Carmustine waymade

Carmustine Waymade ska endast administreras av specialister med erfarenhet inom området kemoterapi och under lämplig medicinsk övervakning.

Den rekommenderade dosen Carmustine Waymade som monoterapi för tidigare obehandlade patienter är 150 till 200 mg/m² intravenöst var 6:e vecka. Detta kan ges som en enstaka dos eller uppdelat i dagliga infusioner på 75–100 mg/m² två dagar i följd.

När Carmustine Waymade används i kombination med andra myelosuppressiva läkemedel eller ges

till patienter med nedsatt benmärgsreserv ska doserna justeras i enlighet med patientens hematologiska profil såsom framgår nedan.

Behandling med Carmustine Waymade ska inte upprepas förrän de cirkulerande blodkomponenterna har återgått till acceptabla nivåer (trombocyter över 100 000/mm³, leukocyter över 4 000/mm³), vilket vanligtvis sker inom sex veckor. Blodvärdena ska övervakas med täta mellanrum och upprepad behandling ska inte ges före sex veckor på grund av fördröjd hematologisk toxicitet.

Doser efter den initiala dosen ska justeras i enlighet med patientens hematologiska svar på den föregående dosen, vid såväl monoterapi som vid kombinationsbehandling med andra myelosuppressiva läkemedel. Följande schema föreslås som vägledning för dosjusteringar:

Om det lägsta värdet efter den initiala dosen inte hamnar på samma rad för leukocyter och trombocyter (t.ex. leukocyter > 4 000 och trombocyter < 25 000) ska värdet med lägst procent av den tidigare dosen användas (t.ex. vid trombocyter < 25 000 ska maximalt 50 procent av den tidigare dosen ges).

Det finns inga tidsgränser för behandlingen med karmustin. Behandlingen med karmustin måste avbrytas om tumören inte kan botas eller vid allvarliga eller intolerabla biverkningar.

Karmustin ges i kombination med andra kemoterapeutiska medel hos patienter med maligna hematologiska sjukdomar före HSCT i en dos på 300–600 mg/m² intravenöst.

Karmustin är kontraindicerat för barn och ungdomar < 18 år (se avsnitt Kontraindikationer).

Dosvalet för en äldre patient ska i allmänhet vara försiktigt, vanligtvis börja vid dosintervallets lägre ände, återspegla den större frekvensen av nedsatt lever-, njur-, eller hjärtfunktion, samt ta hänsyn till samtidig sjukdom eller behandling med andra läkemedel. Eftersom det är troligare att äldre patienter har nedsatt njurfunktion ska försiktighet iakttas vid valet av dos, och den glomerulära filtrationshastigheten ska övervakas och dosen sänkas i enlighet med denna.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska dosen med Carmustine Waymade sänkas om den glomerulära filtrationshastigheten är sänkt.

Carmustine Waymade är avsett för intravenös användning efter beredning och vidare spädning.

Genom att bereda pulvret med med den medföljande vätskan framställs en lösning genom att tillsätta ytterligare 27 ml vatten för injektion. Den beredda vätskan är en klar, färglös till en lätt gul lösning.

Den beredda lösningen måste ytterligare spädas med 500 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion, eller glukos 50 mg/ml (5 %) lösning för injektion.

Den bruksfärdiga infusionslösningen ska därefter genast administreras genom intravenöst dropp under en till två timmar skyddat mot ljus. Infusionen ska pågå i minst en timme, annars uppstår en brännande känsla och smärta i injektionsområdet. Injektionsområdet ska övervakas under administreringen.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot annan nitrosurea eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

• Svår benmärgsdepression.

• Svår nedsatt njurfunktion (i slutstadiet).

• Barn och ungdomar.

• Amning.

Karmustin är effektivt vid följande maligna neoplasier som ensam substans eller i kombination med andra antineoplastiska medel och/eller andra terapeutiska åtgärder (strålbehandling, kirurgi):

• Hjärntumörer (glioblastom, hjärnstamsgliom, medulloblastom, astrocytom och ependymom), hjärnmetastaser.

• Sekundär behandling vid non-Hodgkins lymfom och Hodgkins sjukdom.

• som konditioneringsbehandling före autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) vid maligna hematologiska sjukdomar (Hodgkins sjukdom/Non-Hodgkins lymfom).

• Multiple myeloma – i kombination med glukokortikoider, som t.ex. Prednison.

Lungtoxicitet som kännetecknas av lunginfiltrat och/eller fibros har rapporterats, med en frekvens på upp till 30 procent. Detta kan inträffa inom 3 års behandling och verkar vara dosrelaterat, där kumulativa doser på 1 200–1 500 mg/m² är förknippade med ökad sannolikhet för lungfibros. Riskfaktorer innefattar rökning, närvaro av luftvägssjukdom, redan befintliga radiografiska avvikelser, sekventiell eller samtidig strålbehandling av thorax samt association med andra ämnen som orsakar lungskada. Vid behandlingsstart bör lungfunktionsstudier och röntgen av bröstkorgen utföras tillsammans med täta lungfunktionstester under behandlingen. Patienter med en mindre än 70-procentig beräknad forcerad vitalkapacitet (FVC) eller koloxiddiffusionskapacitet (DLCO) vid behandlingsstart löper särskilt hög risk.

En ökad risk för lungtoxicitet vid behandling med konditioneringsregimer och HSCT har rapporterats för kvinnor. Hittills beskrivs denna ökade risk för själva behandlingen inklusive konditioneringsregimer utan karmustin (t.ex. TBI eller busulfan-cyklofosfamid) eller med karmustin (BEAM: karmustin, etopsid, cytarabin och melfalan eller CBV: cyklofosfamid, karmustin och etoposid).

Högdosterapi med karmustin (speciellt med 600 mg/m²) före hematopoetisk stamcellstransplantation har visat sig öka risken för förekomst och allvarlighetsgraden av lungtoxicitet. Därför måste användning av karmustin vägas mot riskerna hos patienter med andra risker för lungtoxicitet.

Vid högdosterapi med karmustin ökar risken för och allvarlighetsgraden av infektioner, hjärt-, lever-, gastrointestinal- och njurtoxicitet, sjukdomar i nervsystemet och elektrolytabnormaliteter (hypokalemi, hypomagnesemi och hypofosfatemi).

Patienter med komorbiditeter och sämre sjukdomsstatus har en högre risk för biverkningar. Detta måste beaktas – i synnerhet för äldre patienter

Karmustin är karcinogent hos råttor och möss vid doser som understiger den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsytan (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Benmärgstoxicitet är en vanlig och allvarlig toxisk biverkning till karmustin. Fullständiga blodvärden bör övervakas med täta mellanrum under minst sex veckor efter en dos. Dosen ska justeras vid sänkt antal cirkulerande trombocyter, leukocyter eller erytrocyter, antingen som följd av tidigare kemoterapi eller annan orsak, se tabell 1, avsnitt Dosering. Lever-, njur- och lungfunktion ska kontrolleras och övervakas med täta mellanrum under behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

Upprepade doser med Carmustine Waymade ska inte ges oftare än var sjätte vecka. Karmustins benmärgstoxicitet är kumulativ, och därför måste dosjustering övervägas utifrån det lägsta blodvärdet från tidigare doser (se avsnitt Dosering).

En dos på 600 mg/mg2 av detta läkemedel som administreras till en vuxen som väger 70 kg ger en exponering på 370 mg/kg etanol, vilket kan orsaka förhöjd alkoholkoncentration i blodet (BAC) motsvarande cirka 61,7 mg/100 ml. Jämförelsevis är BAC cirka 50 mg/100 ml för en vuxen som dricker ett glas vin eller 500 ml öl. Samtidig administration med läkemedel som innehåller t.ex. propylenglykol eller etanol kan leda till ansamling av etanol och orsaka biverkningar. Eftersom detta läkemedel vanligtvis ges långsamt under 6 timmar kan effekten av alkohol vara lägre.

Tabellen innefattar biverkningar som uppstod under behandlingen med detta läkemedel men som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med läkemedlet. Eftersom kliniska prövningar genomförs under mycket specifika förhållanden behöver inte de observerade biverkningsfrekvenserna spegla frekvenserna i klinisk praxis. Biverkningar tas vanligen med om de rapporterades hos mer än 1 procent av patienterna i produktmonografin eller pivotala prövningar, och/eller ansågs vara kliniskt viktiga. När placebokontrollerade prövningar är tillgängliga tas biverkningar bara med om incidensen är ≥ 5 procent högre i behandlingsgruppen.

I följande tabell förtecknas karmustins biverkningar enligt MedDRAs konvention om organsystem och frekvens i ordningsföljd av minskande svårighetsgrad:

• mycket vanliga (≥ 1/10),

• vanliga (≥ 1/100, < 1/10),

• mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100),

• sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000),

• mycket sällsynta (< 1/10 000)

• ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* En ökad risk för lungtoxicitet vid behandling med konditioneringsregimer och HSCT har rapporterats för kvinnor. Hittills beskrivs denna ökade risk för själva behandlingen inklusive konditioneringsregimer utan karmustin (t.ex. TBI eller busulfan-cyklofosfamid) eller med karmustin (BEAM: karmustin, etopsid, cytarabin och melfalan eller CBV: cyklofosfamid, karmustin och etoposid).

Myelosuppression är mycket vanligt och börjar efter 7–14 behandlingsdagar med återhämtning efter 42–56 behandlingsdagar. Myelosuppressionen är relaterad till dos och kumulativ dos, och ofta bifasisk.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Lungfibros (med dödlig utgång), lunginfiltration.

Lungtoxicitet har observerats hos upp till 30 procent av patienterna. I fall med tidigt insättande lungtoxicitet (inom 3 år efter behandlingens början) sågs lunginfiltrat och/eller lungfibrosis, varav vissa var dödliga. Patienterna var mellan 22 månader och 72 år gamla. Riskfaktorer innefattar rökning, luftvägssjukdom, befintliga radiografiska avvikelser, sekventiell eller samtidig strålbehandling av thorax, liksom kombination med andra aktiva substanser som kan orsaka lungskada. Biverkningarnas incidens är troligen dosrelaterad, då kumulativa doser på 1 200–1 500 mg/m² har förknippats med ökad sannolikhet för lungfibros. Under behandlingen bör regelbundna lungfunktionstester (FVC, DLCO) utföras. Patienter med ett utgångsvärde på < 70 procent av beräknad forcerad vitalkapacitet eller koloxiddiffusionskapacitet i dessa tester löper särskild risk.

Hos patienter som fick karmustin i barn- eller ungdomen har fall av extremt fördröjd lungfibros (upp till 17 år efter behandlingen) beskrivits.

Vid långsiktig uppföljande observation av 17 patienter som överlevde hjärntumörer i barndomen framgick att 8 av dessa dog av lungfibros. Två av de 8 dödsfallen inträffade inom de första 3 årens behandling och 6 av dem inträffade 8–13 år efter behandlingen. Medianåldern för patienter som dog under behandling var 2,5 år (1–12 år), medan medianåldern för långsiktiga överlevare som stod på behandling var 10 år (5–16 år). Alla patienter som var under 5 år vid tiden för behandling dog av lungfibros; varken karmustindosen eller en ytterligare vinkristindos eller strålbehandling av ryggmärgen kunde påverka den dödliga utgången.

Alla återstående överlevare som var tillgängliga för uppföljning fick diagnosen lungfibros. Användning av karmustin hos barn och ungdomar < 18 år är kontraindicerat, se avsnitt Kontraindikationer.

Lungtoxicitet uppträdde även efter godkännandet för försäljning i form av pneumonit och interstitiell lungsjukdom. Pneumonit ses för doser > 450 mg/m² och interstitiell lungsjukdom ses vid långvarig behandling och kumulativ dos > 1 400 mg/m².

Den emetogena potentialen är hög vid doser > 250 mg/m² och hög till måttlig vid doser ≤ 250 mg/m². Fallen av illamående och kräkning är svåra och börjar inom 2–4 timmar efter administreringen och varar i 4–6 timmar.

Njurtoxicitet är sällsynt, men inträffar för kumulativa doser < 1 000 mg/m².

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel alkylerande medel, nitrosureaföreningar, ATC- kod: L01AD01

Karmustin är ett cellcykelfas icke-specifikt antineoplastiskt medel av nitrosureatyp, som utövar tumörcytotoxisk verkan via multipla mekanismer. Som alkylerande medel kan det alkylera reaktiva platser på nukleoproteiner, och stör på så sätt DNA- och RNA-syntesen och DNA- reparationsmekanismen. Det kan bilda interstrand-korsbindningar i DNA, som förhindrar replikation och transkription av DNA. Dessutom är karmustin känt för att karbamylera lysinrester på proteiner, med irreversibel inaktivering av enzymer som följd, däribland av glutationreduktas. Karmustins karbamylerande aktivitet anses vara allmänt mindre signifikant än den alkylerande aktiviteten i dess verkan på tumörer, men karbamylering kan bidra till att hämma reparationen av DNA.

Karmustins antineoplastiska och toxiska egenskaper kan vara en följd av dess metaboliter. Karmustin och relaterade nitrosurea är instabila i vattenlösningar och bryts spontant ner till reaktiva intermediärer som har förmågan till alkylering och karbamylering. De alkylerande intermediärerna tros stå bakom karmustins antitumöreffekt. Åsikterna är dock delade om de karbamylerande intermediärernas roll som mediatorer av nitrosureas biologiska effekter. Deras karbamylerande aktivitet rapporterades å ena sidan bidra till deras modersubstans cytotoxiska egenskaper genom hämning av enzymerna för DNA-reparation. Å andra sidan har det spekulerats om att den karbamylerande varianten kan mediera en del av karmustins toxiska effekter.

Karmustin passerar lätt blod-hjärnbarriären till följd av sina lipofila egenskaper.

Carmustine Waymade ska inte ges till barn och ungdomar på grund av hög risk för lungtoxicitet.

Pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Pulver: Lyofiliserade svagt gula flagor eller en koagulerad massa.

Vätska: färglös klar vätska.

När antiepileptika används i kombination med kemoterapeutika ska en nedsatt effekt hos de antiepileptiska läkemedlen förväntas.

Samtidig användning med cimetidin leder till en fördröjd, större, misstänkt, ökad toxisk effekt av karmustin (till följd av hämmad karmustinmetabolism).

Samtidig användning med digoxin leder till fördröjd, måttlig, misstänkt, sänkt effekt av digoxin (till följd av minskat upptag av digoxin).

Samtidig användning med melfalan leder till en ökad risk för lungtoxicitet.

Kvinnor ska använda effektiva preventivmedel för att undvika att bli gravida under behandlingen och under minst 6 månader efter behandling.

Manliga patienter ska rekommenderas att använda lämpliga preventivmedel under behandlingen med karmustin och under minst 6 månader efter behandling.

Karmustin ska inte ges till patienter som är gravida. Säker användning vid graviditet har inte fastställts, varför det är viktigt att noga väga nyttan mot toxicitetsrisken. Karmustin är embryotoxiskt hos råttor och kaniner och teratogent hos råttor vid doser som motsvarar dosen för människor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Om Carmustine Waymade används under graviditeten eller om patienten blir gravid medan hon tar (får) Carmustine Waymade ska patienten göras medveten om den möjliga faran för

fostret.

Carmustine Waymade är kontraindicerat under amning. Det är inte känt om karmustin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning får inte påbörjas under, eller upp till sju dagar efter behandling (se avsnitt Kontraindikationer).

Karmustin kan orsaka nedsatt fertilitet hos män. Män ska informeras om den potentiella infertilitetsrisken och att de bör vända sig till en fertilitetsklinik före behandling med karmustin.

Carmustine Waymade har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det finns dock en möjlighet att mängden alkohol i dessa läkemedel kan försämra förmågan att framföra fordon och använda maskiner, vilken måste beaktas.

Det främsta symtomet på intoxikation är myelosuppression. Dessutom kan följande allvarliga biverkningar uppträda: levernekros, interstitiell pneumonit, encefalomyelit.

Ingen särskild antidot är tillgänglig.

Intravenöst administrerat karmustin bryts snabbt ner, utan spårbara intakta substanser efter 15 minuter. På grund av sin goda fettlöslighet och bristande jonisering vid fysiologiskt pH passerar karmustin mycket väl genom blod-hjärnbarriären. Nivåerna av radioaktivitet i cerebrospinalvätskan är minst 50 procent högre än de som samtidigt mäts i plasma. Karmustins kinetik hos människor kännetecknas av en tvåkammarmodell. Efter den intravenösa infusionen under 1 timme sjunker nivån av karmustin i plasma på ett bifasiskt sätt. Halveringstiden α är 1–4 minuter och halveringstiden β är

18-69 minuter.

Karmustins metaboliter tros stå bakom dess antineoplastiska och toxiska aktivitet.

Cirka 60–70 procent av en total dos utsöndras i urinen inom 96 timmar och omkring 10 procent som CO₂ i utandningsluften. Vad som sker med den återstående delen är okänt.

Karmustin var embryotoxiskt och teratogent hos råttor och embryotoxiskt hos kaniner vid dosnivåer som motsvarar dosen för människor. Karmustin påverkade hanråttors fertilitet vid doser som var högre än dosen för människor. Vid kliniskt relevanta dosnivåer var karmustin karcinogent hos råttor och möss.

Inga hjälpämnen.

Etanol, vattenfri.

Den intravenösa lösningen är instabil i behållare av polyvinylklorid. Karmustinlösningen kan endast administreras från glasflaskor eller polypropylenbehållare.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Efter beredning enligt rekommendationerna, är Carmustine Waymade stabilt 24 timmar under nedkylning (2º C - 8º C) i en glasbehållare skyddad från ljus.

Den beredda lösningen spädes ytterligare med antingen 500 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) lösning, eller 500 ml glukos 50 mg/ml (5 %) lösning i en behållare av glas eller polypropylen. Den bör förvaras i rumstemperatur, skyddad från ljus och användas inom 4 timmar. Dessa lösningar är också stabila i 24 timmar under nerkylning (2°C – 8°C) och ytterligare 6 timmar vid rumstemperatur och skyddade från ljus.

Ur mikrobiologisk synpunkt, såvida inte metoden för öppnande/beredning/spädning utesluter risken för mikrobiologisk kontamination, bör produkten användas omedelbart. Om inte använd omedelbart, står förvaringstiden och dess förutsättningar under användarens ansvar.

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C). Får ej frysas.

Förvara flaskorna med pulvret och lösningen i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Förvaringsanvisningar för

läkemedlet efter beredning och vidare spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

n

Karmustinpulvret till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller inget konserveringsmedel och injektionsflaskan är inte avsedd för flerdosbruk. Beredning och vidare spädningar ska ske under aseptiska förhållanden.

Den frystorkade produkten innehåller inget konserveringsmedel och är endast lämplig för engångsbruk. Lyofilisatet kan bestå av antingen torra flagor eller en torr koagulerad massa. Närvaron av en oljig film kan vara ett tecken på att läkemedlet smälter. Om så sker kan produkten inte längre accepteras på grund av risken för temperaturavvikelser till över 30 °C. Detta läkemedel ska inte längre användas. Om du inte är säker på om produkten är tillräckligt nerkyld ska du genast granska varje enskild injektionsflaska i kartongen. Håll upp injektionsflaskan i starkt ljus för kontroll.

Lös upp 100 mg lyofoliserat karmustin pulver med 3 ml av den tillhandahållna sterila kylförvarade vattenfria etanolvätskan i kartongen. Karmustin måste vara helt upplöst i vattenfri etanol före tillsättningen av sterilt vatten för injektion. Tillsätt därefter aseptiskt 27 ml sterilt vatten för injektion till alkohollösningen. 30 ml- stamlösningen måste blandas noga. Beredning, enligt rekommendationen, ger en klar, färglös till ljusgul stamlösning.

Kontrollera de beredda glasflaskorna efter kristallformationer före bruk. Om kristaller kan ses, måste de upplösas genom att värma glasröret till rumstemperatur genom agitation. Efter beredning är Carmustine Waymade stabil i 24 timmar under nedkylning (2°C – 8°C), lagrad i en glasbehållare och skyddad från ljus.

Den beredda lösningen måste ytterligare spädas ut med antingen 500 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) eller 500 ml glukos 50 mg/ml (5%) lösning. Den beredda och utspädda lösningen (dvs. den bruksfärdiga lösningen) ska blandas under minst 10 sekunder före administrering. Den bruksfärdiga lösningen bör lagras i rumstemperatur i en glas- eller polypropylenbehållare, skyddad från ljus och användas inom 4 timmar. Dessa lösningar är också stabila i 24 timmar under nedkylning (2°C – 8°C) och ytterligare 6 timmar vid rumstemperatur och skyddade från ljus.

Den beredda och utspädda lösningen (dvs. den bruksfärdiga lösningen) ska ges intravenöst och bör administreras genom intravenöst dropp under en period av en till två timmar. Infusionen ska ges med hjälp av ett PVC-fritt PE infusionsset eller behållare. Under administreringen av läkemedlet, ska behållare endast vara av lämpligt glas eller av polypropylen. Se till att polypropylenbehållare som används är PVC och DEHP fria. Karmustin har en låg smältpunkt (30,5°C – 32,0°C). Att utsätta detta läkemedel för dessa temperaturer, eller högre, kommer få läkemedlet att kondenseras och kan ses som en oljefilm på glasbehållaren. Detta är ett tecken på upplösning och hela glasbehållaren måste kastas.

Infusion av Carmustine Waymade under kortare perioder kan förorsaka intensiv brännande smärta vid

injektionsstället. Injektionsstället bör övervakas under administreringen (se avsnitt Dosering).

Riktlinjerna för säker hantering och destruktion av antineoplastiska medel måste följas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Carmustine Waymade 100 mg pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje flaska lösningsmedel innehåller 3 ml vattenfri etanol (det motsvarar 2,37 g). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Herikerbergweg 88, 1101CM Amsterdam, Nederländerna

61016

Datum för det första godkännandet: 2021-11-30

2026-02-19