Augtyro

Behandling med AUGTYRO ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer.

Patienturval för behandling med repotrektinib, baserat på ROS1-positiv status vid NSCLC, ska bedömas med en CE-märkt IVD-produkt (in vitro-diagnostik) med motsvarande avsedda syfte. Om en CE-märkt IVD-produkt inte är tillgänglig ska ett alternativt validerat test användas (se avsnitt Indikationer och Farmakodynamik).

Patienturval för behandling med repotrektinib, baserat på NTRK-positiv status vid solida tumörer, ska bedömas med en CE-märkt IVD-produkt (in vitro-diagnostik) med motsvarande avsedda syfte. Om en CE-märkt IVD-produkt inte är tillgänglig ska ett alternativt validerat test användas (se avsnitt Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Ros1-positiv icke-småcellig lungcancer

Rekommenderad dos för vuxna är 160 mg repotrektinib en gång dagligen i 14 dagar, följt av 160 mg repotrektinib två gånger dagligen tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar.

Ntrk-genfusionspositiva solida tumörer

Rekommenderad dos för vuxna och pediatriska patienter från 12 års ålder är 160 mg repotrektinib en gång dagligen i 14 dagar, följt av 160 mg repotrektinib två gånger dagligen tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar.

Missad dos

Om en dos glöms bort eller om en patient kräks någon gång efter att ha tagit en dos, ska efterföljande doser återupptas enligt ordination. Två doser ska inte tas samtidigt.

Dosjusteringar vid biverkningar

De rekommenderade dosreduktionerna vid biverkningar anges i tabell 1.

Rekommenderade dosjusteringar vid specifika biverkningar anges i tabell 2 (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

*Graderad enligt NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. AUGTYRO har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,0 till 1,5 gånger ULN eller AST > ULN). AUGTYRO har inte studerats på patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN) eller kraftigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger ULN) och AUGTYRO ska inte ges till patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet. och 5.2).

Säkerhet och effekt för AUGTYRO för barn under 18 år med ROS1-positiv NSCLC har ännu inte fastställts.

Säkerhet och effekt för AUGTYRO för barn under 12 år med NTRK-positiva solida tumörer har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

AUGTYRO är avsett för oral användning. Kapslarna ska sväljas hela vid samma tidpunkt varje dag. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas och innehållet i kapseln får inte lösas upp.

AUGTYRO kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik) men ska inte tas med grapefrukt, grapefruktjuice eller pomeranser (se avsnitt Interaktioner).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

AUGTYRO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med ROS1-positiv avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

AUGTYRO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna och pediatriska patienter från 12 års ålder med avancerade solida tumörer som uttrycker en NTRK-genfusion och som:

 tidigare har fått en NTRK-hämmare eller  inte tidigare har fått en NTRK-hämmare och där behandlingsalternativ som inte är inriktade på

NTRK ger begränsad klinisk nytta eller har uttömts (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Nyttan med AUGTYRO har fastställts i enarmade studier som omfattade vuxna patienter (N = 88) vars tumörer uppvisade NTRK-genfusioner. Positiva effekter av AUGTYRO har visats baserat på total

responsfrekvens och responsduration vid ett begränsat antal tumörtyper. Effekten kan vara kvantitativt olika beroende på tumörtyp liksom på samtidiga genomiska förändringar (se avsnitt Farmakodynamik).

Ett brett spektrum av CNS-biverkningar har rapporterats hos patienter som fått AUGTYRO, inklusive yrsel, ataxi och kognitiva störningar (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska informeras om dessa risker med AUGTYRO eftersom de kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner om de upplever CNS-biverkningar (se avsnitt Trafik och maskiner). Baserat på allvarlighetsgrad (se avsnitt Dosering) ska AUGTYRO pausas och vid förbättring därefter återupptas med samma eller reducerad dos eller permanent sättas ut.

Patienter ska informeras om att rapportera symtom på ILD/pneumonit, som kan inkludera andnöd, hosta, väsande andning, smärta eller trånghetskänsla i bröstet och hemoptys. Patienter ska övervakas med avseende på nya eller förvärrade lungsymtom som tyder på ILD/pneumonit. AUGTYRO ska pausas hos patienter med misstänkt ILD/pneumonit och permanent sättas ut om ILD/pneumonit bekräftas (se avsnitt Dosering).

Skelettfrakturer har rapporterats hos vuxna och pediatriska patienter som behandlats med AUGTYRO i kliniska studier. Hos vuxna och pediatriska patienter orsakades vissa frakturer av fall eller annat trauma mot den aktuella kroppsdelen. Radiologiska avvikelser som möjligen tyder på tumörinblandning rapporterades hos vissa patienter. Hos både vuxna och pediatriska patienter förekom de flesta frakturerna i de nedre extremiteterna (t.ex. vadben, skenben eller fot). Patienter med tecken eller symtom på frakturer (t.ex. smärta, förändringar i rörlighet, deformitet) ska utvärderas omedelbart.

Läkemedelsinducerad levertoxicitet har rapporterats hos patienter som behandlats med AUGTYRO (se avsnitt Biverkningar). Leverfunktionstester inklusive ALAT, ASAT och bilirubin ska övervakas om det är kliniskt indicerat.

AUGTYRO har inte studerats på patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion. AUGTYRO ska inte ges till patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion på grund av en potentiell risk för överexponering och ökad risk för biverkningar (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

AUGTYRO kan orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Fertila kvinnor ska genomgå ett läkarövervakat graviditetstest innan behandling med AUGTYRO påbörjas. Fertila kvinnor måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen med AUGTYRO och under 2 månader efter den sista dosen.

AUGTYRO kan minska effekten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel inklusive perorala preventivmedel (se avsnitt Interaktioner och Graviditet och amning).

Manliga patienter med kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom under behandlingen med AUGTYRO och under 4 månader efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet och amning och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Det finns inga tillgängliga långtidssäkerhetsdata för användning av AUGTYRO hos pediatriska patienter från 12 års ålder.

Samtidig administrering av AUGTYRO och en stark eller måttlig CYP3A/P-gp-hämmare ökar plasmakoncentrationerna av repotrektinib (se avsnitt Interaktioner), vilket kan öka risken för biverkningar. Samtidig administrering av AUGTYRO och en stark eller måttlig CYP3A/P-gp-hämmare ska undvikas.

Under behandling med AUGTYRO ska intag av grapefrukt och grapefruktprodukter undvikas.

Samtidig administrering av AUGTYRO och en stark eller måttlig CYP3A/P-gp-inducerare minskar koncentrationerna av repotrektinib (se avsnitt Interaktioner), vilket kan minska effekten av AUGTYRO och ska undvikas.

AUGTYRO innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna hos vuxna var yrsel (65 %), dysgeusi (57 %), förstoppning (39 %), parestesi (39 %), anemi (38 %) och dyspné (31 %). De vanligaste allvarliga biverkningarna var lunginflammation (6,2 %), dyspné (3,5 %), vätskeutgjutning i lungsäcken (3,0 %), feber (1,2 %), muskelsvaghet (1,1 %), anemi (1,1 %) och pneumonit (1,1 %). Biverkningar av grad ≥ 3 förekom hos 43 % av patienterna och anemi (8,8 %), dyspné (6,7 %), lunginflammation (5,7 %), förhöjt kreatinfosfokinas i blodet (3,4 %), viktökning (3,2 %), ökad aspartataminotransferas (2,7 %), vätskeutgjutning i lungsäcken (2,3 %) och minskat antal neutrofiler (2,1 %) var de vanligast rapporterade. Permanent utsättning på grund av en biverkning inträffade hos 6,2 % av patienterna.

Tabell 3 och 4 sammanfattar de biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med AUGTYRO i TRIDENT-1-studien med vuxna (n = 565) respektive i CARE-studien (n = 38) med pediatriska patienter. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Om inget annat anges är frekvensen av biverkningar baserad på biverkningsfrekvenser av alla orsaker som identifierats hos patienter som exponerats för AUGTYRO under en mediantid på 7,6 månader i klinisk studie. Se avsnitt Farmakodynamik för information om den huvudsakliga kliniska studien.

^a Hyperurikemi (hyperurikemi, förhöjd halt urinsyra i blodet).

^b Yrsel (yrsel, vertigo, postural yrsel, yrsel vid ansträngning, lägesberoende yrsel).

^c Ataxi (ataxi, gångrubbning, balansrubbning, cerebellär ataxi, onormal koordination, nystagmus).

^d Kognitiva störningar (försämrat minne, uppmärksamhetsstörning, kognitiv störning, förvirringstillstånd, delirium, amnesi, uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet, afasi, förändrat medvetandetillstånd, sänkt medvetandenivå, bradyfreni, vanföreställningar, dysgrafi, hallucinationer, intellektuell funktionsnedsättning, psykisk störning, förändringar i mental status, neurologisk dekompensation).

^e Parestesi (parestesi, hypoestesi, dysestesi, brännande känsla, anestesi, formikation).

^f Perifer sensorisk neuropati (neuralgi, perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensomotorisk neuropati, polyneuropati).

^g Sömnstörningar (somnolens, insomnia, hypersomni, sömnapnésyndrom, sömnstörning, onormala drömmar, narkolepsi, obstruktivt sömnapnésyndrom, snarkning).

^h Dysgeusi (dysgeusi, smakstörning, ageusi, sensorisk störning, allodyni, hypogeusi, sensorisk förlust). ⁱ Synstörningar (dimsyn, synnedsättning, torra ögon, fotofobi, synfältsdefekt, konjunktivit, diplopi, ögonsmärta, periorbitalt ödem, astenopi, katarakt, ögonhematom, ljuskänslighetsreaktion, minskad synskärpa, glaskroppsgrumlingar, blefarospasm, nukleär katarakt, färgblindhet, ögoninfektion, ögonödem, ögonsvullnad, ögonlocksstörning, ögonlocksskada, ögonlocksklåda, glaukom, iridocyklit, myopi, nattblindhet, oftalmisk herpes zoster, orbitalt ödem).

^j Pneumonit (pneumonit, interstitiell lungsjukdom).

^k Skelettfrakturer (fotfraktur, revbensfraktur, patologisk fraktur, acetabulumfraktur, ankelfraktur, femurfraktur, fibulafraktur, spinal kompressionsfraktur, sternumfraktur, fraktur i övre extremitet).

M ycket vanliga ökad aptit 13,2 0

Mycket vanliga yrsel 21,1 0

Mycket vanliga dyspné 15,8 2,6

Mycket vanliga illamående 28,9 0

Mycket vanliga skelettfrakturer^h 18,4 5,3

Vanliga myalgi 7,9 0

Mycket vanliga feber 26,3 0

^a Hyperurikemi (hyperurikemi, förhöjd halt urinsyra i blodet).

^b Ataxi (gångrubbning, ataxi).

^c Kognitiva störningar (afasi, förvirringstillstånd, försämrat minne, ADHD, nedsatt medvetandenivå). ^d Sömnstörningar (somnolens, insomnia, obstruktiv sömnapné).

^e Dysgeusi (dysgeusi, allodyni).

^f Perifer sensorisk neuropati (perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk neuropati).

^g Synstörningar (dimsyn, ögonsmärta, homonym hemianopsi, fotofobi, synnedsättning). ^h Skelettfrakturer (ankelfraktur, fotfraktur, stressfraktur, fibulafraktur, fraktur, tibiafraktur). * Frekvenserna inkluderar data från två vuxna patienter.

Yrsel

Av de 565 vuxna patienter som fick minst en dos AUGTYRO i TRIDENT-1 rapporterades yrsel (inklusive yrsel, vertigo, postural yrsel, yrsel vid ansträngning, lägesberoende yrsel) hos 65,5 % (370/565) av patienterna. Yrsel av grad 3 rapporterades hos 3,2 % (18/565) av patienterna.

Mediantiden till debut var 7 dagar (intervall: 1 dag till 2,1 år). Biverkningarna upphörde hos 187 patienter (50,5 %) efter en mediantid på 40,0 veckor (intervall: 0,1 veckor till 323,6+ veckor). Dosreduktion krävdes hos 11,5 % (65/565) av patienterna och för 10,3 % (58/565) krävdes behandlingsavbrott av AUGTYRO på grund av yrsel.

Ataxi

Ataxi (inklusive ataxi, gångrubbningar, balansrubbningar, cerebellär ataxi och onormal koordination) rapporterades hos 29,0 % (164/565) av patienterna. Ataxi av grad 3 rapporterades hos 0,5 % (3/565) av patienterna. Mediantiden till debut var 17 dagar (intervall: 1 dag till 3,1 år). Biverkningarna upphörde hos 85 patienter (51,8 %) efter en mediantid på 28,4 veckor (intervall: 0,4+ veckor till 257,6+ veckor). Dosreduktion krävdes hos 7,6 % (43/565) av patienterna, för 5,0 % (28/565) krävdes behandlingsavbrott och 0,2 % (1/565) avbröt behandlingen med AUGTYRO permanent på grund av ataxi.

Kognitiva störningar

Kognitiva störningar rapporterades hos 22,3 % (126/565) av patienterna. Kognitiva störningar innefattade försämrat minne (12,2 %), uppmärksamhetsstörning (10,3 %), kognitiv störning (6,2 %), förvirringstillstånd (2,1 %), delirium (1,2 %), amnesi (0,9 %), uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet, afasi (0,7 % vardera), sänkt medvetandenivå (0,5 %), förändrat medvetandetillstånd, neurologisk dekompensation (0,4 % vardera), bradyfreni, vanföreställningar, dysgrafi, hallucinationer, intellektuell funktionsnedsättning, psykisk störning och förändringar i mental status (0,2 % vardera). Kognitiva störningar av grad 3 rapporterades hos 1,2 % (7/565) av patienterna. Mediantiden till debut av kognitiva störningar var 37 dagar (intervall: 1 dag till 2,1 år). Biverkningarna upphörde hos 56 patienter (44,4 %) efter en mediantid på 69,3 veckor (intervall: 0,1 veckor till 235,7+ veckor). Dosreduktion krävdes hos 1,9 % (11/565) av patienterna, för 1,6 % (9/565) krävdes behandlingsavbrott och 0,9 % (5/565) av patienterna avbröt behandlingen med AUGTYRO permanent på grund av kognitiva biverkningar.

Incidensen av rapporterade CNS-biverkningar var liknande hos patienter med respektive utan CNS‑metastaser.

Skelettfrakturer

Skelettfrakturer (inklusive fotfraktur, revbensfraktur, patologisk fraktur, acetabulumfraktur, ankelfraktur, femurfraktur, fibulafraktur, spinal kompressionsfraktur, sternumfraktur, fraktur i övre extremitet) rapporterades hos 3,5 % (20/565) av patienterna. Skelettfrakturer av grad 3 rapporterades hos 0,4 % (2/565) av patienterna. Mediantiden till debut var 5,6 månader (intervall: 10 dagar till 2,5 år). Biverkningarna upphörde hos 10 patienter (50,0 %) efter en mediantid på 40 veckor (intervall: 0,1 veckor till 220,9+ veckor). Behandlingsavbrott krävdes hos 0,7 % (4/565) av patienterna. Utsättning av AUGTYRO krävdes hos 0,2 % (1/565) av patienterna på grund av skelettfrakturer.

Skelettfrakturer (inklusive ankelfraktur, fotfraktur, fraktur, stressfraktur, tibiafraktur och fibulafraktur) rapporterades hos 18,4 % (7/38) av de pediatriska patienterna. Skelettfrakturer av grad 3 rapporterades hos 5,3 % (2/38) av de pediatriska patienterna. Mediantiden till debut var 4,2 månader (intervall: 25 dagar till 16,9 månader). Biverkningarna upphörde hos 57,1 % (4/7) av patienterna efter en tid på 10 dagar till 6,7 månader. Behandlingsavbrott krävdes hos 10,5 % (4/38) av patienterna. Utsättning av AUGTYRO krävdes hos 2,6 % (1/38) av de pediatriska patienterna på grund av skelettfrakturer.

Ild/pneumonit

Av de 565 patienter som behandlades med AUGTYRO rapporterades ILD/pneumonit hos 3,2 % (18/565) av patienterna. ILD/pneumonit av grad 3 rapporterades hos 0,9 % (5/565) av patienterna.

Mediantiden till debut var 56 dagar (18 dagar till 11,7 månader). Biverkningarna upphörde hos 12 patienter (66,7 %) efter en mediantid på 7,4 veckor (intervall: 0,6 veckor till 67,7 veckor). Behandlingsavbrott krävdes hos 1,4 % (8/565) av patienterna, för 0,5 % (3/565) av patienterna krävdes dosreduktion och 0,9 % (5/565) av patienterna avbröt behandlingen med AUGTYRO permanent på grund av ILD/pneumonit.

Dyspné

Av de 565 patienter som behandlades med AUGTYRO förekom dyspné hos 31,3 % (177/565) av patienterna, med grad 3 hos 5,1 % (29/565). Mediantiden till debut av dyspné var 43 dagar (intervall: 1 dag till 2,1 år). Biverkningarna upphörde hos 75 patienter (42,4 %) efter en mediantid på 35,6 veckor (intervall: 0,1 veckor till 269,1+ veckor). Dosreduktion krävdes hos 1,6 % (9/565) av patienterna, för 6,5 % (37/565) krävdes behandlingsavbrott och 1,1 % (6/565) av patienterna var tvungna att avbryta behandlingen med AUGTYRO permanent på grund av dyspné.

Levertoxicitet

Av de 565 patienter som behandlades med AUGTYRO förekom förhöjt alanintransaminas (ALAT) hos 22,1 % (125/565) av patienterna och förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) hos 20,9 % (118/565), inklusive förhöjt ALAT av grad 3 hos 1,8 % (10/565) och förhöjt ASAT av grad 3 hos 2,5 % (14/565). Mediantiden till debut var 19 dagar (intervall: 1 dag till 2,9 år). Biverkningarna upphörde hos 120 patienter (78,9 %) efter en mediantid på 5 veckor (intervall: 0,7+ veckor till 92,0+ veckor). Behandlingsavbrott krävdes hos 3 % (17/565) av patienterna och för 1,2 % (7/565) av patienterna krävdes dosreduktion.

Synstörning

Av de 565 patienter som fick AUGTYRO förekom synförändringar hos 14,2 % (80/565) av patienterna, inklusive synstörningar av grad 3 hos 0,5 % (3/565). Synstörningar innefattade dimsyn (4,1 %), synnedsättning (2,3 %) och torra ögon (1,6 %). Biverkningarna upphörde hos 34 patienter (42,5 %) efter en mediantid på 0,1 veckor till 226,9+ veckor. Behandlingsavbrott krävdes hos 1,2 % (7/565) av patienterna, för 0,2 % (1/565) av patienterna krävdes dosreduktion och 0,2 % (1/565) av patienterna avbröt behandlingen med AUGTYRO permanent på grund av synstörningar.

Muskelsvaghet AUGTYRO kan orsaka muskelsvaghet med eller utan förhöjt kreatinfosfokinas (CPK). Av de 565 patienter som behandlades med AUGTYRO förekom muskelsvaghet hos 21,6 % (122/565) av patienterna, med grad 3 hos 1,9 % (11/565). Mediantiden till debut av muskelsvaghet var 39 dagar (intervall: 1 dag till 3,4 år). Biverkningarna upphörde hos 49 patienter (40,2 %) efter en mediantid på 86,6 veckor (intervall: 0,3 veckor till 236,6+ veckor). Behandlingsavbrott krävdes hos 5,5 % (31/565) av patienterna, för 4,8 % (27/565) av patienterna krävdes dosreduktion och 0,9 % (5/565) av patienterna avbröt behandlingen med AUGTYRO permanent på grund av muskelsvaghet.

Säkerheten för AUGTYRO utvärderades hos 38 pediatriska patienter (inklusive 22 pediatriska patienter < 12 år, 14 pediatriska patienter 12–17 år och 2 patienter ≥ 18 år) med framskridna eller metastaserade tumörer med ALK-, ROS1- eller NTRK1-3-genfusioner i CARE-studien (en öppen, enarmad multicenterstudie i fas I/II, med flera kohorter). Av de 14 patienterna mellan 12 och 17 år var 7 patienter NTRK-positiva.

Biverkningarna som observerades hos de pediatriska patienterna var jämförbara avseende frekvens och intensitet med dem som observerades hos vuxna, förutom skelettfrakturer som observerades med en högre frekvens hos pediatriska patienter (18,4 %) jämfört med vuxna (3,5 %). Inga skillnader i spektrumet av biverkningar som rapporterades hos vuxna respektive i den pediatriska populationen kunde konstateras och inga nya eller oväntade biverkningar observerades. Biverkningar som rapporterades i den vuxna populationen sågs även hos barn och ungdomar. De vanligaste biverkningarna hos pediatriska patienter var förstoppning, trötthet och huvudvärk. De vanligaste biverkningarna av grad ≥ 3 hos pediatriska patienter var viktökning, diarré och skelettfrakturer.

Av de 565 patienter som fick AUGTYRO var 25 % 65 år eller äldre och 6 % var 75 år eller äldre. Frekvensen av biverkningar var generellt likartad för patienter < 65 år och patienter ≥ 65 år. Frekvensen av allvarliga biverkningar var högre hos patienter i åldern 65–75 år (48 %) och ≥ 75 år (63 %) jämfört med patienter i åldern 18–65 år (37 %). De vanligaste allvarliga biverkningarna hos patienter ≥ 65 år var lunginflammation, dyspné och vätskeutgjutning i lungsäcken. Frekvensen av utsättning var högre hos patienter i åldern 65–75 år (16 %) och ≥ 75 år (23 %) jämfört med patienter i åldern 18–65 år (9 %).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EX28

Repotrektinib är en hämmare av proto-onkogen tyrosin-proteinkinas ROS1 tropomyosinreceptortyrosinkinaserna (TRK) TRKA, TRKB, TRKC och anaplastiskt lymfomkinas (ALK) med IC50-värden på 0,05 till 1,04 nM.

Fusionsproteiner som innefattar ROS1- eller TRK-domäner kan driva tumörframkallande potential genom hyperaktivering av signalvägar nedströms vilket leder till obegränsad cellproliferation. Repotrektinib har visat in vitro- och in vivo-hämning av cellinjer som uttrycker målfusionsonkogenerna ROS1, TRKA, TRKB, TRKC och motsvarande mutationer (ROS1^G2032R, ROS1^D2033N, TRKA^G595R, TRKB^G639R, TRKC^G623R). Repotrektinib binder innanför gränsen för den ATP-bindande fickan och undviker sterisk interferens från både solvent front- och gatekeeper- mutationer.

Analys av EKG-data från 334 patienter i TRIDENT-1 fas 2-studien som fick rekommenderade dos av AUGTYRO (okänd måltidsstatus) visade att den övre gränsen för 90 % konfidensintervallet (KI) för den genomsnittliga QTcF-förändringen jämfört med utgångsvärdet (ΔQTcF) översteg 10 millisekunder (ms) vid några tidpunktsestimater, men förblev < 20 ms.

Patienter med ökad risk för QTc-förlängning inkluderades inte i TRIDENT-1.

Effekten av repotrektinib utvärderades hos vuxna patienter med solida tumörer med ROS1- eller NTRK1-3-rearrangemang i en enarmad, öppen, klinisk, multicenterstudie i fas I/II med flera kohorter (TRIDENT-1). Patienterna fick olika doser och doseringsregimer av repotrektinib (156 [91 %] fick

repotrektinib 160 mg oralt en gång dagligen under de första 14 dagarna av behandlingen, följt av 160 mg oralt två gånger dagligen tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet).

Det primära effektmåttet var total responsfrekvens (ORR) enligt bedömning av blindad oberoende central granskning (BICR) enligt kriterierna för responsutvärdering i solida tumörer (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. De sekundära effektmåtten var responsduration (DOR), progressionsfri överlevnad (PFS) enligt bedömning av BICR enligt RECIST v1.1 och total överlevnad (OS). Intrakraniell respons enligt modifierad RECIST v1.1 bedömdes av BICR. Tumörbedömningar med avbildning utfördes minst var 8:e vecka.

ROS1-positiv NSCLC

Effekten av repotrektinib utvärderades i en undergrupp av vuxna patienter med lokalt framskriden eller metastaserad ROS1-positiv NSCLC, poolad från fas I/II av TRIDENT-1. Patienterna skulle ha ECOG-funktionsstatus ≤ 1, mätbar sjukdom enligt RECIST v 1.1 och ≥ 8 månaders uppföljning från första dosen. Identifiering av ROS1-fusioner i tumörprover bestämdes prospektivt i lokala laboratorier med hjälp av tester med nästa generations sekvensering (NGS), polymeraskedjereaktion (PCR) eller fluorescerande in situ-hybridisering (FISH). För alla ROS1-positiva tumörer enligt lokal FISH-testning krävdes bekräftelse av centrallaboratorium med hjälp av ett analytiskt validerat NGS-test. ROS1- fusioner identifierades med NGS hos 57 %, med FISH hos 22 % och med PCR hos 21 % av patienterna. Alla patienter bedömdes för CNS-lesioner vid utgångsläget.

Av de 121 patienter som inte tidigare behandlats med ROS1-hämmare var medianåldern 57 år (intervall: 28–93 år), 23 % var 65 år eller äldre och 5 % var 75 år eller äldre. Majoriteten var kvinnor (56 %), asiatiska (60 %) eller vita (30 %) och hade aldrig rökt (63 %). Utgångsvärdet för ECOG- funktionsstatus var 0 (38 %) och 1 (62 %). Vid utgångsläget hade 92 % av patienterna metastaserad sjukdom, 25 % av patienterna hade CNS-metastaser enligt bedömning av BICR, 97 % av patienterna hade adenokarcinom och 26 % av patienterna hade tidigare fått platinabaserad kemoterapi för lokalt framskriden eller metastaserad sjukdom.

Av de 107 patienter som tidigare hade fått 1 ROS1-TKI (krizotinib 77 %, entrektinib 21 % och ceritinib 3 %) utan tidigare platinabaserad kemoterapi var medianåldern 57 år (intervall: 33–81 år), 29 % var 65 år eller äldre och 8 % var 75 år eller äldre. Majoriteten var kvinnor (74 %), asiatiska (42 %) eller vita (49 %), hade aldrig rökt (68 %) och hade ECOG-funktionsstatus på 0 (34 %) respektive 1 (66 %) vid utgångsläget. Vid utgångsläget hade 98 % av patienterna metastaserad sjukdom, 40 % hade CNS-metastaser enligt bedömning av BICR och 96 % hade adenokarcinom.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.

Riktmärken för DOR är enligt K-M-uppskattningar.

Minsta uppföljningstid var 7 månader.

+ betecknar pågående respons.

NE: ej uppskattat

Mediantiden till respons var 1,84 månader (intervall: 1,5; 7,4) för patienter som inte tidigare behandlats med TKI och 1,84 månader (intervall: 1,6; 22,1) för patienter som tidigare behandlats med TKI.

Av de 121 patienter som inte tidigare behandlats med TKI hade 14 mätbara CNS-metastaser vid utgångsläget enligt bedömning av BICR (4 patienter hade CNS-intervention inom 60 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen), och intrakraniell respons observerades hos 12 patienter (3 kompletta responser och 9 partiella responser), med en intrakraniell ORR på 86 % (95 % KI: 57; 98). Av de 107 patienter som tidigare behandlats med TKI som inte tidigare fått platinabaserad kemoterapi hade 23 mätbara CNS-metastaser vid utgångsläget enligt bedömning av BICR (7 patienter hade CNS-intervention inom 60 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen), och intrakraniell respons observerades hos 10 patienter (2 kompletta responser och 8 partiella responser), med en intrakraniell ORR på 44 % (95 % KI: 23; 66).

Hos 35 patienter som tidigare behandlats med ROS1-TKI med solvent front-mutation var ORR 51,4 % (95 % KI: 34,0; 68,6).

NTRK-genfusionspositiva solida tumörer

Effekten av repotrektinib utvärderades i en population av patienter (inte lämpade för operation, strålning eller multimodal behandling) med lokalt framskridna eller metastaserade NTRK- genfusionspositiva solida tumörer, poolade från fas I/II. Patienterna skulle ha ECOG- funktionsstatus ≤ 1 och mätbar sjukdom enligt RECIST v 1.1 samt ≥ 8 månaders uppföljning från första dosen. Identifiering av NTRK-genfusioner i tumörprover bestämdes prospektivt i lokala laboratorier med NGS-, PCR- eller FISH-tester. För alla NTRK 1-3-genfusionspositiva tumörer enligt lokal FISH-testning krävdes bekräftelse av centrallaboratorium med hjälp av ett analytiskt validerat NGS-test. NTRK-fusioner identifierades med NGS hos 96 %, med FISH hos 2,5 % och med PCR hos 1,7 % av patienterna. Alla patienter bedömdes för CNS-lesioner vid utgångsläget.

Av de 51 patienter som inte tidigare behandlats med TKI i fas I/II var medianåldern 61 år (intervall: 25–84 år), 41 % var 65 år eller äldre och 12 % 75 år eller äldre. Majoriteten var kvinnor (53 %), och asiatiska (51 %) eller vita (25 %). Utgångsvärdet för ECOG-funktionsstatus var 0 (45 %) och 1 (55 %). Vid utgångsläget hade 96 % av patienterna metastaserad sjukdom och 20 % av patienterna hade CNS-metastaser enligt BICR. De vanligaste tumörerna var NSCLC (53 %), sköldkörtelcancer (12 %), spottkörtelcancer (10 %) och mjukdelssarkom (6 %).

Av de 69 patienter som tidigare behandlats med TKI i fas I/II hade 17 % av patienterna fått två tidigare TKI-behandlingar, 52 % av patienterna hade fått larotrektinib och 46 % entrektinib. Medianåldern var 56 år (intervall: 18–81 år); 36 % var 65 år eller äldre och 7 % var 75 år eller äldre. Patienterna var kvinnor (48 %), asiatiska (30 %) och vita (58 %). Utgångsvärdet för ECOG- funktionsstatus var 0 (39 %) och 1 (61 %). Vid utgångsläget hade 91 % av patienterna metastaserad sjukdom och 23 % av patienterna hade CNS-metastaser enligt BICR. De vanligaste tumörerna var NSCLC (25 %), spottkörtelcancer (17 %), mjukdelssarkom (15 %) och sköldkörtelcancer (10 %).

ORR och DOR bedömdes av BICR och enligt RECIST v1.1. Intrakraniell respons enligt modifierad RECIST v1.1 bedömdes av BICR. Tumörbedömningar med avbildning utfördes minst var 8:e vecka. De primära effektpopulationerna inkluderade 51 patienter som inte tidigare behandlats med TKI-

hämmare och 69 patienter som tidigare hade fått en TKI-hämmare. Effektresultat med en minsta uppföljningstid på 8 månader sammanfattas i tabell 6.

95 % KI är baserat på Kaplan-Meier-metoden med Greenwood-variansuppskattning.

Riktmärken för DOR är enligt K-M-uppskattningar.

Minsta uppföljningstid var 8 månader.

+ betecknar pågående respons.

NE: ej uppskattat

Mediantiden till respons var 1,8 månader (intervall: 1,6; 7,3) för patienter som inte tidigare behandlats med TKI och 1,9 månader (intervall: 1,7; 3,7) för patienter som tidigare behandlats med TKI.

Hos 30 tidigare NTRK-TKI-behandlade patienter med solvent front-mutation vid utgångsläget var ORR 53 % (95 % KI: 34,3; 71,7).

ORR och DOR per tumörtyp hos vuxna patienter med NTRK-genfusionspositiva solida tumörer visas i tabell 7 nedan.

* Innefattar matstrupscancer, prostatacancer samt huvud- och halscancer.

PD: progressiv sjukdom; PR: partiell respons; SD: stabil sjukdom; NA: ej tillämpligt.

+ betecknar pågående respons.

* Innefattar gallblåsecancer, livmoderhalscancer, gastrointestinal stromatumör, mukoepidermoid cancer och okänd primär cancer.

PD: progressiv sjukdom; PR: partiell respons; SD: stabil sjukdom; NA: ej tillämpligt.

+ betecknar pågående respons.

Eftersom NTRK-genfusionspositiva cancerformer är sällsynta, studerades patienter med olika tumörtyper och hos ett begränsat antal patienter för vissa tumörtyper, vilket leder till osäkerhet i uppskattningen av ORR per tumörtyp. ORR för den totala populationen kanske inte återspeglar den förväntade responsen för en specifik tumörtyp.

AUGTYRO utvärderades hos pediatriska patienter med lokalt framskridna eller metastaserade tumörer med NTRK-förändring i CARE-studien (en öppen, enarmad multicenterstudie i fas I/II med flera kohorter). Effekten utvärderades hos patienter som fick AUGTYRO peroralt; antingen 160 mg en gång dagligen, eller 160 mg en gång dagligen i 14 dagar följt av 160 mg två gånger dagligen, eller motsvarande vuxendos tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade.

Patienterna skulle ha Lansky-poäng (< 16 år) eller Karnofsky-poäng (≥ 16 år) på minst 50 och mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 eller RANO-kriterierna (Response Assessment in Neuro-Oncology). Patienter med en primär CNS-tumör eller CNS-metastaser skulle vara neurologiskt stabila och ha en stabil eller minskande dos av steroider i minst 14 dagar före inklusion.

Identifiering av NTRK1-3-genfusioner i tumörprover bestämdes prospektivt i lokala laboratorier med NGS-, PCR- eller FISH-tester. För alla NTRK-genfusionspositiva tumörer enligt lokal FISH-testning krävs retrospektiv bekräftelse av centrallaboratorium med hjälp av ett analytiskt validerat NGS-test.

Primärt effektmått var total responsfrekvens (ORR) enligt bedömning av BICR enligt RECIST v1.1 eller RANO och sekundära effektmått var responsduration (DOR) och progressionsfri överlevnad (PFS) enligt bedömning av BICR enligt RECIST v1.1 eller RANO samt totalöverlevnad (OS). Tumörbedömningar med avbildning utfördes minst var 8:e vecka.

Tretton NTRK-positiva pediatriska patienter (åldersintervall: 1–15 år; 5 var 12–17 år) hade mätbar sjukdom vid utgångsläget enligt BICR och minst en bildundersökning efter utgångsläget utvärderades i CARE-studien. Av dessa hade 5 patienter inte tidigare behandlats med NTRK-TKI (3 CNS-tumörer och 2 solida tumörer) och 8 hade tidigare fått NTRK-TKI-behandling (3 CNS-tumörer och 5 solida tumörer).

Av de 5 patienter som inte tidigare behandlats med TKI observerades 1 komplett respons och 2 partiella responser. För de 8 patienter som tidigare behandlats med TKI förekom 2 partiella responser.

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för AUGTYRO för en eller flera grupper av den pediatriska populationen under behandling med NTRK- genfusionspositiva lokalt framskridna eller metastaserade solida tumörer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Hård kapsel (kapsel)

Hård gelatinkapsel, storlek 0 (21,7 mm lång), med vit ogenomskinlig underdel och överdel samt ”REP 40” tryckt med blått bläck på överdelen.

Hård gelatinkapsel, storlek 0 (21,7 mm lång), med blå ogenomskinlig underdel och överdel samt ”REP 160” tryckt med vitt bläck på överdelen.

Baserat på in vitro-data är repotrektinib ett substrat för CYP3A4 och P-gp.

Effekt av cyp3a4-hämmare och p-gp-hämmare på repotrektinib

Samtidig administrering av upprepade perorala doser itrakonazol (en stark CYP3A4- och P-gp- hämmare) och en engångsdos på 80 mg repotrektinib ökade AUC_0–inf 5,9-faldigt och C_max 1,7-faldigt för repotrektinib. Samtidig administrering av AUGTYRO och starka eller måttliga CYP3A4- eller P- gp-hämmare (inklusive men inte begränsat till ritonavir, saquinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, grapefrukt eller pomeranser) ökar plasmakoncentrationerna av repotrektinib och ska därför undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Effekt av cyp3a4- och p-gp-inducerare på repotrektinib

Samtidig administrering av upprepade perorala doser rifampicin (en stark CYP3A4- och P-gp- inducerare) och en engångsdos på 160 mg repotrektinib minskade AUC_0–inf med 92 % and C_max med 79 % för repotrektinib. Samtidig administrering av AUGTYRO och starka eller måttliga CYP3A4- eller P-gp-inducerare (inklusive men inte begränsat till karbamazepin, fenytoin, rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), apalutamid och ritonavir) minskar plasmakoncentrationerna av repotrektinib och ska därför undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Effekt av repotrektinib på cyp3a4-substrat

Repotrektinib är en måttlig CYP3A4-inducerare. Samtidig administrering av 160 mg repotrektinib en gång dagligen i 14 dagar följt av dosering två gånger dagligen i 7 dagar minskade AUC_0–inf med 69 % och C_max med 48 % för en peroral engångsdos av midazolam (ett CYP3A4-substrat). Försiktighet tillråds när CYP3A4-substrat (inklusive men inte begränsat till cisaprid, cyklosporin, fentanyl, takrolimus, alfentanil, sirolimus, everolimus, lovastatin och simvastatin) administreras samtidigt med repotrektinib, på grund av risken för behandlingssvikt.

Effekt av repotrektinib på CYP2B6-substrat In vitro-studier indikerar att repotrektinib är en CYP2B6-inducerare. Samtidig administrering av AUGTYRO och känsliga substrat för CYP2B6-substrat (inklusive men inte begränsat till bupropion, efavirenz) kan minska exponeringen för dessa.

Effekt av repotrektinib på substrat för PXR-reglerade enzymer In vitro-studier indikerar att repotrektinib kan inducera PXR-reglerade (pregnane X receptor) enzymer, som inkluderar CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och UGT. In vitro-data indikerar även att repotrektinib hämmar CYP2C8, CYP2C9 och UGT1A1. Nettoeffekten in vivo av induktion och hämning eller den kliniska relevansen av detta är inte känd. Samtidig administrering av AUGTYRO och CYP2C8-, CYP2C9- eller CYP2C19-substrat (inklusive men inte begränsat till repaglinid, warfarin, tolbutamid eller omeprazol) kan förändra exponeringen för dessa.

Effekt av repotrektinib på andra transportsubstrat In vitro-data indikerar att repotrektinib hämmar P-gp, bröstcancerresistensprotein (BCRP), organisk anjontransporterande polypeptid (OATP1B1), multidrug and toxin extrusion protein (MATE1) och MATE2-K. Samtidig administrering av AUGTYRO och känsliga P-gp-substrat (inklusive men inte begränsat till dabigatranetexilat, digoxin, edoxaban eller fexofenadin), BCRP-substrat (inklusive men inte begränsat till metotrexat, rosuvastatin, sulfasalazin), OATP1B1-substrat (inklusive men inte begränsat till valsartan, statiner) eller MATE1- och MATE2-K-substrat (inklusive men inte begränsat till metformin) kan öka exponeringen för dessa. Den kliniska relevansen är okänd.

Orala preventivmedel

Repotrektinib är en måttlig CYP3A4-inducerare som kan minska exponeringen för progestin eller östrogen i en utsträckning som kan minska effektiviteten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel inklusive orala preventivmedel. Kvinnor som använder systemiskt verkande hormonella preventivmedel rekommenderas därför att använda en barriärmetod (se avsnitt Graviditet och amning).

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Kvinnor i fertil ålder ska genomgå ett läkarövervakat graviditetstest innan behandling med AUGTYRO påbörjas.

Kvinnor i fertil ålder måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen med AUGTYRO och under minst 2 månader efter den sista dosen. AUGTYRO kan minska effekten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel inklusive orala preventivmedel. Om hormonellt preventivmedel används ska fertila kvinnor rådas att i tillägg använda en barriärpreventivmetod (se avsnitt Interaktioner).

Manliga patienter med kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom under behandling med AUGTYRO och under 4 månader efter den sista dosen.

Data från användning av AUGTYRO hos gravida kvinnor saknas. Baserat på djurstudier och läkemedlets verkningsmekanism kan repotrektinib orsaka fosterskada när det administreras till gravida kvinnor. AUGTYRO ska inte användas såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med AUGTYRO. Fertila kvinnor måste använda mycket effektiva preventivmetoder (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Det är okänt om repotrektinib/metaboliter från repotrektinib utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med AUGTYRO och under 10 dagar efter den sista dosen.

Inga fertilitetsstudier har utförts med repotrektinib (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Effekten av repotrektinib på manlig och kvinnlig fertilitet är inte känd.

AUGTYRO har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska informeras om potentiella CNS-biverkningar och synstörningar med AUGTYRO eftersom dessa effekter kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner om de upplever CNS-biverkningar och synstörningar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med AUGTYRO. Symtom på överdosering är inte fastställda. I händelse av överdosering ska läkare följa allmänna stödåtgärder och behandla symtomatiskt.

De farmakokinetiska (PK) parametrarna för repotrektinib har karakteriserats hos patienter med NTRK- genfusionspositiva solida tumörer, ROS1-positiv NSCLC och hos friska försökspersoner. Ökningarna av maximal koncentration (C_max) och arean under kurvan över tid till oändlighet (AUC_0–inf ) för repotrektinib var ungefär dosproportionerliga (men mindre än linjära) med uppskattade lutningar på 0,78 respektive 0,70 för en engångsdos i intervallet 40 mg till 240 mg. PK vid steady-state var tidsberoende på grund av autoinduktion av CYP3A4. Den genomsnittliga koncentrationen vid steady- state (C_avg) vid en dosering på 160 mg två gånger dagligen liknar C_avg efter administrering av engångsdos på 160 mg.

Uppskattat geometriskt medelvärde (CV%) vid steady-state för C_max är 572 ng/ml (38,3 %), C_min är 158 ng/ml (57,7 %) och C_avg (AUC_{0–12 h} dividerat med dosintervallet) är 347 ng/ml (42,3 %) för repotrektinib 160 mg två gånger dagligen.

Efter peroral administrering av stigande engångsdoser av repotrektinib från 40 mg till 240 mg uppvisade repotrektinib snabb absorption och C_max inföll cirka 2–3 timmar efter dosering på fastande mage. Det geometriska medelvärdet (CV%) av absolut biotillgänglighet för repotrektinib är 45,7 % (19,6 %).

En måltid med hög fetthalt och högt kaloriinnehåll (916 kalorier, 56 % fett) ökade AUC_0–inf med 56 % och C_max med 149 % för repotrektinib efter en peroral engångsdos på 160 mg (administrerat som 40 mg-kapslar). I en annan studie ökade en kaloririk måltid med hög fetthalt AUC_0–inf med 42 % och C_max med 110 % efter en peroral engångsdos på 160 mg (administrerad som 160 mg-kapslar). Liknande ökningar (AUC_0–inf med 36 % och C_max med 124 %) observerades med en kalorifattig måltid med låg fetthalt.

Toppkoncentration av repotrektinib inträffade cirka 4 till 6 timmar efter en peroral engångsdos på 40 mg till 160 mg efter måltid (med hög fetthalt).

Bindningen av repotrektinib till humant plasmaprotein var 95,4 % in vitro. Blod-till-plasma- förhållandet var 0,56 in vitro. Det geometriska medelvärdet (CV%) av skenbar distributionsvolym (V_z/F) var 432 l (55,9 %) hos cancerpatienter efter en peroral engångsdos på 160 mg repotrektinib.

Repotrektinib metaboliseras primärt av CYP3A4 som bildar hydroxylerade metaboliter följt av sekundär glukuronidering. Ingen metabolit översteg 10 % av den totala cirkulerande läkemedelsrelaterade radioaktiviteten.

Elimineringen av repotrektinib är tidsberoende på grund av autoinduktion av CYP3A4.

Det geometriska medelvärdet (CV%) av skenbart oralt clearance (CL/F) var 15,9 l/h (45,5 %) hos cancerpatienter efter en peroral dos på 160 mg av repotrektinib. Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattades den terminala halveringstiden (t_1/2) för den genomsnittliga engångsdosen (SD, single dose mean) till 68,6 timmar (29,6), och terminal t_1/2 vid steady-state uppskattades till 44,5 timmar (20,8) hos cancerpatienter.

Efter en peroral engångsdos på 160 mg av [¹⁴C] repotrektinib, återfanns 4,84 % (0,56 % som oförändrad) av radioaktiviteten i urin och 88,8 % (50,6 % som oförändrad) i avföring.

Nedsatt njurfunktion I den populationsfarmakokinetiska analysen påverkade inte lätt nedsatt njurfunktion (eGFR-CKD-EPI på 60 till 90 ml/min, n = 139) eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR CKD EPI på 30 till 60 ml/min, n = 27) clearance av repotrektinib. Repotrektinib har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR-CKD-EPI < 30 ml/min).

Nedsatt leverfunktion I den populationsfarmakokinetiska analysen påverkade inte lätt nedsatt leverfunktion (total bilirubin > 1,0 till 1,5 gånger ULN, eller AST > ULN, n = 59) clearance av repotrektinib. Farmakokinetiken för repotrektinib har inte fastställts hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN) eller kraftigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger ULN) nedsatt leverfunktion.

Effekter av ålder, kroppsvikt, etnicitet och kön I den populationsfarmakokinetiska analysen identifierades inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik för repotrektinib baserat på kön, ålder (18 år till 93 år), kroppsvikt (39,5 kg till 169 kg) eller etnicitet (asiatisk och vit) hos vuxna.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska data var tillgängliga från pediatriska patienter från 12 års ålder (n = 13, 13 till 15 år, kroppsvikt 46,4 till 76,7 kg). Baserat på populationsfarmakokinetiska simuleringar har ungdomar från 12 års ålder liknande systemisk exponering som vuxna vid administrering av vuxendosen på 160 mg en gång dagligen i 14 dagar, följt av 160 mg två gånger dagligen.

In vitro-studier CYP-enzymer: Repotrektinib inducerar CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9 och hämmar CYP3A4/5 (magtarmkanalen), CYP2C8 och CYP2C9.

Andra metaboliseringsvägar: Repotrektinib hämmar UGT1A1.

Transportsystem: Repotrektinib hämmar P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 och MATE2-K. Repotrektinib är ett substrat för P-gp och ett potentiellt substrat för MATE2-K och BCRP.

Karcinogenicitetsstudier med repotrektinib har inte utförts.

Repotrektinib var inte mutagent in vitro i analysen av bakteriell omvänd mutation (Ames).

Repotrektinib orsakade mikrokärnor via en aneugen mekanism i humana lymfoblastoida TK6-celler in vitro och i benmärg hos råttor in vivo vid doser på > 100 mg/kg nominell dos. Exponeringen för djur vid NOEL (no observed effect level) för aneugenicitet var cirka 3,4 gånger den för människa vid rekommenderad klinisk dos (baserat på AUC).

I en preliminär studie av embryonal fosterutveckling på råttor observerades teratogena effekter och effekter på embryo och foster (yttre missbildning hos foster med felroterade bakben och minskad fostervikt) och maternella effekter (sårskorpor och skavsår och i hals- och bröstkorgsregioner samt ökad kroppsvikt) hos dräktiga råttor vid exponering som var mindre än 2 gånger den för människa vid den rekommenderade kliniska dosen.

Särskilda fertilitetsstudier har inte utförts med repotrektinib. Inga effekter observerades på reproduktionsorgan hos hanar och honor i allmäntoxikologiska studier utförda på råttor och apor vid någon testad dosnivå, vilket motsvarade exponeringar hos råttor på upp till 2 gånger och 2,6 gånger hos hanar respektive honor samt exponering hos apor som var lägre än den för människa vid den rekommenderade kliniska dosen.

Efter upprepad daglig peroral administrering av repotrektinib i upp till 3 månader var de huvudsakliga observerade toxiciteterna hos råttor, vid exponeringsnivåer < 3 gånger den för människa, sårskorpor/sår, CNS-biverkningar (dvs. ataxi, tremor), minskade erytrocytparametrar och benmärgshypocellularitet.

De huvudsakliga toxiciteterna som observerades hos apor vid exponeringsmarginaler som understeg den kliniska exponeringen var kräkning, vattnig avföring, minimal subakut/kronisk inflammation och/eller minimal till mild slemkörtelhyperplasi i tjocktarmen och minskade erytrocytparametrar. Hudsåren ansågs vara sekundära till NTRK-hämning vilket ledde till känselförlust och kroppsskada.

Totalt sett doserades och utvärderades juvenila råttor i upp till 58 dagar (med start vid postnatal dag [PND] 12 till och med PND 70) i toxicitetsstudier med upprepad dosering. CNS-relaterad dödlighet observerades vid PND 13 till PND 15 (ungefär ekvivalent med spädbarn) vid exponeringsnivåer ≥ 1,5 gånger den för ungdomar. Minskade effekter på tillväxten (minskad kroppsvikt, födointag och lårbenslängd) observerades vid exponeringsnivåer ≥ 0,1 gånger den för ungdomar.

mikrokristallin cellulosa natriumlaurylsulfat kroskarmellosnatrium kolloidal vattenfri kiseldioxid magnesiumstearat (endast för 160 mg hård kapsel)

gelatin titandioxid (E171) briljantblått (E133, endast för 160 mg hård kapsel)

shellack (E904) indigotin/indigokarmin (E132)

shellack (E904) titandioxid (E171)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Burkar av högdensitetspolyeten (HDPE) med 2-delade barnsäkra, kontinuerligt gängade (CRCT) förslutningar av polypropen (PP).

En burk innehåller 60 hårda kapslar förpackade i en kartong.

En burk innehåller 120 hårda kapslar förpackade i en kartong.

En kartong innehåller en burk.

Genomskinligt blister av PVC/polyklortrifluoreten förslutet med aluminiumfolie.

Förpackningar om 20 eller 60 hårda kapslar, med 10 hårda kapslar i blisterkartor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

AUGTYRO 40 mg hårda kapslar AUGTYRO 160 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 40 mg repotrektinib.

En hård kapsel innehåller 160 mg repotrektinib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irland

EU/1/24/1883/001 (60 kapslar) EU/1/24/1883/002 (120 kapslar)

EU/1/24/1883/003 (20 kapslar) EU/1/24/1883/004 (60 kapslar)

Datum för det första godkännandet:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats