Kayfanda

Behandling måste inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av Alagilles syndrom.

Den rekommenderade dosen av odevixibat är 120 mikrogram/kg administrerat oralt en gång dagligen på morgonen. Odevixibat kan tas med eller utan mat.

I tabell 1 visas den styrka och det antal kapslar som ska administreras dagligen baserat på kroppsvikten för att motsvara en dos om 120 mikrogram/kg/dag, med en högsta daglig dos om 7 200 mikrogram per dag.

Kapselns styrka/antal i fet stil har rekommenderats utifrån hur lätt den beräknas vara att administrera. Om så behövs, kan någon av de fyra kapselstyrkorna kombineras efter behov för att uppnå den nominella dosen.

Dossänkning

Dossänkning till 40 mikrogram/kg/dag kan övervägas om tolerabilitetsproblem (diarré som varar ≥ 3 dagar och anses vara allvarlig eller kräver intravenös hydrering (se avsnitt Varningar och försiktighet)) uppstår i frånvaro av annan orsak. När tolerabilitetsproblemen har stabiliserats kan dosen ökas till 120 mikrogram/kg/dag.

I tabell 2 visas den styrka och det antal kapslar som ska administreras dagligen baserat på kroppsvikten för att motsvara en dos om 40 mikrogram/kg/dag.

Kapselns styrka/antal i fet stil har rekommenderats utifrån hur lätt den beräknas vara att administrera. Om så behövs, kan någon av de fyra kapselstyrkorna kombineras efter behov för att uppnå den nominella dosen.

Alternativ behandling bör övervägas för patienter där ingen behandlingsnytta kan fastställas efter 6 månaders kontinuerlig daglig behandling med odevixibat.

Glömda doser

Om patienten glömmer att ta en dos odevixibat ska den glömda dosen tas så snart som möjligt utan att en dos per dag överskrids.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion.

Det finns inga tillgängliga kliniska uppgifter för användningen av odevixibat hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (ESRD) som kräver hemodialys. På grund av en försumbar renal utsöndring krävs dock ingen dosjustering för dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Odevixibat har inte studerats tillräckligt hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). På grund av minimal absorption krävs ingen dosjustering. Noggrann övervakning rekommenderas dock för patienter med terminal leversjukdom eller progression till dekompensation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för odevixibat för barn under 6 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

KAYFANDA är avsett för oral användning. KAYFANDA ska tas på morgonen med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

De större kapslarna om 200 mikrogram och 600 mikrogram är avsedda att öppnas och strös på maten eller i en dryck, men kan också sväljas hela.

De mindre kapslarna om 400 mikrogram och 1 200 mikrogram är avsedda att sväljas hela, men kan öppnas och strös på maten eller i en dryck.

Om kapseln ska sväljas hel bör patienten instrueras att ta den på morgonen med ett glas vatten.

Administrering i mjuk mat

För kapslar som ska öppnas och strös på mjuk mat bör patienten/vårdaren instrueras att

• lägga upp en liten mängd (30 ml/2 matskedar) mjuk mat (yoghurt, äppelmos, havregrynsgröt, bananpuré, morotspuré, chokladpudding eller rispudding) i en skål. Maten ska vara vid eller under rumstemperatur.

• hålla kapseln vågrätt i båda ändarna, vrida i motsatta riktningar och dra isär den för att tömma granulaten i skålen med mjuk mat. Knacka försiktigt på kapseln så att alla granulat kommer ut.

• upprepa det föregående steget om dosen kräver mer än en kapsel.

• blanda granulaten försiktigt med en sked ner i den mjuka maten.

• ta hela dosen omedelbart efter tillblandning. Spara inte blandningen för framtida användning.

• dricka ett glas vatten efter dosen.

• kasta alla tomma kapselskal.

Administrering i dryck (kräver användning av spruta för oral användning)

För kapslar som ska öppnas och strös i en dryck bör patienten/vårdaren instrueras att

• hålla kapseln vågrätt i båda ändarna, vrida i motsatta riktningar och dra isär den för att tömma granulaten i en liten blandningskopp. Knacka försiktigt på kapseln så att alla granulat kommer ut.

• upprepa det föregående steget om dosen kräver mer än en kapsel.

• tillsätt 1 tesked (5 ml) av en åldersanpassad dryck (till exempel bröstmjölk, bröstmjölksersättning eller vatten). Låt granulaten ligga i drycken i cirka 5 minuter så att de blöts igenom väl (granulaten kommer inte lösas upp).

• placera spetsen på en spruta för oral användning i blandningskoppen efter 5 minuter. Dra försiktigt ut sprutans kolv för att långsamt dra upp blandningen av dryck/granulat i sprutan. Tryck försiktigt in sprutans kolv igen för att spruta tillbaka blandningen av dryck/granulat i blandningskoppen. Upprepa detta 2 till 3 gånger för att säkerställa att granulaten är väl blandade med vätskan (granulaten kommer inte lösas upp).

• dra upp allt innehåll i sprutan genom att dra ut kolven till sprutans ände.

• placera sprutans spets i den främre delen av barnets mun mellan tungan och insidan av kinden och tryck försiktigt in kolven för att spruta in blandningen av dryck/granulat mellan barnets tunga och insidan av kinden. Spruta inte in blandningen av dryck/granulat långt bak i munnen eftersom det kan leda till att barnet sätter i halsen eller kvävs.

• om det finns blandning av dryck/granulat kvar i koppen ska det föregående steget upprepas tills hela dosen har givits. Blandningen ska inte sparas för framtida användning.

• ge bröstmjölk, bröstmjölksersättning eller annan åldersanpassad dryck efter dosen.

• kasta alla tomma kapselskal.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

KAYFANDA är avsett för behandling av kolestatisk klåda vid Alagilles syndrom hos patienter från 6 månaders ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Odevixibats verkningsmekanism kräver att den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror och transporten av gallsalt in i gallkapillärerna upprätthålls. Sjukdomar, läkemedel eller kirurgiska ingrepp som skadar antingen gastrointestinal motilitet eller enterohepatisk cirkulation av gallsyror, inräknat transporten av gallsalt till gallkapillärerna, har potentialen att minska odevixibats effekt.

Diarré har rapporterats som en vanlig biverkning vid intag av odevixibat. Diarré kan leda till dehydrering. Patienterna bör övervakas regelbundet för att säkerställa adekvat hydrering under episoder av diarré (se avsnitt Biverkningar). Behandlingsavbrott eller utsättning kan behövas vid ihållande diarré.

Förhöjda nivåer av aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT), gamma- glutamyltransferas (GGT) och bilirubin observerades hos patienter som fick odevixibat (se avsnitt Biverkningar). Leverfunktionstester bör övervakas före start och under behandling med odevixibat.

För patienter med förhöjda leverfunktionstester och gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) bör tätare övervakning övervägas.

Provtagning för bestämning av halterna av fettlösliga vitaminer (vitaminerna A, D, E) och international normalised ratio (INR) rekommenderas för alla patienter innan behandlingen med odevixibat inleds, med övervakning enligt klinisk standardpraxis. Om brist på fettlösliga vitaminer diagnostiseras bör vitamintillskott förskrivas.

Den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter med Alagilles syndrom som behandlats med odevixibat i kliniska studier var diarré (36,5 %). Andra rapporterade biverkningar var buksmärta (17,3 %), mild till måttlig ökning av leverfunktionstester (17,3 %), en minskning av vitamin D- (13,5 %) och E-nivåer (9,6 %) och kräkningar (5,8 %).

I tabell 3 visas de biverkningar som identifierats hos patienter med Alagilles syndrom.

Biverkningar rankas enligt organsystemklass och frekvensgrupper. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

^aInkluderar högt sittande buksmärta *Se avsnitt ”Beskrivning av utvalda biverkningar” ALAT = alaninaminotransferas ASAT = aspartataminotransferas

Gastrointestinala biverkningar

Den vanligast rapporterade biverkningen var diarré, oftast mild till måttlig i svårighetsgrad och icke- allvarlig. Få patienter behövde avbrott i behandlingen och rehydrering på grund av diarré (se avsnitt Varningar och försiktighet). Andra gastrointestinala biverkningar var rapporter om buksmärtor och kräkningar, milda till måttliga i svårighetsgrad och i de flesta fall med begränsad varaktighet.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Gall- och leverterapi, övriga medel vid gallterapi, ATC-kod: A05AX05

Odevixibat är en reversibel, potent, selektiv hämmare av ileums gallsyretransportör (IBAT).

Odevixibat verkar lokalt i distala ileum där det minskar återupptaget av gallsyror och ökar clearance av gallsyror genom kolon, vilket minskar koncentrationen av gallsyror i serum. Omfattningen av reduceringen av gallsyror i serum överensstämmer inte med systemisk farmakokinetik (PK).

Det primära effektmåttet i ASSERT var förändring i poäng för svårighetsgrad av klåda från baslinjen till månad 6 (vecka 21 till 24) baserad på högsta poäng för klåda genom användning av ett instrument som mäter observatörrapporterade utfall (observer-reported outcome, ObsRO). Klåda bedömdes en gång på morgonen och en gång på kvällen genom att använda en 5-poängsskala (0-4).

Förändring i serumhalterna av gallsyra från baslinjen till medelvärdena vecka 20 och 24 var det viktigaste sekundära effektmåttet. Andra sekundära effektmått var t.ex. förändring från baslinjen till slutet av behandlingen av sömnparametrar (bedömda med användning av en 5-poängsskala (0-4)), total kolesterolkoncentration och läkarens bedömning av xantom.

Medianålder (intervall) för patienterna i ASSERT var 5,45 (0,5 till 15,5) år; 51,9 % var pojkar och 82,7 procent var vita. Av patienterna hade 92,3 % Jagged canonical NOTCH ligand 1 (JAG1)- mutation och 7,7 % hade NOTCH2-mutationen. Vid baslinjen behandlades 98,1 % av patienterna samtidigt med klådstillande läkemedel, inklusive UDCA (88,5 %). Sammantaget hade 51 (98,1 %) av de 52 patienterna måttligt nedsatt leverfunktion och 1 (1,9 %) (placebogruppen) hade gravt nedsatt leverfunktion baserat på Child-Pugh-C-klassificeringen. Medelvärdet vid baslinjen (standardavvikelse, [SD]) för uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) var 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². Medelvärdet vid baslinjen (SD) för ALAT, ASAT och totalt bilirubin var 173,7 (84,48) E/l, 167,0 (83,22) E/l respektive 55,14 (47,911) µmol/l. Medelvärdet vid baslinjen (SD) poäng för klåda (intervall: 0-4) och serumhalterna av gallsyra var ungefär desamma hos odevixibat-behandlade patienter (2,80 [0,520] respektive 237,4 [114,88] µmol/l) och placebobehandlade patienter (3,01 [0,636] respektive 246,1 [120,53] µmol/l).

I tabell 4 visas resultaten för förändring av genomsnittlig poäng för klåda baserad på ObsRO- bedömningarna från baslinjen till månad 6 (vecka 21 till 24) och resultat för förändring av serumhalten gallsyra från baslinjen till medelvärdet för vecka 20 och 24.

KI = Konfidensintervall; LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde ^a Baserat på ObsRO-instrumentet som är en validerad skala 0-4 färdigställd av vårdgivare (0 = ingen till 4 = mycket allvarlig), där förändringar ≥1,0 har visat sig vara kliniskt betydelsefulla.

^b Analysen bygger på en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) med poäng för klåda vid baslinjen eller serumkoncentrationen av gallsyra vid baslinjen (beroende på vad som är tillämpligt för effektmåttet) som kovariat, och stratifiering efter ålder vid baslinjen (< 10, ≥ 10 år), direkt bilirubin vid baslinjen (endast poäng för klåda), behandlingsgrupp, tid (månader/besök) och interaktionen behandling per tid som fasta effekter.

Figur 1 och 2 visar grafiskt den genomsnittliga förändringen standardfel (SE) från baslinjen för patienternas medelpoäng för klåda i vardera behandlingsgrupp för varje vecka respektive patienternas gallsyrehalter i serum i vardera behandlingsgrupp för varje månad.

I överensstämmelse med resultaten för reducering av klåda ledde odevixibat till förbättringar i de multipla sömnparametrarna. Figur 3 visar grafiskt de genomsnittliga förändringarna (SE) från baslinjen för förbättring av två av sömnparametrarna per behandlingsgrupp för varje månad, inklusive procentandelen dagar med hjälp att somna och poäng för trötthet under dagtid. Liknande resultat observerades över tid för procentandelen dagar som barnet behövde lugnas för att somna och procentandelen barnet sov med en vårdare.

Totalt 44 (85 %) av de 52 patienter som fick odevixibat i fas 3-studierna fullföljde den 72 veckor långa behandlingsperioden i ASSERT-EXT. Mediandurationen av odevixibatbehandling för de 52 patienterna i de sammanslagna fas 3-studierna var 99,79 veckor med en variation på upp till 2,5 år. Totalt hade 45 (87 %) av de 52 patienterna fått odevixibat i > 72 veckor och 32 (64 %) hade fått > 96 veckors behandling.

Fortsatt behandling med odevixibat 120 mikrogram/kg/dag i ASSERT-EXT ledde till ytterligare förbättringar i poängen för klåda med resultat för den sammanslagna populationen vid veckorna 69-72 (n = 43) som visade genomsnittliga (SD) förändringar från baslinjen på -1,95 (0,838). För de 31 patienter som fick odevixibat i båda fas 3-studierna och hade data tillgängliga för analys, observerades fortsatt förbättring under veckorna 93-96 med en genomsnittlig (SD) förändring från baslinjen på -2,18 (0,876). Minskningen av gallsyranivåer i serum bibehölls vid vecka 72, då genomsnittlig förändring från baslinjen var -119,4 µmol/l (-48,8 µg/ml; n = 44). Bland de 30 patienter som fick odevixibat i båda fas 3-studierna och hade data tillgängliga för analys vid vecka 96, var förändringen från baslinjen av gallsyranivåer i serum -123,9 µmol/l (-50,6 µg/ml). Förbättringar av sömnparametrar, serumkolesterolnivåer och xantom bibehölls under långtidsbehandling.

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Hård kapsel

Kapsel i storlek 0 (21,7 mm × 7,64 mm) med elfenbensfärgad, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel; märkt med ”A200” tryckt i svart färg.

Kapsel i storlek 3 (15,9 mm × 5,82 mm) med orange, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel; märkt med ”A400” tryckt i svart färg.

Kapsel i storlek 0 (21,7 mm × 7,64 mm) med elfenbensfärgad, ogenomskinlig överdel och underdel; märkt med ”A600” tryckt i svart färg.

Kapsel i storlek 3 (15,9 mm × 5,82 mm) med orange, ogenomskinlig överdel och underdel; märkt med ”A1200” tryckt i svart färg.

I kliniska studier observerades minskade nivåer av fettlösliga vitaminer hos vissa patienter som fick odevixibat. Nivåerna av fettlösliga vitaminer bör övervakas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Odevixibat inducerade inte CYP-enzymer in vitro (se avsnitt Farmakokinetik).

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Inga skillnader förväntas mellan den vuxna och den pediatriska populationen.

Fertila kvinnor bör använda en effektiv preventivmetod när de behandlas med odevixibat.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av odevixibat hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Odevixibat rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om odevixibat/metaboliter från odevixibat utsöndras i bröstmjölk. Det finns inte tillräckligt med information om odevixibat utsöndras i mjölk från djur (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med odevixibat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om fertilitet hos människa. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta effekter på fertilitet eller reproduktion (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Odevixibat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Överdosering kan resultera i symtom orsakade av en förstärkning av läkemedlets kända farmakodynamiska effekter, främst diarré.

Den högsta dos som administrerats till friska vuxna försökspersoner i kliniska studier var odevixibat 10 000 mikrogram som enkeldos, utan några biverkningar.

Vid en överdosering ska patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder vidtas vid behov.

Odevixibat absorberas minimalt efter oral administrering; det finns inga data för absolut biotillgänglighet hos människa och den beräknade relativa biotillgängligheten är < 1 %. Högsta plasmakoncentration av odevixibat (C_max) uppnås inom 1 till 5 timmar. Observerade exponeringar hos pediatriska patienter (i åldern mellan 0,756 och 17,1 år, kroppsvikt från 5,6 till 58 kg) är begränsade till dalvärden. För dosen 120 mikrogram/kg/dag låg dalvärdena under detektionsgränsen för 40 % av proverna hos patienter med Alagilles syndrom. Medelvärdet för C_max i en pediatrisk patientpopulation med Alagilles syndrom för dosen 120 mikrogram/kg/dag är 1,13 ng/ml och medelvärdet för AUC var 13,2 ng × timme/ml. Ingen ackumulering av odevixibat observerades efter dosering en gång dagligen.

Effekt av föda

Systemisk exponering av odevixibat förutser inte effekten. Därför anses ingen dosjustering för påverkan av föda vara nödvändig. Samtidig administrering av en fettrik måltid (800-1 000 kalorier med cirka 50 % av måltidens totala kaloriinnehåll från fett) resulterade i minskningar på cirka 72 % och 62 % av C_max respektive AUC_0–24, jämfört med administrering i fastande tillstånd. När odevixibat ströddes på äppelmos sågs minskningar på cirka 39 % och 36 % av C_max respektive AUC_0–24, jämfört med administrering i fastande tillstånd. Med hänsyn till bristen på ett PK/farmakodynamiskt (PD)- förhållande och att innehållet i odevixibat-kapseln måste strös på maten för mindre barn kan odevixibat administreras med mat.

Odevixibat binds till mer än 99 % till humana plasmaproteiner. Genomsnittlig distributionsvolym (V/F) hos patienter med Alagilles syndrom förutses vara 1160 l. Geometrisk medelkroppsviktjusterad V/F för Alagilles syndrom är 57,9 l/kg.

Odevixibat genomgår minimal metabolisering hos människa.

Efter administrering av en oral engångsdos om 3 000 mikrogram radiomärkt odevixibat till friska vuxna återfanns den administrerade dosen i genomsnitt till 82,9 % i feces; mindre än 0,002 % återfanns i urin. Över 97 % av radioaktiviteten i feces fastställdes vara oförändrat odevixibat.

Genomsnittlig skenbar clearance (CL/F) hos patienter med Alagilles syndrom förutses vara 212 l/timme och den genomsnittliga halveringstiden är cirka 4,75 timmar. Geometrisk medelkroppsviktjusterad CL/F för Alagilles syndrom är 10,5 l/h/kg.

C_max och AUC_0–t stiger med ökande doser på ett dosproportionellt sätt. Men på grund av den höga interindividuella variabiliteten på cirka 40 % är det inte möjligt att göra en exakt uppskattning av dosproportionaliteten.

I överensstämmelse med odevixibats verkningsmekanism och verkningsställe i magtarmkanalen sågs inget förhållande mellan systemisk exponering och kliniska effekter. Inget dos-responsförhållande kunde heller fastställas för det undersökta dosintervallet 10-200 mikrogram/kg/dag och PD- parametrarna 7α-hydroxi-4-cholesten-3-on (C4) och fibroblasttillväxtfaktor 19 (FGF19).

Inga kliniskt signifikanta skillnader sågs i PK för odevixibat baserat på ålder, kön eller etnicitet.

Nedsatt leverfunktion

Samtliga patienter med Alagilles syndrom inkom med någon grad av nedsatt leverfunktion på grund av sjukdomen. Baserat på farmakokinetisk populationsanalys var farmakokinetiken hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) jämförbar med den hos andra försökspersoner med normal leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) uppvisade en 77,0 % lägre CL/F i förhållande till patienter med lätt nedsatt leverfunktion eller normal leverfunktion och exponeringen av odevixibat var 4 till 9 gånger högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med Child-Pugh A var plasma-AUC vid 120 mikrogram/kg/dag inom intervallet 1,52 till 10,4 ng × tim/ml och hos patienter med Child-Pugh B inom intervallet 5,50 till 74,5 ng × tim/ml. Även om CL/F-värden var lägre och V/F-värden var högre hos patienter med Child Pugh B jämfört med

andra försökspersoner, observerades ingen ackumulering av odevixibat och säkerhetsprofilen var jämförbar mellan patientgrupperna. Inga data är tillgängliga för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

Nedsatt njurfunktion

Det finns inga kliniska uppgifter för patienter med nedsatt njurfunktion, men påverkan av nedsatt njurfunktion förväntas vara liten till följd av låg systemisk exponering och av att odevixibat inte utsöndras i urin.

I in vitro-studier hämmade inte odevixibat CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer, men visades vara en hämmare av CYP3A4/5.

Odevixibat hämmar inte transportörerna P-gp, bröstcancerresistensprotein (BCRP), organiska anjontransportörer (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), organisk katjontransportör (OCT2), ”multidrug and toxin extrusion transporters” (MATE1 eller MATE2-K).

Följande effekter har inte setts hos människa i kliniska studier, men har setts hos djur i exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

Hos dräktiga New Zealand White-kaniner sågs för tidig födsel/missfall hos två kaniner som fick odevixibat under fosterorganogenesen vid en exponeringsmultipel på ≥ 1,6 av den förväntade kliniska exponeringen (baserat på total plasmaodevixibat AUC_0–24). Minskningar av maternell kroppsvikt och födointag noterades i alla dosgrupper (övergående vid exponeringsmultipeln 0,5 av den förväntade dosen).

Med början i exponeringsmultipeln 0,5 av klinisk exponering i människa (baserat på total plasmaodevixibat AUC_0–24) befanns 7 foster (1,3 % av alla foster från odevixibatexponerade doser) i alla dosgrupper ha kardiovaskulära defekter (dvs. ventrikulär divertikel, liten ventrikel och dilaterad aortabåge). Inga sådana missbildningar sågs när odevixibat administrerades till dräktiga råttor. På grund av fynden hos kaniner kan inte odevixibats effekt på kardiovaskulär utveckling uteslutas.

Odevixibat hade ingen effekt på fortplantning, fertilitet, embryofetal utveckling, eller prenatal/postnatal utveckling i studier på råttor vid exponeringsmultipeln 133 av förväntad klinisk exponering (baserat på total plasmaodevixibat AUC_0–24), inklusive juvenila (exponeringsmultipel 63 av förväntad exponering i människa).

Det finns otillräcklig information om utsöndring av odevixibat i mjölk hos djur.

Förekomsten av odevixibat i bröstmjölk uppmättes inte i djurstudier. Exponering påvisades hos lakterande moderdjurs ungar i den pre- och postnatala studien av utvecklingstoxicitet med råttor (3,2-52,1 % av odevixibats plasmakoncentration hos lakterande moderdjur). Det är därför möjligt att odevixibat förekommer i bröstmjölk.

Mikrokristallin cellulosa Hypromellos

Kayfanda 200 mikrogram och 600 mikrogram hårda kapslar

Hypromellos Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172)

Kayfanda 400 mikrogram och 1 200 mikrogram hårda kapslar

Hypromellos Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172)

Shellack Propylenglykol Svart järnoxid (E172)

Ej relevant.

4 år

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Förvaras vid högst 25 °C.

Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med en manipuleringssäker, barnskyddad förslutning av polypropylen.

Förpackningsstorlek: 30 hårda kapslar

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

KAYFANDA 200 mikrogram hårda kapslar KAYFANDA 400 mikrogram hårda kapslar KAYFANDA 600 mikrogram hårda kapslar KAYFANDA 1 200 mikrogram hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 200 mikrogram odevixibat.

Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 400 mikrogram odevixibat.

Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 600 mikrogram odevixibat.

Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 1 200 mikrogram odevixibat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Frankrike

EU/1/24/1854/001 EU/1/24/1854/002 EU/1/24/1854/003 EU/1/24/1854/004

Datum för det första godkännandet: 19 september 2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.