Daurismo

Daurismo ska endast förskrivas av eller under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer.

Den rekommenderade dosen är 100 mg glasdegib en gång dagligen i kombination med cytarabin i låg dos (se avsnitt Farmakodynamik). Behandling med glasdegib ska fortsätta så länge patienten får kliniska fördelar av den.

Försenade eller bortglömda doser med glasdegib

Om en dos kräks upp ska ingen ersättningsdos administreras. Patienten ska vänta till nästa planerade dos. Om patienten glömmer att ta en dos eller om den inte tas på den vanliga tidpunkten, ska den tas så snart patienten kommer ihåg den, såvida det inte har gått mer än 10 timmar sedan den planerade doseringstiden. I sådana fall ska patienten hoppa över den bortglömda dosen. Patienten ska inte ta 2 doser samtidigt för att kompensera för den bortglömda dosen.

Dosjustering

Dosjusteringar kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet. Om en dosreducering krävs ska glasdegibdosen reduceras till 50 mg som tas peroralt en gång dagligen.

Dosjusterings- och hanteringsriktlinjer för specifika biverkningar finns i tabell 1, 2, 3 och 4.

Ingen justering av startdosen är nödvändig baserat på patientens ålder, etnicitet, kön eller kroppsvikt (se avsnitt Farmakokinetik).

Utvärdering av laboratorietester och avvikelser i qt innan behandlingen sätts in

Fullständig blodstatus, elektrolyter samt njur- och leverfunktion ska utvärderas innan behandlingen sätts in och minst en gång i veckan under den första månaden (se avsnitt Varningar och försiktighet). Kreatinkinasnivåer (CK) i serum ska mätas innan behandlingen sätts in och därefter när det är kliniskt indicerat (t.ex. om muskelrelaterade tecken och symtom rapporteras, se avsnitt Varningar och försiktighet). Elektrokardiogram (EKG) ska övervakas innan behandlingen sätts in, ungefär en vecka efter insättning och sedan en gång i månaden under de två efterföljande månaderna för att utvärdera förlängning av hjärtfrekvenskorrigerad QT (QTc) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förkortningar: CK=kreatinkinas; Cr=kreatinin; ULN=övre normalgräns; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events.

^* Gradindelning enligt CTCAE 4.0: Grad 1 är lindrig, grad 2 är måttlig, grad 3 är svår, grad 4 är livshotande. ^† Om ett beslut fattas om att permanent sätta ut cytarabin i låg dos ska även Daurismo sättas ut, såvida inte den enskilda patienten får kliniska fördelar av och tolererar behandlingen med Daurismo.

Förkortningar: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Dosjustering för samtidig användning av måttliga cyp3a4-inducerare

Samtidig användning av Daurismo och måttliga CYP3A4-inducerare ska undvikas. Om samtidig användning av måttliga CYP3A4-inducerare inte kan undvikas, ska dosen av Daurismo ökas beroende på toleransen, i enlighet med tabell 5. När den måttliga CYP3A4-induceraren har varit utsatt i 7 dagar ska man återuppta den dos Daurismo som togs innan den måttliga CYP3A4-induceraren sattes in (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar rekommenderas för patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar rekommenderas för patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Inga data finns tillgängliga om patienter som behöver hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre (≥ 65 år)

Inga dosjusteringar för äldre patienter krävs (se avsnitt Farmakokinetik.).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Daurismo för den pediatriska populationen (< 18 år) har inte fastställts. Daurismo ska inte användas i den pediatriska populationen eftersom det inte finns några förväntade signifikanta behandlingsfördelar jämfört med befintliga behandlingar för pediatriska patienter (se avsnitt Farmakodynamik.).

Daurismo är avsett för oral användning. Det kan tas med eller utan mat.

Patienterna ska uppmanas att ta dosen vid ungefär samma tid varje dag.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Daurismo i kombination med lågdos cytarabin är indicerat för behandling av nydiagnostiserad de novo akut myeloisk leukemi (AML) eller sekundär AML hos vuxna patienter som inte är lämpliga för standardinduktionskemoterapi.

Baserat på verkningsmekanismen och resultat från studier av embryofetal utvecklingstoxicitet hos djur kan Daurismo orsaka embryofetal död eller allvarliga medfödda missbildningar när läkemedlet administreras till en gravid kvinna. Gravida kvinnor ska informeras om den potentiella risken för fostret (se avsnitt Graviditet och amning).

Daurismo ska inte användas under graviditet eller hos fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Graviditetsstatus hos fertila, kvinnliga patienter ska verifieras innan behandling med Daurismo påbörjas. Fertila kvinnor ska uppmanas att alltid använda effektiva preventivmedel under behandling med Daurismo och i minst 30 dagar efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet och amning).

Män

Glasdegib kan förekomma i sperma. Manliga patienter med kvinnliga partner ska informeras om den potentiella risken för exponering via sperma och uppmanas att alltid använda effektiva preventivmedel, inklusive kondom (med spermiedödande medel om sådana finns tillgängliga), även efter en vasektomi, för att undvika att en gravid partner eller en fertil kvinnlig partner exponeras, under behandling med Daurismo och i minst 30 dagar efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet och amning).

Om en kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient blir gravid eller misstänks vara gravid under behandling med Daurismo eller 30 dagar efter den sista dosen, ska paret omedelbart informera sjukvårdspersonal (se avsnitt Graviditet och amning).

Baserat på prekliniska säkerhetsresultat kan glasdegib potentiellt hämma fortplantningsfunktionen hos män. Män bör söka rådgivning avseende fertilitetsbevarande åtgärder före behandling med Daurismo (se avsnitt Graviditet och amning).

I en randomiserad studie (studie 1) av patienter med AML och högrisk-MDS (myelodysplastiskt syndrom), vilka behandlades med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos jämfört med endast cytarabin i låg dos, rapporterades förlängning av EKG QT av grad 3/4 hos 3,5 % av patienterna som behandlades med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos jämfört med 2,4 % i gruppen med endast cytarabin i låg dos.

Elektrolyter ska utvärderas innan Daurismo sätts in, minst en gång i veckan under den första månaden och sedan en gång i månaden under hela behandlingen. Elektrolytavvikelser ska korrigeras.

Övriga läkemedel som patienten står på ska utvärderas. För läkemedel som har kända förlängningseffekter på QT och/eller stark CYP3A4-hämningspotential ska alternativ övervägas.

EKG ska övervakas innan Daurismo sätts in, ungefär en vecka efter insättningen och sedan en gång i månaden under de efterföljande två månaderna för utvärdering beträffande QTc-förlängning. För patienter med medfött långt QT-syndrom, hjärtsvikt eller elektrolytavvikelser samt för patienter som tar läkemedel med känd förlängningseffekt på QT, rekommenderas en mer frekvent EKG- övervakning. Vid onormalt EKG ska ett nytt EKG göras. Avvikelser ska hanteras omedelbart och dosjusteringar bör övervägas (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Fullständig blodstatus och leverfunktion ska utvärderas innan behandlingen sätts in och minst en gång i veckan under den första månaden. Därefter ska leverfunktion och blodstatus övervakas när det är kliniskt indicerat men minst en gång i månaden. Om hematologisk toxicitet eller levertoxicitet uppstår kan dosjusteringar krävas (se avsnitt Dosering).

I studie 1 observerades muskelspasmer hos 22,6 % av patienterna som behandlades med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos jämfört med 4,8 % i gruppen med endast cytarabin i låg dos.

Alla patienter som påbörjar behandling med Daurismo måste informeras om risken för muskelrelaterade biverkningar. De ska instrueras att omedelbart rapportera all oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet som uppstår under behandling med Daurismo eller om symtomen kvarstår efter att behandlingen satts ut.

CK-nivåerna i serum ska mätas innan Daurismo sätts in och därefter när det är kliniskt indicerat (t.ex. om muskeltecken och -symtom rapporteras). Höggradig CK-höjning bör hanteras enligt aktuella standarder för sjukvården och lämpliga behandlingsriktlinjer bör följas. Rekommendationer för dosjustering och hantering ska följas (se avsnitt Dosering).

Patienter som redan har nedsatt njurfunktion eller riskfaktorer för njurdysfunktion ska övervakas noggrant. Njurfunktionen ska utvärderas innan behandlingen påbörjas och minst en gång i veckan

under första månaden vid behandling med Daurismo. Elektrolyter och njurfunktion ska övervakas en gång i månaden under hela behandlingen (se avsnitt Dosering).

Laktosintolerans

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Den övergripande säkerhetsprofilen för Daurismo baseras på data från kliniska studier, inklusive studie 1 som utfördes på 84 patienter med AML (N = 75) och högrisk-MDS (N = 9). Medianexponeringen för Daurismo över hela datauppsättningen var 75,5 dagar.

De mest frekvent (≥ 20 %) rapporterade biverkningarna hos patienter som fick Daurismo var anemi (45,2 %), blödningar (45,2 %), febril neutropeni (35,7 %), illamående (35,7 %), minskad aptit (33,3 %), trötthet (fatigue) (30,9 %), muskelspasmer (30,9 %), trombocytopeni (30,9 %), pyrexi (29,7 %), diarré (28,5 %), pneumoni (28,5 %), dysgeusi (26,1 %), perifert ödem (26,1 %), förstoppning (25 %), buksmärta (25 %), utslag (25 %), dyspné (25 %), kräkningar (21,4 %) och viktminskning (20,2 %).

De mest frekvent rapporterade biverkningarna som ledde till dosreduceringar hos patienter som fick Daurismo var muskelspasmer (4,7 %), trötthet (fatigue) (3,5 %), febril neutropeni (3,5 %), anemi (2,3 %), trombocytopeni (2,3 %) och elektrokardiogram med förlängt QT (2,3 %). De mest frekvent rapporterade allvarliga biverkningarna som ledde till permanent utsättning hos patienter som fick Daurismo var pneumoni (5,9 %), febril neutropeni (3,5 %) och illamående (2,3 %).

Tabell 6 innehåller biverkningar som rapporterats med Daurismo. Biverkningarna redovisas per organsystemklass och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras som följer: mycket vanliga (≥ 1/10) och vanliga (≥ 1/100, < 1/10). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande ordning för alla gradfrekvenser.

^a. Dysgeusi inkluderar följande föredragna termer: dysgeusi, ageusi.

^b. Elektrokardiogram med förlängt QT inkluderar följande föredragna termer: elektrokardiogram med förlängt QT, kammartakykardi.

^c. Blödningar inkluderar följande föredragna termer: petekier, epistaxis, kontusion, hematom, intrakraniell blödning, purpura, rektal blödning, anal blödning, ekkymos, blödning i magtarmkanalen, blödande tandkött, hematuri, blödning, blödning i munnen, cerebral blödning, konjunktival blödning, kontusion på öga, blödning i öga, magsäcksblödning, hematemes, hemoptys, hemorroidal blödning, hematom på implantationsställe, blåmärken på injektionsställe, retroperitonealt hematom, subaraknoidal blödning, trombotisk trombocytopen purpura, blödning i trakea, uretral blödning.

^d. Buksmärta inkluderar följande föredragna termer: buksmärta, övre buksmärta, nedre buksmärta. ^e. Utslag inkluderar följande föredragna termer: erytem, pruritus, utslag, makulärt utslag, makulopapulärt utslag, kliande utslag.

^f. Muskelspasmer inkluderar följande föredragna termer: ofrivilliga muskelsammandragningar, muskelspasmer, spänd muskel, muskuloskeletal smärta, myalgi.

Muskelspasmer I studie 1 rapporterades muskelspasmer (alla grader) hos 22,6 % av patienterna i gruppen som behandlades med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos jämfört med 4,8 % i gruppen med endast cytarabin i låg dos. Muskelspasmer av graderna 3 och 4 rapporterades hos 4,7 % av patienterna i gruppen som behandlades med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos jämfört med ingen i gruppen med endast cytarabin i låg dos.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel, ATC-kod: L01XJ03

Glasdegib är en hämmare av Hedgehog (Hh)-signaltransduktionsvägen som binder till Smoothened (SMO), ett transmembranprotein, vilket leder till minskad aktivitet hos gliomassocierade onkogena (GLI) transkriptionsfaktorer och signalering nedströms längs signalvägen. Hh-signalvägssignalering krävs för att bibehålla en population av leukemiska stamceller (LSC) och glasdegib som binder till och hämmar SMO reducerar således GLI1-nivåerna i AML-celler samt AML-cellers leukemiska

Förlängning av intervall för hjärtfrekvenskorrigerad QT (QTc) har observerats hos patienter som behandlas med Daurismo med en supraterapeutisk dos om > 270 mg. Effekten av glasdegibadministrering på korrigerat QT-intervall utvärderades på 36 friska försökspersoner i en randomiserad, dubbelblind 4-vägsöverkorsningsstudie med enkeldos som kontrollerades med placebo och en öppen arm med moxifloxacin. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer (som uppnåddes med en enkeldos om 150 mg) var den största placebo- och baslinjejusterade korrigerade QT-intervallsförändringen 8,03 ms (90 % KI: 5,85; 10,22 ms). Vid ungefär två gånger den terapeutiska koncentrationen (supraterapeutisk, uppnådd med en enkeldos om 300 mg) var QTc-förändringen 13,43 ms (95 % KI: 11,25; 15,61 ms). Moxifloxacin (400 mg), som användes som en positiv kontroll, visade en genomsnittlig QTc-förändring på 13,87 ms jämfört med baslinjen. Ingen av försökspersonerna uppfyllde kategoriska kriterier för absolut korrigerat QT-intervall om ≥ 480 ms eller ökning av korrigerat QT-intervall på ≥ 30 ms jämfört med baslinjen efter att ha fått någon av

behandlingarna. Ingen av EKG-avvikelserna ansågs vara kliniskt signifikanta och rapporterades inte heller som biverkningar av prövaren (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dessutom samlades seriell EKG in i triplikat efter en enkel och multipel dos för att utvärdera effekten av glasdegib som monoterapi på korrigerat QT-intervall hos 70 patienter med avancerad cancer (5 mg till 640 mg en gång dagligen). Baserat på exponering-responsanalysen var den uppskattade genomsnittsförändringen av QTc jämfört med baslinjen 5,30 ms (95 % KI: 4,40; 6,24 ms) vid genomsnittligt observerat C_max vid steady state efter administrering av den rekommenderade glasdegibdosen om 100 mg en gång dagligen.

Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos undersöktes i en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 2 (studie 1) där totalt 132 patienter studerades, inklusive 116 patienter med tidigare obehandlad de novo AML eller sekundär AML, som inte var lämpliga för intensiv kemoterapi, vilket definierades som att patienterna uppfyllde minst ett av följande kriterier: a) ålder ≥ 75 år,

b) allvarlig hjärtsjukdom, c) funktionsstatus 2 enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) vid baslinjen eller d) serumkreatinin > 1,3 mg/dl vid baslinjen. Patienterna randomiserades 2:1 till att få Daurismo (100 mg peroralt en gång dagligen) med cytarabin i låg dos (20 mg subkutant två gånger dagligen, dag 1 till 10 i 28-dagarscykeln) (n = 78) eller endast cytarabin i låg dos (n = 38) i 28-dagarscykler tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppnåddes. Patienterna stratifierades vid randomisering genom prognostisk riskfaktor (bra/medelbra eller dålig) baserat på cytogenetik.

Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen visas i tabell 7. De två behandlingsgrupperna var generellt balanserade avseende demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen. I båda grupperna hade 40 % av AML-patienterna dålig cytogenetisk risk och 60 % hade bra/medelbra cytogenetisk risk.

Effekten fastställdes som en förbättring av den totala överlevnaden (OS, definierat från randomiseringsdatumet till dödsfall, oavsett orsak) i gruppen med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos jämfört med gruppen med endast cytarabin i låg dos. Efter en medianuppföljning på ungefär 20 månader med observerade dödsfall på 81 % var gruppen med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos överlägsen gruppen med endast cytarabin i låg dos för AML-patienter (figur 1). Effektresultaten visas i tabell 8.

Förkortningar: AML = akut myeloisk leukemi; ECOG PS = funktionsstatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group; N = antal patienter.

^a.ECOG PS vid baslinjen rapporterades inte för en patient i gruppen med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos.

Förkortningar: AML = akut myeloisk leukemi; KI = konfidensintervall; N = antal patienter; OS = total överlevnad.

^a. Hazardkvot (Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos/endast cytarabin i låg dos) baserad på Cox proportionella hazardmodeller stratifierade efter prognosstratum.

^b. Ensidigt p-värde från stratifierat log-rank-test baserat på cytogenetisk risk.

Förkortningar: KI = konfidensintervall; LDAC = cytarabin i låg dos; OS = total överlevnad.

Förbättring av OS var konsekvent mellan de förspecificerade undergrupperna efter cytogenetisk risk.

Baserat på prövarrapporterad respons uppnåddes en numeriskt högre frekvens för fullständig respons (CR) (definierat som absolut neutrofilantal ≥ 1 000/μl, trombocytantal ≥ 100 000/μl, < 5 % benmärgsblaster, transfusionsoberoende och frånvaro av extramedullär sjukdom) hos AML-patienter i gruppen med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos (17,9 % [95 % KI: 9,4 %; 26,5 %]) jämfört med gruppen med endast cytarabin i låg dos (2,6 % [95 % KI: 0,0 %; 7,7 %]).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Daurismo för alla undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av AML (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett (tablett).

7 mm rund, gul filmdragerad tablett med ”Pfizer” präglat på ena sidan och ”GLS 25” på andra sidan.

11 mm rund, svagt orange filmdragerad tablett med ”Pfizer” präglat på ena sidan och ”GLS 100” på andra sidan.

In vitro står CYP3A4 för den största delen av nedbrytningen av glasdegib och bidrar till bildandet av andra mindre oxidativa metaboliter, medan CYP2C8 och UGT1A9 spelar en mindre roll i metabolismen för glasdegib.

Cyp3a4-hämmare

Ketokonazol, en stark CYP3A4-hämmare, med en dos om 400 mg en gång dagligen i 7 dagar, ökade medelvärdet för arean under kurvan (AUC_inf) 2,4-faldigt och den högsta plasmakoncentrationen (C_max) med 40 % av en enskild oral dos om 200 mg glasdegib hos friska försökspersoner. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare (t.ex. boceprevir, kobicistat, konivaptan, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telaprevir, troleandomycin, vorikonazol, ritonavir, grapefrukt eller grapefruktjuice) eftersom en ökning av glasdegibkoncentrationen i plasma kan förekomma. Om möjligt rekommenderas ett alternativt samtidigt administrerat läkemedel, med ingen eller minimal CYP3A4-hämningspotential (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som påverkar gastriskt ph

Samtidig administrering av en enskild glasdegibdos om 100 mg under fastande förhållanden med flera doser av protonpumpshämmaren (PPI) rabeprazol resulterade inte i någon förändring av glasdegibexponeringen i plasma (AUC_inf-förhållande: 100,6 %). Samtidig administrering av glasdegib med syrareducerande medel (inklusive PPI:er, H₂-receptorantagonister och lokalverkande antacida) är tillåten.

Cyp3a4-inducerare

Rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare, administrerad med en dos om 600 mg en gång dagligen i 11 dagar, minskade medelvärdet för AUC_inf med 70 % och C_max med 35 % av en enskild dos om 100 mg glasdegib hos friska försökspersoner. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin och johannesört) ska undvikas, eftersom det är troligt att dessa minskar glasdegibkoncentrationen i plasma.

Simuleringar med fysiologibaserade farmakokinetiska modeller tyder på att samtidig administrering av efavirenz (en måttlig CYP3A4-inducerare) och glasdegib minskade glasdegibs AUC_inf med 55 % och C_max med 25 %. Samtidig användning av måttliga CYP3A4-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) ska undvikas, eftersom de också kan reducera glasdegibkoncentrationen i plasma (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om samtidig användning av måttliga CYP3A4-inducerare inte kan undvikas, ska dosen av Daurismo höjas (se avsnitt Dosering).

Läkemedel med känd effekt av att förlänga qt-intervallet

Glasdegib kan förlänga QT-intervallet. Därför ska samtidig användning av glasdegib och andra läkemedel som har en känd förlängningseffekt på QT-intervallet eller som kan inducera torsade de pointes (t.ex. amiodaron, disopyramid, dofetilid, ibutilid, sotalol, kinidin, droperidol, haloperidol, metadon, moxifloxacin och pimozid) övervägas noggrant (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Läkemedelstransportörer In vitro-studier tyder på att glasdegib potentiellt kan hämma transport medierad av P-glykoprotein (P- gp, magtarmkanalen) och bröstcancerresistensprotein (BCRP, systemiskt och i magtarmkanalen) vid kliniskt relevanta koncentrationer. Därför ska P-gp- (t.ex. digoxin) och BCRP-substrat med smalt terapeutiskt index användas med försiktighet i kombination med glasdegib.

In vitro-studier av transportörhämning In vitro-studier tyder på att glasdegib potentiellt kan hämma (MATE)1 och MATE2K vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Om Daurismo används av fertila kvinnor ska de uppmanas att undvika graviditet. Graviditetsstatus hos fertila, kvinnliga patienter ska verifieras innan behandling påbörjas. Om en patient blir gravid när hon tar Daurismo, ska hon informeras om den potentiella risken för fostret.

Baserat på verkningsmekanismen och resultat från studier av embryofetal utveckling hos djur kan Daurismo orsaka skador på fostret, när läkemedlet administreras till en gravid kvinna. Fertila kvinnor som får detta läkemedel ska alltid använda effektiva preventivmedel under behandling med Daurismo och i minst 30 dagar efter den sista dosen. Om en kvinnlig patient blir gravid eller misstänks vara gravid under behandling med Daurismo eller 30 dagar efter den sista dosen, ska hon omedelbart informera sjukvårdspersonal (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Män

Glasdegib kan förekomma i sperma. Manliga patienter ska inte donera sperma under behandling med Daurismo och i minst 30 dagar efter den sista dosen. Manliga patienter med kvinnliga partner ska informeras om den potentiella risken för exponering via sperma och uppmanas att alltid använda effektiva preventivmedel, inklusive kondom (med spermiedödande medel om sådana finns tillgängliga), även efter en vasektomi, för att undvika att en gravid partner eller en fertil kvinnlig partner exponeras, under behandling med Daurismo och i minst 30 dagar efter den sista dosen. Manliga patienter måste omedelbart informera sjukvårdspersonal om deras kvinnliga partner blir gravid under behandlingen med Daurismo eller inom 30 dagar efter den sista dosen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga data från användning av Daurismo hos gravida kvinnor. Baserat på verkningsmekanismen och resultat från studier av embryofetal utvecklingstoxicitet hos djur kan glasdegib orsaka skador på fostret, när läkemedlet administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Daurismo ska inte användas under graviditet eller hos fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Inga studier har utförts på människor för att undersöka glasdegibs effekter på mjölkproduktionen, om det återfinns i bröstmjölken eller dess effekter på det ammade barnet. Det är okänt om glasdegib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på risken för att glasdegib kan ge ammade barn allvarliga biverkningar, rekommenderas inte amning under behandling med Daurismo och i minst en vecka efter den sista dosen (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Baserat på prekliniska säkerhetsdata kan glasdegib potentiellt orsaka nedsatt fortplantningsfunktion hos män. Män bör söka rådgivning avseende fertilitetsbevarande åtgärder före behandling med Daurismo. Baserat på verkningsmekanismen kan Daurismo ha en negativ inverkan på fertiliteten hos kvinnor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Daurismo har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som under behandlingen med Daurismo upplever trötthet (fatigue) eller andra symtom (t.ex. muskelkramper, smärta, illamående) som påverkar förmågan att reagera normalt, ska dock vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner.

Det finns inget särskilt antidot för Daurismo. Hantering av överdos av Daurismo ska innefatta symtomatisk behandling och EKG-övervakning.

Glasdegib har i kliniska studier administrerats upp till en dos om 640 mg/dag. De dosbegränsande toxiciteterna som rapporterades var illamående, kräkningar, dehydrering, hypotension, trötthet (fatigue), yrsel, hypoxi, vätskeutgjutning i lungsäcken och perifert ödem.

Efter en enkeldos om 100 mg glasdegib uppnås toppkoncentration i plasma snabbt med ett medianvärde för T_max på 2 timmar. Efter upprepade doser om 100 mg en gång dagligen till steady state, varierade medianvärdet för T_max för glasdegib mellan ungefär 1,3 timmar och 1,8 timmar.

Efter oral administrering av glasdegibtabletter är medelvärdet för absolut biotillgänglighet 77,1 % jämfört med intravenös administrering. Administrering av glasdegib med en måltid med hög fetthalt och hög kalorihalt resulterade i en 16 % lägre exponering (AUC_inf) jämfört med att fasta under natten. Effekten av föda på farmakokinetiken hos glasdegib anses inte vara kliniskt relevant. Glasdegib kan administreras med eller utan mat.

Efter en glasdegibdosering om 100 mg en gång dagligen var medelvärdet (variationskoefficient, %CV) för glasdegibs C_max 1 252 ng/ml (44 %) och AUC_tau var 17 210 ng•timmar/ml (54 %) hos patienter med cancer.

Glasdegib är till 91 % bundet till humana plasmaproteiner in vitro. Medelvärdet (%CV) för den skenbara distributionsvolymen (Vz/F) var 188 (20) liter efter en enkeldos om 100 mg glasdegib hos patienter med hematologiska maligniteter.

De primära metaboliska vägarna för glasdegib utgjordes av N-demetylering, glukuronidering, oxidering och dehydrogenering. I plasma stod N-desmetyl- och N-glukuronidmetaboliterna av glasdegib för 7,9 % respektive 7,2 % av den cirkulerande radioaktiviteten. Andra metaboliter i plasma stod var och en för < 5 % av den cirkulerande radioaktiviteten.

CYP-hämning och CYP-inducering in vitro In vitro-studier tyder på att glasdegib påverkas av hämmare och inducerare av CYP3A4. Se avsnitt Interaktioner för vidare diskussion av måttliga CYP3A4-inducerare. En stark CYP3A4-hämmare ökade den genomsnittliga arean under kurvan (AUC_inf) ~2,4-faldigt och den maximala koncentrationen i plasma (C_max) med 40 % av en enskild oral 200 mg-dos glasdegib hos friska forskningspersoner. En stark CYP3A4-inducerare minskade det genomsnittliga AUC_inf med 70 % och C_max med 35 % av en enskild oral 100 mg-dos glasdegib hos friska forskningspersoner. Användning av glasdegib tillsammans med starka inducerare ska undvikas och försiktighet ska iakttas när glasdegib administreras samtidigt som starka CYP3A4-hämmare (se avsnitt Interaktioner)

Medelvärdet (± SD) för plasmahalveringstiden för glasdegib var 17,4 ± 3,7 timmar efter en enkeldos om 100 mg glasdegib hos patienter. Det geometriska medelvärdet för oral clearance efter flera doser var 6,45 l/timme. Efter oral administrering av en radioaktivt märkt dos om 100 mg glasdegib hos friska försökspersoner återfanns i genomsnitt 48,9 % respektive 41,7 % av den doserade radioaktiviteten i urin och avföring. Det övergripande medelvärdet för massbalansen av den doserade radioaktiviteten i utsöndringen var 90,6 %. Oförändrad glasdegib var den största komponenten i human plasma och stod för 69,4 % av den totala mängden läkemedelsrelaterat material. Oförändrad glasdegib som återfanns i urin och avföring stod för 17,2 % respektive 19,5 % av dosen.

Den systemiska steady state-exponeringen av glasdegib (C_max och AUC_tau) ökade på ett dosproportionerligt sätt över ett doseringsintervall om 5 mg till 600 mg en gång dagligen.

Nedsatt leverfunktion

Data från en särskild farmakokinetikprövning har visat att plasmaexponeringarna för total glasdegib (AUC_inf och C_max) var liknande hos försökspersoner med normal leverfunktion och försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B), medan det geometriska medelvärdet för AUC_inf och C_max var 24 % respektive 42 % lägre för försökspersoner med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) jämfört med gruppen med normal leverfunktion. Exponeringen för obunden glasdegib (obunden AUC_inf) ökade med 18 % respektive 16 % hos försökspersoner med måttligt och svårt nedsatt funktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Den högsta exponeringen för obunden glasdegib (obunden C_max) ökade med 1 % för måttligt nedsatt leverfunktion och minskade med 11 % för svårt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt relevanta.

Nedsatt njurfunktion

Data från en särskild farmakokinetikprövning där man studerade försökspersoner med olika grader av nedsatt njurfunktion tyder på att den totala exponeringen för glasdegib (AUC_inf) ökade med 105 % respektive 102 % vid måttligt (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) och svårt (eGFR < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med försökspersoner med normal (eGFR ≥ 90 ml/min) njurfunktion. Den högsta exponeringen för glasdegib (C_max) ökade med 37 % respektive 20 % för försökspersoner med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Dessa förändringar anses inte vara kliniskt relevanta.

Äldre

Hos patienter som blev tilldelade behandling med Daurismo i kombination med cytarabin i låg dos (N = 88, studie 1) var 97,7 % av patienterna 65 år eller äldre och 60,2 % av patienterna var 75 år eller äldre.I studie 1 inkluderades inte ett tillräckligt antal patienter under 65 år för att man skulle kunna fastställa skillnader i biverkningar jämfört med dem som rapporterats hos patienter över 65 år.

Ålder, etnicitet, kön och kroppsvikt

Det finns begränsat med data på patienter som är yngre än 65 år. Farmakokinetiska populationsanalyser av vuxna patienter (N = 269) tyder på att det inte finns några kliniskt relevanta effekter gällande ålder, kön, etnicitet och kroppsvikt på farmakokinetiken hos glasdegib.

Resultaten för primära målorgan efter upprepad oral administrering av glasdegib i råtta och hund under en varaktighet på upp till 26 respektive 39 veckor inkluderade njure (degeneration/nekros) hos råtta och hund, lever (nekros/inflammation) endast hos hund samt testikel (degeneration), växande incisiver (nekros/skada), växande ben (partiell till fullständig stängning av epifysen) och perifer nerv (axonal degeneration) endast hos råtta. Ytterligare kliniska observationer av alopeci, viktminskning och muskeltremor/ryckningar, kända klasseffekter av SMO-hämmare, observerades hos båda arterna. Dessa systemiska toxiciteter var generellt dosberoende och observerades vid exponeringar som varierade mellan ungefär < 0,03 och 8 gånger den kliniskt relevanta exponeringen baserat på en icke-klinisk till klinisk jämförelse av observerad obunden AUC vid den rekommenderade kliniska dosen om 100 mg en gång dagligen.

Fullständig reversibilitet av toxiciteter i njure (degeneration/nekros), perifer nerv (axonal degeneration), sädeskanal (testikeldegeneration) och de kliniska observationerna av muskeltremor/ryckningar sågs efter en återhämtning på upp till 16 veckor, samtidigt som partiell återhämtning sågs i levern (nekros/inflammation). Ingen återhämtning sågs beträffande observationerna av alopeci, ben- och tandeffekter eller testikulär hypospermatogenes. Dessutom

identifierades QTc-förlängning hos fjärravlästa hundar vid obundna C_max-exponeringar som var ungefär 4 gånger högre än den observerade obundna C_max-exponeringen vid den rekommenderade kliniska dosen om 100 mg en gång dagligen.

Glasdegib var inte mutagent in vitro i test av återmutation hos bakterier (Ames test) eller klastogent i in vitro-test av kromosomavvikelser i humana lymfocyter. Glasdegib var inte klastogent eller aneugent i mikronukleustest hos råtta.

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med glasdegib.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering i råtta inkluderade resultaten som observerades i de manliga reproduktionsorganen, negativa testikelförändringar med glasdegibdoser om ≥ 50 mg/kg/dag och bestod av minimal till svår hypospermatogenes som kännetecknades av partiell till fullständig förlust av spermatogonier, spermatocyter och spermatider samt testikulär degeneration. Det skedde ingen återhämtning av hypospermatogenesen, men däremot återhämtning av testikulär degeneration. Dosen vid vilken negativa testikeleffekter observerades hos råttor av manligt kön identifierades som 50 mg/kg/dag med motsvarande systemiska exponeringar som var ungefär 8 gånger högre än de som är associerade med den observerade humana exponeringen vid en dos om 100 mg en gång dagligen (baserat på obunden AUC i respektive art). Säkerhetsmarginalen för NOAEL (10 mg/kg/dag) är 0,6, dvs. lägre än vad som är kliniskt relevant.

I studier av embryofetal utvecklingstoxicitet hos råtta och kanin var glasdegib svårt toxiskt för konceptus, vilket konstaterades genom fullständig resorption och/eller abort av foster och teratogena effekter vid lägre dosnivåer. Teratogena effekter inkluderade kraniofaciala missbildningar, missbildningar av lemmar, tassar/fingrar eller tår, bål och svans, dilatation av hjärna, felplacerade/missbildade ögon, missbildat huvud, liten tunga, avsaknad av gom, tänder och inälvor, diafragmabråck, ödem, truncus communis, hjärtdefekter, avsaknad av lunga, avsaknad av trakea, revbens- och kotabnormiteter samt missbildade och saknade strukturer i det appendikulära skelettet (i synnerhet rörbenen). Allvarliga utvecklingsmissbildningar observerades vid systemiska exponeringar hos modern som var lägre än relevant human exponering vid den rekommenderade dosen om 100 mg en gång dagligen.

Natriumstärkelseglykolat Mikrokristallin cellulosa (E460(i)) Kalciumvätefosfat (vattenfritt) (E341ii) Magnesiumstearat (E470b)

Laktosmonohydrat Hypromellos (E464) Titandioxid (E171) Makrogol (E1521) Triacetin (E1518) Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) (endast 100 mg tabletter)

Ej relevant.

4 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blister av PVC (polyvinylklorid) förseglat med aluminiumfolie som innehåller 10 filmdragerade tabletter eller burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med förslutning av polypropen som innehåller 30 eller 60 filmdragerade tabletter.

En kartong innehåller 60 filmdragerade tabletter i 6 blister.

En kartong innehåller 60 filmdragerade tabletter i en HDPE-burk.

En kartong innehåller 30 filmdragerade tabletter i 3 blister.

En kartong innehåller 30 filmdragerade tabletter i en HDPE-burk.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Daurismo 25 mg filmdragerade tabletter Daurismo 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller glasdegibmaleat motsvarande 25 mg glasdegib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 1,3 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller glasdegibmaleat motsvarande 100 mg glasdegib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgien

EU/1/20/1451/001 EU/1/20/1451/002

EU/1/20/1451/003 EU/1/20/1451/004

Datum för det första godkännandet: 26 juni 2020

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats