga data om förekomst av nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) i bröstmjölk, eller om dess effekter på det ammade barnet, eller på mjölkproduktionen. Behandlingen kan användas under amning.

Det finns inga kliniska uppgifter om vilken effekt behandlingen har på fertilitet. Inga effekter på fertilitet förväntas eftersom systemisk exponering för nogapendekin alfa inbakicept efter intravesikal administrering ligger under kvantifieringsgränsen.

Behandlingen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det finns inga data som tyder på att en överdos skulle leda till andra symtom än de biverkningar som beskrivits. Vid överdosering ska patienten övervakas noggrant med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska ges.

Systemisk exponering för nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) var mindre än 100 pg/ml efter den godkända rekommenderade dosen för samtliga patienter. Detta låg under den nedre kvantifieringsgränsen för samtliga patienter.

Reproduktionsstudier på djur har inte genomförts med ANKTIVA. IL-15-signalvägen anses vara involverad i att upprätthålla tolerans mot fostret under graviditet. En sekundär signaleringsmekanism för IL-15 har i graviditetsmodeller hos mus visats öka antalet naturliga mördarceller i livmodern. Detta leder till produktion av interferon-gamma (IFN-γ), vilket stör moderns tolerans mot fostret och har visats leda till ökad förekomst av embryofetal förlust.

Fertilitetsstudier på djur har inte genomförts med nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA). I en 13- veckors och en 1-månads toxikologistudie med upprepad dos i råtta respektive apa observerades inga effekter på manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan. Aporna var dock inte könsmogna.

Dinatriumfosfat Kaliumdivätefosfat Natriumklorid Vatten för injektionsvätskor Saltsyra (för pH-justering) Natriumhydroxid (för pH-justering)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning för blandningen av ANKTIVA och:

• OncoTICE har visats vara stabil i upp till 2 timmar vid 2–8 °C, skyddad från ljus.

• BCG-medac har visats vara stabil i upp till 24 timmar vid 2–8 °C, skyddad från ljus.

ANKTIVA har endast studerats i kombination med OncoTICE och BCG-medac.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart, såvida inte öppnings-, rekonstitutions- eller spädningsmetoden utesluter risk för mikrobiell kontamination. Om produkten inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsbetingelser vid användning användarens ansvar.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

0,4 ml lösning i en injektionsflaska av glas med en serumpropp (klorbutylelastomer med Flurotec B2- 40-beläggning) och en förslutning av aluminiumlegering med ett gult flip-off-lock av polypropen.

Förpackningsstorlek: 1 endosflaska.

Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering, när så är möjligt med avseende på lösning och behållare. Kassera injektionsflaskan om synliga partiklar observeras.

Förbered en BCG-suspension enligt anvisningarna i produktresumén för det specifika BCG-preparat som används. Endast OncoTICE och BCG-medac bör användas.

Ta fram en injektionsflaska med ANKTIVA (skaka inte), ta av flip-off-locket och desinfektera proppen. Dra upp 0,4 ml ANKTIVA med en steril kanyl och spruta (1–3 ml). Använd aseptisk teknik och tillsätt ANKTIVA omedelbart till natriumkloridlösningen som innehåller BCG-suspensionen, med hjälp av lämpliga kopplingar och/eller septum (efter behov), beroende på vilken saltlösningsbehållare som används för BCG-suspensionen. Blanda suspensionen försiktigt.

Spill av ANKTIVA–BCG-blandningen ska rengöras genom att området täcks med pappershanddukar indränkta i ett tuberkulosdödande desinfektionsmedel i minst 10 minuter. Oanvänd ANKTIVA med BCG samt all utrustning, allt förbrukningsmaterial och allt avfall som kommit i kontakt med blandningen ska hanteras och kasseras som biologiskt riskavfall.

Oavsiktlig exponering för ANKTIVA–BCG-blandningen kan inträffa genom självinokulation, hudexponering via ett öppet sår eller genom oavsiktligt intag av ANKTIVA med BCG. Exponering bör inte ge upphov till betydande negativa hälsoeffekter hos friska personer. Vid misstänkt oavsiktlig självinokulation rekommenderas dock att ett PPD-test görs vid händelsetillfället samt sex veckor senare för att upptäcka eventuella förändringar.

Standardmässiga försiktighetsåtgärder avseende personlig skyddsutrustning är samma som för BCG. Inga ytterligare försiktighetsåtgärder krävs för ANKTIVA utöver de som gäller för BCG.

ANKTIVA 400 mikrogram koncentrat till intravesikal suspension

En injektionsflaska (0,4 ml) innehåller 400 mikrogram nogapendekin alfa inbakicept.

Nogapendekin alfa inbakicept är ett komplex bestående av två nogapendekin alfa som är bundna till inbakicept, och som har framställts i en cellinje från kinesisk hamsterovarie (CHO-K1) med rekombinant teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

ImmunityBio Ireland Limited 15 Merrion Square North Dublin 2, Irland, D02 YN15

EU/1/25/2002/001

Datum för det första godkännandet:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats