Cevenfacta

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av hemofili och/eller blödningssjukdomar.

Doseringen och behandlingstiden beror på blödningsstället, hur svår blödningen är eller typ av kirurgi/åtgärd, behovet av snabb hemostas, administreringsfrekvensen och känt patientsvar på FVIIa- innehållande bypass-preparat under tidigare blödningshändelser.

Resultaten från de laboratoriebaserade bedömningarna av koagulering (protrombintid (PT)/internationellt normaliserat ratio (INR), aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), FVII koaguleringsaktivitet (levringstid) (FVII:C)) behöver inte nödvändigtvis korrelera med eller förutsäga läkemedlets hemostatiska effektivitet.

Dos, frekvens och behandlingstid för CEVENFACTA-behandlingen ska baseras på patientens kliniska svar och en hemostasbedömning.

Maximalt tolererade doser har inte fastställts för detta läkemedel och kumulativa dagliga doser på över 1 025 μg/kg har inte studerats.

Behandling av blödningsepisoder

Behandling med detta läkemedel ska påbörjas så fort blödningshändelse inträffar.

Den rekommenderade startdosen ska justeras baserat på de kriterier som listas i Tabell 1.

För lindriga till måttliga blödningsepisoder bör behandlingstiden i hemmet inte överstiga 24 timmar. Fortsatt behandling i hemmet kan endast övervägas efter kontakt med en hemofilimottagning.

Om tecken eller symtom på allvarlig blödning uppkommer i hemmiljö bör patienten omedelbart söka läkarvård. Under tiden, för att undvika fördröjning av behandlingen, kan en startdos administreras i hemmet.

I alla situationer där man inte får ett adekvat hemostatiskt svar (t.ex. inom 24 timmar efter den första administreringen av CEVENFACTA för lindriga och måttliga blödningsepisoder), ska alternativa behandlingar övervägas.

Erfarenheten av allvarliga blödningar i den kliniska studien PerSept 1 var begränsad.

Förebyggande av blödningar under invasiva/kirurgiska åtgärder

Dosering av CEVENFACTA för förebyggande av blödningar under invasiva/kirurgiska åtgärder (perioperativ behandling) anges i Tabell 2.

Det är viktigt med en noggrann uppföljning för att tidigt kunna upptäcka eventuella postoperativa blödningshändelser som medför att dosintervallen måste justeras.

Doseringsregimen hos äldre patienter och hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har ännu inte fastställts (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Effekten av CEVENFACTA hos barn < 12 år har inte fastställts. Aktuell tillgänglig information finns i avsnitten Biverkningar och Farmakodynamik, men ingen doseringsrekommendation kan ges.

I linje med Europeiska läkemedelsmyndighetens rekommendationer, finns det ingen relevant användning av CEVENFACTA för behandling av medfödd hemofili i den pediatriska populationen från födelsen till under 6 månaders ålder.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Administrera lösningen som en intravenös bolusinjektion under upp till 2 minuter.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Överkänslighet mot kaniner eller proteiner från kanin.

CEVENFACTA är indicerat för vuxna och ungdomar (från 12 års ålder) för behandling av blödningsepisoder och förebyggande av blödning vid kirurgiska eller invasiva åtgärder hos följande patientgrupper:

• hos patienter med medfödd hemofili och höga nivåer inhiberande antikroppar mot koagulationsfaktorerna VIII eller IX (≥ 5 Bethesda-enheter (BE));

• hos patienter med medfödd hemofili och låga nivåer inhiberande antikroppar (BE < 5), men som förväntas ha ett högt anamnestiskt svar på administrering av faktor VIII eller faktor IX eller som förväntas vara refraktära mot högre doser av FVIII eller FIX.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Det finns begränsat med säkerhetsinformation om detta läkemedel hos patienter med en historik av arteriell eller venös tromboemboli, eftersom sådana patienter exkluderades från de kliniska studierna av CEVENFACTA. Sådana reaktioner har rapporterats för eptakog alfa och aPCC/PCC (aktiverat eller icke-aktiverat protrombinkomplex) i kliniska studier och vid övervakning efter marknadsintroduktion.

Följande patienter kan ha ökad risk för tromboemboliska händelser vid användning av detta läkemedel:

• Historik av medfödd eller förvärvad hemofili med samtidig behandling med aPCC/PCC eller andra hemostatika (se avsnitt Interaktioner);

• Historik av ateroskleros, kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, klämskada, sepsis eller tromboemboli.

Patienter som får detta läkemedel ska övervakas för utveckling av tecken eller symtom på aktivering av koagulationssystemet eller trombos. Om det finns laboratorieresultat som bekräftar intravaskulär koagulation och förekomst av klinisk trombos, ska läkemedelsdosen minskas eller behandlingen sättas ut, beroende på patientens tillstånd.

Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, kan uppkomma med detta läkemedel. Symtomen kan inkludera nässelutslag, klåda, utslag, andningssvårigheter, svullnad runt munnen och halsen, tryck över bröstet, pipande och väsande andning, yrsel eller svimning och lågt blodtryck. Vid eventuell överkänslighetsreaktion ska patienten avbryta behandlingen och omedelbart söka läkarvård.

Patienter med känd IgE-baserad överkänslighet mot kasein kan ha högre risk för överkänslighetsreaktioner. Skulle tecken eller symtom på överkänslighet uppkomma ska behandlingen sättas ut. Efterföljande behandling med detta läkemedel ska baseras på en utförlig bedömning av risker och nytta.

Neutraliserande antikroppar kan förekomma vid användning av detta läkemedel. Om behandling med läkemedlet inte ger tillräcklig hemostas, ska utveckling av neutraliserande antikroppar misstänkas vara en möjlig orsak. Om det är kliniskt indicerat bör tester utföras.

Neutraliserande antikroppar mot andra faktor VIIa-innehållande produkter har observerats hos patienter med faktor VII-brist, en icke godkänd indikation för eptakog beta (aktiverad).

Säkerheten och effektiviteten hos detta läkemedel har ännu inte fastställts hos äldre patienter. Inga data finns tillgängliga.

Säkerheten och effektiviteten hos detta läkemedel har ännu inte fastställts hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Inga data finns tillgängliga.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektion, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Totalt 103 patienter fick minst en dos eptakog beta (aktiverad). Hela säkerhetspopulationen som användes för den integrerade analysen (se Tabell 3) bestod av 75 unika patienter, från fyra kliniska studier, vilka fick 3 418 injektioner under totalt 1 117 behandlingsepisoder. De vanligast rapporterade biverkningarna var obehag vid infusionsstället (1,3 %), hematom vid infusionsstället (1,3 %), hematom efter ingreppet (1,3 %), infusionsrelaterad reaktion (1,3 %), ökad kroppstemperatur (1,3 %), yrsel (1,3 %) och huvudvärk (1,3 %). Tjugoåtta (28) andra patienter fick en intravenös bolusdos av eptakog beta (aktiverad) i en femte klinisk studie (studien LFB-FVIIA-009-19); en sammanfattning av säkerhetsdata från studien LFB-FVIIA-009-19 följer härefter.

Av de 75 patienterna som ingick i den integrerade säkerhetsanalysen, var 34 ungdomar och barn: 13 (17 %) var < 6 år, 15 (20 %) var mellan 6 och under 12 år och 6 (8 %) var < 18 år.

Biverkningarnas frekvens, typ och allvarlighetsgrad hos barn förväntas vara samma som hos vuxna.

Följande frekvenskategorier används i detta avsnitt: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningarna listas i Tabell 3.

I studien LFB-FVIIa-009-19 bedömdes endast en lindrig episod med huvudvärk (i 75 µg/kg-gruppen) vara relaterad till eptakog beta (aktiverad) och huvudvärken gick över innan studien avslutades. Det uppkom inga allvarliga biverkningar.

Totalt sett förändrade inte säkerhetsdatan från studie 009-19 den säkerhetsprofil för CEVENFACTA som beskrivs ovan.

Immunogenicitet I poolade säkerhetsdata från de tre pivotala, kliniska PerSept-studierna fick 5 av 60 patienter ett positivt resultat vid screeningen för anti-CEVENFACTA-antikroppar vid baslinjen (innan de exponerades för läkemedlet) samt vid uppföljningsbesöken. Två patienter visades ha transienta anti- CEVENFACTA-antikroppar vid ytterligare ett bekräftelsetest för anti-CEVENFACTA-antikroppar; dessa bekräftades vara icke-neutraliserande antikroppar.

Inga patienter utvecklade antikroppar mot proteiner från kaninmjölk under behandlingen med detta läkemedel. Det föreligger dock en risk för immunogenicitet, såsom det gör med alla terapeutiska proteiner.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Koagulationsfaktorer, ATC-kod: B02BD08

Under normala förhållanden initieras koagulationen av att faktor FVIIa interagerar med vävnadsfaktorn (tissue factor, TF) på cellytan. De bildar ett komplex som i sin tur aktiverar framför allt faktor X till faktor Xa och även faktor IX till faktor IXa. När faktor X aktiveras till faktor Xa initieras den normala aktiveringsvägen i koagulationskaskaden, där protrombin aktiveras till trombin som sedan omvandlar fibrinogen till fibrin så att en hemostatisk plugg bildas och blodet levras på blödningsstället (hemostas). Denna reaktion förstärks flerfaldigt i närvaro av faktor VIII och faktor IX. Hos patienter med hemofili A eller B kan koagulationen inte förstärkas, eftersom faktor VIII- och faktor IX-molekylerna antingen saknas eller inte fungerar. Detta leder till svårhanterliga blödningar, som ibland kan bli livshotande.

Hos dessa patienter aktiveras koagulationen av FVIIa via den naturliga ”TF-beroende” mekanismen. Men de terapeutiska doserna som krävs för att uppnå hemostas med hjälp FVIIa är mycket högre än den normala cirkulerande FVII(a)-koncentrationen. Närvaron av dessa onaturligt höga doser av FVIIa inducerar ytterligare två koagulationsvägar.

Liksom i den ”TF-beroende” verkningsmekanismen, leder här en andra ”TF-oberoende” koagulationsväg till att det genereras FXa på ytan av aktiverade blodplättar. Däremot krävs inte att TF förankrar FVIIa till cellytan och modifierar dess struktur. Genom att använda höga FVIIa-doser dämpas dessutom proenzymet FVII:s naturliga och konstanta hämning av FVIIa.

I en tredje aktiveringsväg tävlar FVIIa med aktiverat protein C (APC) om att binda till endothelial protein C receptor (EPCR). FVIIa bromsar därmed antikoagulationen genom att begränsa APC:s klyvning av faktor Va, kofaktorn till FXa.

Kombinationen av dessa tre koagulationsvägar gör att FVIIa kringgår behovet av FVIIIa eller FIXa och återställer hemostasen i deras frånvaro eller rentav i närvaro av hämmare.

Laboratoriebaserade bedömningar av koagulationen behöver inte nödvändigtvis korrelera med eller förutsäga läkemedlets hemostatiska effektivitet.

I den kliniska fas 1b-studien demonstrerade läkemedlet en dos- och koncentrationsberoende farmakodynamisk effekt på koagulationssystemet, med förkortade aPTT och PT, samt ökade värden för trombingenereringstest med blodplättar (TGT) och maximal koagelfasthet (fibrinbaserad tromboelastometri).

Läkemedlets effektivitet utvärderades i tre kliniska fas 3-studier av totalt 60 manliga patienter med medfödd hemofili A eller B med hämmare. Läkemedlets säkerhet utvärderades i dessa tre kliniska studier och även i fas 1b-studien (15 patienter) och i ytterligare en klinisk studie med en PK- bedömning som det primära syftet (28 patienter) hos totalt 103 unika, manliga patienter med medfödd hemofili A eller B med hämmare.

PerSept 1 var en fas 3, multicenter, öppen, randomiserad, överkorsningsstudie av två startdosregimer. Studiens allmänna syften var att bedöma läkemedlets säkerhet och effektivitet för två dosregimer för blödningsepisoder av alla allvarlighetsgrader (lindriga, måttliga och allvarliga) och att bedöma dess farmakokinetik. Baserat på studieprotokollet inkluderades patienter ≥ 12 års ålder (upp till och inklusive 75 års ålder) med medfödd hemofili A eller B med hämmare mot FVIII eller FIX (positivt test för hämmare där tröskelvärdet för BE var 5).

De patienter som uppfyllde alla inklusionskriterier randomiserades till att starta studien med en behandlingsregim med antingen 75 µg/kg eller 225 µg/kg av läkemedlet.

Tjugosju patienter som var vuxna eller ungdomar (≥ 12 år till under 65 års ålder) inkluderades och bedömdes vid behandling av 468 blödningsepisoder med en median på 12 blödningsepisoder per patient.

Analysresultaten för andelen framgångsrikt behandlade blödningsepisoder med ”bra” eller ”utmärkt” behandlingssvar (i en fyrgradig rangordningsskala), oavsett allvarlighetsgrad, 12 timmar efter den första administreringen av läkemedlet (primärt effektmått), där saknade bedömningar betraktades som misslyckanden, ges i Tabell 4.

Efter 24 timmar rapporterades dessutom majoriteten av blödningsepisoderna med bedömningen ”bra” eller ”utmärkt”; responsen var 96,7 % [93,3 %, 100 %] och 99,5 % [98,6 %, 100 %] med regimerna 75 µg/kg respektive 225 µg/kg. Mediantiden för att patienten skulle ge bedömningen ”bra” eller ”utmärkt” för en blödningsepisod var 5,98 timmar för doseringsregimen 75 μg/kg respektive 3 timmar för 225 μg/kg.

Vad gäller förbrukningen av läkemedel som behövdes för att behandla en blödningsepisod, låg medianen på mellan 1 och 2 injektioner för regimerna 225 respektive 75 µg/kg.

PerSept 2 var en fas 3, global, multicenter, öppen, randomiserad överkorsningsstudie av två startdosregimer. Studiens allmänna syften var att bedöma säkerheten och effektiviteten för läkemedlets två dosregimer för blödningsepisoder av alla allvarlighetsgrader (lindriga, måttliga och allvarliga) och att bedöma dess farmakokinetik. Studien inkluderade patienter < 12 års ålder med medfödd hemofili A eller B med hämmare mot FVIII eller FIX (positivt test för hämmare där tröskelvärdet för Bethesda- enheter var 5).

De patienter som uppfyllde alla inklusionskriterier randomiserades till att starta studien med antingen 75 µg/kg eller 225 µg/kg av läkemedlet.

Tjugofem barn (11,3 månader till < 12 års ålder) inkluderades och bedömdes vid behandling av 549 blödningsepisoder med en median på 17 blödningsepisoder per patient.

Analysresultaten för andelen framgångsrikt behandlade blödningsepisoder med ”bra” eller ”utmärkt” behandlingssvar (i en fyrgradig rangordningsskala), oavsett allvarlighetsgrad, 12 timmar efter den första administreringen av läkemedlet (primärt effektmått), där saknade bedömningar betraktades som misslyckanden, ges i Tabell 5.

t

Effektivitetsresultaten anses vara inkonklusiva för PerSept 2: det primära effektmåttet uppnåddes inte (d.v.s. det objektiva prestandakriteriet (Objective Performance Criterion, OPC) överskreds inte). Se avsnitt Dosering.

PerSept 3 var en fas 3, multicenter, öppen, enarmad studie för att utvärdera säkerheten och effekten för detta läkemedel hos patienter som var ≥6 månader ≤ 75 år gamla, med medfödd hemofili A eller B med hämmare mot FVIII eller FIX (positivt test för hämmare där tröskelvärdet för BE var 5) och som planerades genomgå en elektiv kirurgisk eller annan invasiv åtgärd. Tolv patienter inkluderades i studien (6 i gruppen med mindre kirurgiska åtgärder och 6 i gruppen med större kirurgiska åtgärder). Vid större kirurgiska/invasiva åtgärder administrerades behandlingen med en initial bolusdos på 200 μg/kg via en ≤ 2-minuters intravenös injektion precis före den kirurgiska incisionen eller den invasiva åtgärden. Vid mindre kirurgiska/invasiva åtgärder administrerades läkemedlet med en initial bolusdos på 75 μg/kg via en ≤ 2-minuters intravenös injektion precis före den kirurgiska incisionen eller den invasiva åtgärden. För både mindre och större åtgärder upprepades administreringen högst varannan timme med en dos på 75 μg/kg under och efter den kirurgiska/invasiva åtgärden. Medianexponeringstiden var 18 dagar (större åtgärder) och 2,2 dagar (mindre åtgärder). Det primära effektmåttet var procentandelen kirurgiska eller andra invasiva åtgärder med ”bra” eller ”utmärkt” svar på behandling 48 (±4) timmar efter den sista administreringen av läkemedlet och bedömdes av prövaren. Bedömningen baserades på samtliga bedömningar som utfördes för patienten vid varje tidpunkt, inklusive kirurgens intraoperativa hemostasbedömning, antalet (interventioner för) blödningsepisoder, sipprande blod, blodtransfusioner och mängden läkemedel som användes. Den primära analysen baserades på icke-saknade bedömningar.

Sex vuxna (upp till 56 års ålder) och 6 pediatriska patienter (1 ungdom (14 år gammal) och 5 barn (2 till 9 år gamla)) fick detta läkemedel i totalt 12 invasiva åtgärder varav 6 var större och 6 var mindre. Fyra patienter som tidigare deltog i PerSept 1 (2 patienter) och PerSept 2 (2 patienter) inkluderades i PerSept 3.

Av de 12 kirurgiska åtgärderna som utfördes, rapporterade prövaren 9 (81,8 %) åtgärder som framgångsrika behandlingar (”bra” eller ”utmärkt” svar) 48 timmar efter den sista administreringen av läkemedlet, 2 (18,2 %) var misslyckade behandlingar (”dåligt” svar) medan 1 bedömning saknades eftersom patienten lämnade studien (återkallande av samtycke) innan bedömningen kunde utföras efter 48 timmar.

De två (2) misslyckade behandlingarna (”dåligt” svar) var i gruppen med större åtgärder. Svaret på en av dem räknades som ”dåligt” eftersom patienten lämnade studien till följd av en behandlingsutlöst biverkning med dödlig utgång (hematom efter åtgärd inom två (2) dagar efter den sista läkemedelsdosen med blodstillande akutbehandling inom 52 timmar efter den sista dosen av läkemedlet); detta var en patient som en (1) dag efter läkemedelsadministreringen fick hematom efter åtgärden och sedan tre (3) dagar efter läkemedelsadministreringen fick en allvarlig gastrointestinal blödning och anemi orsakad av kraftig blodförlust, med dödlig utgång samma dag. Initialt rapporterades att den gastrointestinala blödningen och anemin orsakad av blodförlust sannolikt inte var relaterade, men detta uppdaterades senare av prövaren till att troligtvis vara relaterade till läkemedlet. Slutligen, när den oberoende dataövervakningskommittén och sponsorn hade gjort en ombedömning, ansågs den bedömda kausaliteten vara ”orelaterad”. Den andra misslyckade behandlingen ledde till att akutbehandling krävdes vid Dag 7 efter operationen, efter vilken behandlingen bedömdes som misslyckad.

Den intraoperativa hemostatiska effekten ansågs vara ”utmärkt” eller ”bra” för alla de 12 mindre eller större kirurgiska åtgärderna. Den genomsnittliga, uppskattade, faktiska intraoperativa blodförlusten var lägre än den genomsnittliga, maximala förutsedda blodförlusten (för en patient utan blödningssjukdom som genomgår samma åtgärd) för båda de mindre kirurgiska åtgärderna (2,3 ml för faktiska intraoperativa och 4,2 ml för maximala förutsedda) och större åtgärder (270,0 ml respektive 350,0 ml).

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Vitt till benvitt frystorkat pulver.

Vätska: klar och färglös lösning.

Lösningen har ett pH på cirka 6. Osmolaliteten är cirka 290 mOsm/kg.

Inga interaktionsstudier har utförts med detta läkemedel.

Klinisk erfarenhet från farmakologisk användning av andra FVIIa-innehållande produkter tyder på en ökad risk för trombotiska händelser när det används samtidigt med aktiverat protrombinkomplex- koncentrat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Baserat på en preklinisk studie av eptakog alfa rekommenderas inte heller kombinationsbehandling med rFVIIa och rFXIII. Det finns inga tillgängliga kliniska data om interaktion mellan rFVIIa och rFXIII.

Det finns inga data om användning av eptakog beta (aktiverad) hos gravida kvinnor.

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av detta läkemedel under graviditet.

Det är okänt om eptakog beta (aktiverad) utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har utförts för att bedöma effekten av eptakog beta (aktiverad) på mjölkproduktion eller dess förekomst i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om att avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med CEVENFACTA, med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter på manlig fertilitet. Det finns inga tillgängliga fertilitetsdata för människa. Effekten av eptakog beta (aktiverad) på mannens eller kvinnans fertilitet är således okänd.

Den aktiva substansen eptakog beta (aktiverad) kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma efter administrering av den aktiva substansen eptakog beta (se avsnitt Biverkningar).

Det finns ingen erfarenhet av överdosering i kliniska studier.

Doseringsschemat ska inte avsiktligt överstiga de rekommenderade doserna, eftersom det saknas information om ytterligare risker som kan uppstå.

Den farmakokinetiska utvärderingen utfördes i den kliniska studien LFB-FVIIA-009-19 hos 28 patienter med hemofili A, med eller utan hämmare mot FVIII (genomsnittsålder 37,2 (median 15,1 (intervall 19–70 år)) som fick en engångsdos av eptakog beta (aktiverad) (antingen 75 µg/kg eller 225 µg/kg).

Läkemedlet uppvisade en farmakokinetisk profil som var jämförbar med andra rhFVIIa-produkter, med en ökning av plasmanivåerna strax efter injektionen, följt av en biexponentiell nedbrytning från den maximala koncentrationen ner till baslinjenivån, vilken nåddes cirka 8–12 timmar efter administreringen.

Data analyserades med hjälp av icke-kompartment-analys. Resultat från farmakokinetiska analyser efter en enkel intravenös bolusadministrering av antingen 75 μg/kg eller 225 μg/kg av läkemedlet hos 28 vuxna patienter presenteras i Tabell 6.

C_max= maximal plasmakoncentration; AUC0-inf = area under kurvan från tid 0 i oändlighet; t1/2= terminal halveringstid; Vd= distributionsvolym

Icke-kompartment-analys visade att det finns en ungefärlig dosproportionalitet mellan 75 μg/kg och 225 μg/kg eptakog beta (aktiverad), där det geometriska medelvärdet för AUC0-inf och C_max ökar 3,5 respektive 3,4 gånger för den trefaldiga dosökningen.

Det bör noteras att högre exponering (AUC och C_max) observerades för ökande kroppsvikt (särskilt relevant för obesa patienter) för bägge doserna som finns tillgängliga (75 µg/kg och 225 µg/kg). Det ska medge att data för denna undergrupp för närvarande är begränsad, men potentiella doseringsrekommendationer kommer att uppdateras så fort tillräckliga data blir tillgängliga.

Farmakokinetiska data är begränsade för äldre: Tre (3) äldre patienter, från farmakokinetikstudien LFB-FVIIA-009-19, inkluderades i de kliniska studierna; 1 patient på 70 år var i studiearmen med en intravenös enkeldos på 75 µg/kg och 2 patienter (den äldsta 67 år) var i studiearmen med en intravenös enkeldos på 225 µg/kg.

Inga farmakokinetiska data för patienter med både nedsatt njur- och leverfunktion finns tillgängliga.

Det har inte utförts några kliniska studier av detta läkemedel för att utvärdera massbalansen. Baserat på tillgänglig litteratur förväntas dock metabolismen ske via proteolys i levern och utsöndringen via urin och avföring (som aminosyror).

Alla fynd i det prekliniska säkerhetsprogrammet kunde hänföras till den farmakologiska effekten av rFVIIa.

Argininhydroklorid Isoleucin Natriumcitrat (dihydrat) Glycin Lysinhydroklorid Polysorbat 80 Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

3 år.

När produkten är färdigberedd måste den förvaras i injektionsflaskan och administreras inom 4 timmar. All oanvänd lösning ska kastas 4 timmar efter beredningen.

För anvisningar om beredning, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Förvaras vid högst 30 °C.

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Varje förpackning innehåller:

- 1 injektionsflaska av glas med pulver (1 mg) till injektionsvätska, lösning

- 1 steril adapter för injektionsflaska, försedd med ett 5 µm-filter, för beredning

- 1 förfylld spruta med vatten för injektionsvätskor (1,1 ml)

- 1 kolvstång och backstopp

- 1 injektionsflaska av glas med pulver (2 mg) till injektionsvätska, lösning

- 1 steril adapter för injektionsflaska, försedd med ett 5 µm-filter, för beredning

- 1 förfylld spruta med vatten för injektionsvätskor (2,2 ml)

- 1 kolvstång och backstopp

- 1 injektionsflaska av glas med pulver (5 mg) till injektionsvätska, lösning

- 1 steril adapter för injektionsflaska, försedd med ett 5 µm-filter, för beredning

- 1 förfylld spruta med vatten för injektionsvätskor (5,2 ml)

- 1 kolvstång och backstopp

Efter beredning med den medföljande satsen kommer lösningen att vara en klar till något ogenomskinlig, färglös vätska utan några främmande partiklar.

Det färdigberedda läkemedlet ska kontrolleras visuellt med avseende på partiklar före administrering. Använd inte lösningar som är grumliga eller som innehåller avlagringar.

Anvisningar om beredning

Använd alltid aseptisk teknik och en plan arbetsyta under beredningen.

1. CEVENFACTA injektionsflaska med pulver och den förfyllda sprutan med vätska ska hålla rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C) under beredningen.

2. Ta av plastlocket från injektionsflaskan (Fig. A). Om plastlocket tappas bort eller saknas ska du inte använda injektionsflaskan.

3. Torka av injektionsflaskans gummipropp med en alkoholsvabb. Låt alkoholen torka. Efter rengöringen med svabben, ska du inte röra gummiproppen med fingrarna och inte heller

4. Öppna adapterförpackningen genom att dra av skyddspappret utan att vidröra insidan. Ta inte ut adaptern ur förpackningen. Adapterns spets ska vara i linje med den grå gummiproppens mitt (Fig. C).

5. Vänd på förpackningen. Tryck nedåt med en bestämd rörelse så att hela adapterns spets förs in genom injektionsflaskans gummipropp (Fig. D).

6. Kläm ihop plastlocket lite lätt och lyft loss det från adaptern. Vidrör inte adapterns

7. Ta av spruthättan från den förfyllda sprutan genom att hålla i sprutcylindern med den ena handen och skruva loss spruthättan med den andra handen (vrid åt vänster). Rör inte

8. Håll i adapterns kanter samtidigt som du skruvar på den förfyllda sprutan några varv (vrid åt höger) tills den börjar sitta åt. Var försiktig så att du inte drar åt för hårt, eftersom du ska

9. Håll kolvstångens breda ände med den ena handen och sprutcylindern med den andra handen.

Stoppa in kolvstången i sprutan och skruva sedan några varv (vrid åt höger), så att kolvstången sätts fast i den grå gummiproppen i sprutan (Fig. H).

10. Tryck mycket långsamt ner kolvstången i botten på sprutan, så att all vätska överförs från sprutan till injektionsflaskan. Tryck inte för snabbt, eftersom detta kan resultera i kraftig

11. Snurra försiktigt injektionsflaskan eller rulla den mellan händerna tills allt pulver har lösts

12. Skruva loss sprutan från adaptern (vrid åt vänster), utan att dra tillbaka läkemedlet i sprutan, tills den har lossnat helt. Ta inte bort adaptern från injektionsflaskan (Fig. K).

13. Dra upp det flytande läkemedlet från injektionsflaskan/-flaskorna med en spruta från ett apotek. Sprutan ska vara tillräckligt stor för att rymma den föreskrivna dosen.

Om det krävs mer än en injektionsflaska för din dos, upprepa ovanstående steg med ytterligare satser tills du har berett den dos du behöver.

Läkemedlet måste administreras inom 4 timmar efter beredningen.

Läkemedlet kan administreras som en intravenös infusion under upp till 2 minuter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

CEVENFACTA 1 mg (45 kIE) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning CEVENFACTA 2 mg (90 kIE) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning CEVENFACTA 5 mg (225 kIE) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1 mg eptakog beta (aktiverad) (45 kIE/injektionsflaska) motsvarande en koncentration på cirka 1 mg/ml (45 kIE/mL) efter beredning i 1,1 ml vatten för injektionsvätskor.

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 2 mg eptakog beta (aktiverad) (90 kIE/injektionsflaska) motsvarande en koncentration på cirka 1 mg/ml (45 kIE/mL) efter beredning i 2,2 ml vatten för injektionsvätskor.

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 5 mg eptakog beta (aktiverad) (225 kIE/injektionsflaska) motsvarande en koncentration på cirka 1 mg/ml (45 kIE/mL) efter beredning i 5,2 ml vatten för injektionsvätskor.

Styrkan (IE) fastställs med hjälp av en koaguleringsanalys, där 1 kIE är lika med 1 000 IE (Internationella Enheter).

Eptakog beta (aktiverad) är en rekombinant koagulationsfaktor VIIa (rFVIIa) med en molekylmassa på cirka 50 000 Dalton som framställs från kaninmjölk med rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Laboratoire français du Fractionnement et des Biotechnologies Tour W 102 Terrasse Boieldieu, 19ème Étage 92800 Puteaux Frankrike

EU/1/22/1664/001 EU/1/22/1664/002 EU/1/22/1664/003

Datum för det första godkännandet:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats