Livmarli

Behandling med Livmarli ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med kolestatisk leversjukdom. Alla doser som visar vikt refererar till maralixibatbas.

För patienter som inte kan svälja tabletter (t.ex. med gastrointestinal sond, små barn) finns Livmarli som oral lösning. Användning av Livmarli oral lösning rekommenderas under titrering.

Rekommenderad måldos är 380 mikrogram/kg kroppsvikt en gång dagligen. Startdosen är 190 mikrogram/kg en gång dagligen och ska ökas till 380 mikrogram/kg en gång dagligen efter en vecka. Tabell 1 anger dosen som ska ges för varje viktintervall. Vid tolerabilitets-problem bör en sänkning av dosen från 380 mikrogram/kg/dag till 190 mikrogram/dag eller behandlingsavbrott övervägas. Ny dosökning kan försökas i den mån detta tolereras. Maximal rekommenderad dos per dygn för patienter som väger mer än 66 kg är 30 mg.

Startdosen är 285 mikrogram/kg kroppsvikt en gång dagligen. Detta kan ökas efter 1–2 veckor till 285 mikrogram/kg kroppsvikt två gånger dagligen (morgon och kväll). Efter 1–2 veckor kan dosen ökas till 570 mikrogram/kg kroppsvikt två gånger dagligen om det är kliniskt indicerat och tolereras av patienten. Tabell 2 anger dosen som ska ges för varje viktintervall. Vid tolerabilitetsproblem bör en

sänkning av dosen eller behandlingsavbrott övervägas. Ny dosökning kan försökas i den mån detta tolereras. Maximal dos per dygn för patienter som väger mer än 44 kg är 60 mg.

Alternativ behandling ska övervägas hos patienter för vilka ingen behandlingsfördel kan fastställas efter 3 månaders kontinuerlig daglig behandling med maralixibat.

Om en dos missas ska dosen hoppas över och det vanliga dosschemat återupptas med nästa planerade dos.

Nedsatt njurfunktion

Maralixibat har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom som kräver hemodialys. Maralixibat absorberas minimalt, har låg plasmakoncentration och försumbar renal utsöndring (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Maralixibat har inte studerats tillräckligt hos patienter med nedsatt leverfunktion.

ALGS: Eftersom absorptionen av maralixibat är minimal, krävs dock ingen dosjustering för patienter med nedsatt leverfunktion. Däremot rekommenderas noggrann övervakning av patienter med terminal leversjukdom eller progression till dekompensation.

PFIC: Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Noggrann övervakning rekommenderas för patienter med risk för progression till dekompensation. Livmarli ska inte användas till patienter med PFIC och gravt nedsatt leverfunktion eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts i denna population (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Livmarli tabletter rekommenderas inte för pediatriska patienter yngre än 12 år. Ingen dosjustering krävs för ungdomar.

Livmarli tabletter administreras oralt 30 minuter före en måltid, på morgonen för dosering en gång dagligen, eller på morgonen och på kvällen för dosering två gånger dagligen.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Patienter med PFIC som har gravt nedsatt leverfunktion.

Livmarli tabletter är avsedda för vuxna och ungdomar från 12 års ålder för behandling av:

• klåda orsakad av kolestas hos patienter med Alagilles syndrom (ALGS)

• progressiv familjär intrahepatisk kolestas (PFIC).

Maralixibat verkar genom att hämma den ileala gallsyratransportören (IBAT) och rubba den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror. Därför kan effekten av maralixibat minskas av tillstånd, läkemedel eller kirurgiska ingrepp som försämrar antingen den gastrointestinala motiliteten eller den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror, inklusive transporten av gallsalt till gallkapillärerna.

Av denna anledning förväntas inte patienter med PFIC2 som helt saknar eller inte har fungerande BSEP-protein (Bile Salt Export Pump-protein) (dvs. patienter med PFIC2 subtyp BSEP3) svara på maralixibat.

Diarré har rapporterats som en mycket vanlig biverkning vid intag av maralixibat (avsnitt Biverkningar). Diarré kan leda till uttorkning. Patienterna ska kontrolleras regelbundet för att säkerställa adekvat hydrering under episoder av diarré.

Patienter med kronisk diarré som kräver intravenös vätska eller nutritionsbehandling ingick inte i de kliniska studierna.

Förhöjt ALAT och ASAT observerades hos några patienter som fick maralixibat (se avsnitt Biverkningar). Levervärden ska följas hos patienter före behandlingsstart och under behandling med maralixibat.

Patienter med grav/terminal leverfunktionsnedsättning ingick inte i de kliniska studierna (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakodynamik).

Bedömning av nivåerna av fettlösliga vitaminer (FSV) (vitamin A, D, E) och internationell normaliserad kvot (INR) rekommenderas för alla patienter innan Livmarli sätts in, med kontroller enligt klinisk standardpraxis. Vid diagnos på FSV-brist ska tillskottsbehandling sättas in.

När patienter går över från Livmarli oral lösning till Livmarli tabletter ska effekten övervakas baserat på tecken och symtom (t.ex. klådans svårighetsgrad, gallsyror i serum och andra leverkemiparametrar) och patienterna ska återgå till Livmarli oral lösning om effekten inte bibehålls.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol /23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Över 280 patienter med kolestatisk leversjukdom i åldrarna mellan 1 månad och 24 år har behandlats med maralixibat oral lösning i blindade och öppna kliniska studier, inklusive 94 patienter med ALGS som behandlades i upp till 5 år, och 134 patienter med PFIC som behandlades i upp till 7 år.

Säkerhetsprofilen för maralixibat är densamma för alla indikationer och alla åldersgrupper. De vanligaste biverkningarna hos ALGS- och PFIC-patienter äldre än 12 månader var diarré (36,0 % respektive 27,7 %) följd av buksmärta (29,1 % respektive 6,4 %). Den vanligaste biverkningen hos ALGS- och PFIC-patienter yngre än 12 månader var diarré (20,0 % respektive 23,5 %).

När det gäller ALGS bygger säkerhetsprofilen för maralixibat på en poolad analys av data från en genomgång av 5 kliniska studier på patienter (n = 86) i åldern 1 till 17 år (medianålder 5 år). Exponeringens medianlängd var 2,5 år (intervall: 1 dag till 5,5 år).

När det gäller PFIC bygger säkerhetsprofilen främst på analys av dubbelblindade, placebokontrollerade data från nyckelstudien av PFIC och den öppna förlängningsstudien (n = 93, varav 88 patienter behandlades med den rekommenderade dosen av maralixibat). Patienterna som behandlades med maralixibat var mellan 1 och 17 år (medianålder 4 år); exponeringens medianlängd var 83,5 veckor (intervall: 1,7 till 177,1 veckor). Ytterligare belägg för långsiktig säkerhet samlades in för en lägre dos av maralixibat (≥ 266 mikrogram/kg/kg/dag) i en klinisk fas 2-studie (LUM001-501) och en öppen långsiktig uppföljningsstudie (MRX-800; total exponeringsperiod på upp till 7 år).

I åldersgruppen under 12 månader har 17 patienter med ALGS och 10 patienter med PFIC behandlats med rekommenderade doser av maralixibat (se avsnitt Farmakodynamik).

I tabell 3 anges de biverkningar som rapporterats i dessa analyser.

Biverkningarna hos patienter behandlade med maralixibat listas nedan enligt MedDRAs organsystem och frekvensgruppering. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga

(≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Samtliga rapporterade episoder av diarré var av lindrig till måttlig svårighetsgrad. En svår biverkning i form av buksmärta rapporterades hos 1 patient med ALGS. Ingen diarré eller buksmärta var allvarlig. I flertalet fall debuterade diarré och buksmärta inom den första behandlingsmånaden. Varaktigheten av diarré och buksmärta för både ALGS- och PFIC-patienter var i median mindre än 1 vecka. Inget samband mellan dos och respons observerades för diarré eller buksmärta. Behandlingsavbrott eller dossänkning på grund av biverkningar förekom hos 4 (4,7 %) ALGS-patienter och 3 (6,4 %) PFIC- patienter, och ledde till att biverkningarna lindrades eller avklingade. En PFIC-patient (2,1 %) med lindrig diarré avbröt behandlingen, i övrigt var det ingen patient som slutade med Livmarli på grund av gastrointestinala biverkningar.

Om diarré och/eller buksmärta kvarstår och inga andra etiologier påvisas, ska dossänkning eller behandlingsavbrott övervägas. Dehydrering ska övervakas och behandlas utan dröjsmål. Om uppehåll görs i doseringen av Livmarli, kan Livmarli sättas in på nytt vid förbättring av diarré eller buksmärta, i den mån det tolereras (se avsnitt Dosering).

Förhöjningar av ALAT och ASAT, ibland åtföljda av ökat bilirubin, var i de flesta fall övergående och lätta till måttliga.

I en klinisk studie som jämförde maralixibat oral lösning med maralixibat i tablettform identifierades inga nya biverkningar hos friska frivilliga som fick 100 mg Livmarli tabletter. Säkerhetsprofilen för maralixibat i tablettform är likartad den kända säkerhetsprofilen för maralixibat oral lösning (se avsnitt Farmakokinetik).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Gall- och leverterapi, övriga medel vid gallterapi, ATC-kod: A05AX04

Maralixibat är en reversibel, potent, selektiv hämmare av ileal gallsyratransportör (IBAT) som absorberas minimalt.

Maralixibat verkar lokalt i distala ileum. Substansen minskar återupptaget av gallsyror och ökar clearance av gallsyror via kolon, och därmed minskar koncentrationen av gallsyror i serum.

Effekten av maralixibat (oral lösning) hos ALGS-patienter bedömdes i en 48-veckors studie som inkluderade en 18-veckors öppen inledande period med den aktiva substansen, en 4-veckors dubbelblind, randomiserad utsättningsperiod och en långvarig, öppen förlängningsperiod.

Trettioen pediatriska patienter med ALGS med kolestas och klåda rekryterades. Vid inskrivning i studien fick 90,3 % av patienterna minst ett läkemedel för behandling av klåda (74,2 % av patienterna fick rifampicin och 80,6 % fick ursodeoxicholsyra). Samtidigt användning av dessa läkemedel var tillåten under studien, men dosjusteringar var inte tillåtna under de första 22 veckorna. Alla patienter hade ALGS orsakad av mutation i JAG1.

Exklusionskriterierna inkluderade kirurgiskt avbrott i den enterohepatiska cirkulationen, anamnes på eller pågående tillstånd som man vet påverkar absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av läkemedel, inklusive metabolismen av gallsalter i tunntarmen, och kronisk diarré som kräver intravenös vätska eller nutritionsbehandling.

Efter en inledande 5-veckorsperiod med dosupptrappning gavs patienterna öppen behandling med maralixibat 380 mikrogram/kg en gång dagligen i 13 veckor. Två patienter avbröt behandlingen under denna första 18-veckors öppna inledande behandling. De 29 patienter som slutförde den öppna inledande fasen randomiserades sedan till att antingen fortsätta behandlingen med maralixibat eller få matchande placebo (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) under den 4-veckors, dubbelblinda, randomiserade utsättningsperioden under vecka 19-22. Samtliga 29 patienter slutförde den blindade randomiserade, utsättningsperioden, varefter alla patienter fick öppen behandling med maralixibat i dosen 380 mikrogram/kg en gång dagligen i upp till 48 veckor. Patienterna som bytte från placebo genomgick liknande dosupptrappning som i studiens början.

De randomiserade patienternas medianålder var 5 år (intervall: 1 till 15 år) och 66 % var pojkar. Genomsnittliga (standardavvikelse [SD]) levervärden vid baslinjen var följande: nivå av serumgallsyra (sBA) 280 (213) µmol/l, aspartataminotransferas (ASAT) 158 (68) E/l, alanintransaminas (ALAT) 179 (112) E/l, gammaglutamyltransferas (GGT) 498 (399) E/l och totalt bilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl.

En statistiskt signifikant genomsnittlig (SD) minskning av sBA jämfört med baslinjen på 88 (120) respektive 96 (166,6) μmol/l observerades vecka 18 och vecka 48 när patienterna gavs maralixibat. I slutet av den placebokontrollerade perioden visades en skillnad i minsta kvadratmedelvärde (SE) mellan maralixibat och placebo vad gäller förändring i sBA från vecka 18 till vecka 22 (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). När placebogruppen återupptog behandling med maralixibat i slutet av utsättningsperioden, minskade sBA till de nivåer som tidigare observerats med maralixibatbehandling (se figur 1).

Placebokontrollerad

utsättning

A^-

MRX vs PBO vecka 18 till

B

^s n

vecka 22, p = 0,0254

ⁱ e

g ^jn

n_{i il}

s

^rd a n b

n

ä ^rö å

r

f f ⁾E ^)l_/

S ^l_o

⁽ _gm

_il µ ^t (

t

i

n ^re

^sm ^å_v o ⁱn

n

MRX-PBO-MRX (N = 16)

e

G

MRX-MRX-MRX (N = 13)

BL

Förändring från baslinjen, ** p < 0,01,  p < 0,001

MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardfel; BL = baslinje

Klådans svårighetsgrad utvärderades i den totala populationen (n = 31), mätt med ItchRO[Obs]-poäng (Itch Reported Outcome Observer). ItchRO-poäng är en validerad skala från 0 till 4 som fylls i av vårdare (0 = ingen till 4 = mycket svår), där förändringar ≥ 1,0 har visats vara kliniskt meningsfulla. Förändringar i klådans svårighetsgrad mellan patienter behandlade med maralixibat och de som behandlades med placebo under den randomiserade utsättningsperioden, liksom förändring från baslinjen till vecka 48 mättes. Genomsnittlig ItchRO (Obs)-poäng vid baslinjen var 2,9.

Patienterna som fick maralixibat uppvisade en kliniskt meningsfull förändring och statistiskt signifikanta sänkningar av ItchRO(Obs) på -1,7 och -1,6 poäng från baslinjen vecka 18 respektive vecka 48.

Under den placebokontrollerade, randomiserade utsättningsperioden bibehöll patienterna som fick maralixibat minskad klåda, medan patienterna i placebogruppen återgick till baslinjepoängen för klåda. Skillnaden mellan maralixibat och placebo i minstakvadratmedelvärde (SE) vad gäller förändring av klåda från vecka 18 till vecka 22 (-1,5 [0,3]; 95 % KI: -2,1 till -0,8; p < 0,0001; se figur 2) var statistiskt signifikant. Efter återinsättning av maralixibat hade patienterna från placebogruppen återfått förbättringen av klåda vecka 28. De patienter som fick maralixibat uppvisade ihållande minskning av klåda i upp till 48 veckor.

Placebokontrollerad

utsättning

MRX vs PBO vecka 18 till

i

g

vecka 22, p < 0,0001

n_i ^rd

n g

ä n

ä

^rö o

^f p ⁾E ⁾_s^-

S _b

⁽ O

^gil_t ⁽O ^ti R

n h

^sm ^ct_I o n e

G

MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)

Förändring från baslinjen, ‡ p < 0,0001

MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standardfel; BL = baslinje

Förbättringar av varierande grad vad gäller svårighetsgrad av kolesterol och xantom observerades under behandling med maralixibat,

Maralixibats verkningsmekanism för att förhindra återupptag av gallsyror förväntas vara snarlik i alla åldersgrupper. Belägg för effekt hos patienter med ALGS under 12 månaders ålder är begränsade. I en öppen, enarmad studie på 8 ALGS-patienter i åldern 2 till 10 månader var förändringar i klåda, bedömd med skalan Clinical Scratch Scale (där 0 = inga och 4 = uppenbar skada, blödning och ärrbildning i huden), vecka 13 i genomsnitt (SD; median; intervall) ˗0,2 (1,91; ˗1,0; ˗3,0 till 3,0) och i sBA i genomsnitt (SD; median; intervall) ˗88,91 µmol/l (113,348; ˗53,65; -306,1 till 14,4). Två patienter upplevde förbättringar i både klåda och sBA.

Effekten av maralixibat (oral lösning) utvärderades i en 26 veckor lång, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (MRX-502). Nittiotre patienter med diagnosen PFIC baserad på dokumentation av intrahepatisk kolestas med ihållande klåda, onormala prover för leverfunktion och/eller tecken på progredierande leversjukdom i åldern > 12 månader och < 18 år deltog i studien. Patienterna genomgick genotypning för att bekräfta PFIC-typ. Ihållande klåda definierades som > 6 månader med en genomsnittlig poäng för klåda på ItchRO[Obs]-skalan på minst 1,5 under de 4 veckorna innan baslinjen.

Patienter med dekompenserad cirros, med aktuell eller tidigare tillstånd som är känt för att påverka absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, inklusive metabolismen av gallsalt i tarmen, samt med kronisk diarré som kräver intravenös tillförsel av vätska eller näring uteslöts från studien.

Patienterna randomiserades 1:1 till att få maralixibat 570 mikrogram/kg kroppsvikt (n = 47) eller placebo peroralt (n = 46) två gånger dagligen i 26 veckor med en inledande dosökningsperiod på 4– 6 veckor, som började med 142 mikrogram/kg kroppsvikt två gånger dagligen. Den 26 veckor långa studieperioden slutfördes av 92,5 % av patienterna (44/47 maralixibat och 42/46 placebo), och 7 avbröt studien (4 återkallade samtycken, 1 negativ händelse i form av lindrig diarré, 1 levertransplantation, och 1 sjukdomsprogression). Patienterna som slutförde nyckelstudien var berättigade att gå med i en öppen förlängningsstudie (MRX-503).

Effektmått för effekt i nyckelstudien omfattade förändring av svårighetsgraden av pruritus, nivån av gallsyra i serum, leverfunktionstester och tillväxt.

Effektmått för effekt utvärderades hos patienter vars gentester överensstämde med bialleliska PFIC- orsakande varianter (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. Det var fler kvinnliga patienter (53,1 %) och genomsnittlig ålder var 4,6 år med intervallet 1 till 15 år. De flesta patienterna stod på stabil behandling med ursodeoxicholsyra (89,1 %) eller rifampicin (51,6 %) vid baslinjen. Medelvärdet vid baslinjen (standardavvikelse [SD]) för levertestparametrar var som följer: gallsyranivåer i serum 263 (143) μmol/l, ASAT 113 (82) E/l, ALAT 107 (87) E/l, samt totalt bilirubin 69,8 (70.1) µmol/l, direkt bilirubin 50,6 (52,4) µmol/l. Medelvärdet (SD) för genomsnittlig poäng för morgonklåda på ItchRO[Obs] vid baslinjen var 2,8 (0,87). Det förelåg inga betydelsefulla skillnader mellan de observerade behandlingsgrupperna vad gäller egenskaper vid baslinjen eller sjukdomsparametrar.

Den genomsnittliga förändringen av total gallsyra i serum i behandlingsgruppen med maralixibat jämfört med placebogruppen från baslinjen till genomsnittet för vecka 18, 22 och 26 var statistiskt signifikant, med en förändring av minsta kvadratmedelvärde från placebo på -160 µmol/l (95 % KI: -220,8; -100,0) (figur 3).

) l/ l

^om µ

( a ^ry s ll

a

^gm

u

r e S

Vecka BL V2 V6 V10 V14 V18 V22 V26

BL= baslinje, V = vecka. Observerade värden visas. Statistiska värden som presenteras är genomsnitt av vecka 18, 22 och 26 som beräknats med användning av ett likvärdigt viktat genomsnitt av de 3 individuella besöksspecifika uppskattningarna som erhållits från en blandad modell för upprepade mätningar (mixed model for repeated measures, MMRM), med förändringen från baslinjen som den beroende variabeln, och behandlingsgrupp, PFIC-typ, analysbesök och behandling-per-besök-samspel (treatment-by-visit interaction), samt de kontinuerliga fixa kovariaterna poäng vid baslinjen och poäng-per-besök-samspel vid baslinjen som kategoriska fixa effekter. Uppskattning av minsta kvadratmedelvärde och 95-procentigt konfidensintervall presenteras.

Procentandelen deltagare som svarade på behandlingen avseende serumgallsyra var 45,5 % för maralixibat och 6,5 % för placebo, skillnad (95 % KI): 39,0 % (16,5 %, 58,2 %). Deltagare ansågs svara på behandlingen avseende serumgallsyra om de hade en genomsnittlig sBA-nivå på < 102 µmol/l (gäller endast om sBA-nivån vid baslinjen var ≥ 102 µmol/l) ELLER ≥ 75 % genomsnittlig minskning från baslinjen. I syfte att avgöra behandlingssvaret användes det genomsnittliga sBA-värdet från veckorna 18, 22 och 26.

Maralixibat uppvisade en skillnad mellan behandlingsgruppen som fick maralixibat och den som fick placebo i genomsnittlig förändring av svårighetsgraden på ItchRO(Obs)-skalan från baslinjen till vecka 15–26, med en förändring av minsta kvadratmedelvärden från placebo på -1,200 (95 % KI: -1,727; -0,674; figur 4).

g

n ä o p

- ) s ^bO ⁽O

R

h c

t I d a r e v

r e s

^bO

Vecka BL V6 V10 V14 V18 V22 V26

BL= baslinje, V = vecka. Observerade värden visas. Statistiska värden som presenteras är genomsnitt av tidsperioderna vecka 15–18, 19–22 och 23–26 som beräknats med användning av ett likvärdigt viktat genomsnitt av de 3 individuella besöksspecifika uppskattningarna som erhållits från en blandad modell för upprepade mätningar (mixed model for repeated measures, MMRM), med förändringen från baslinjen som den beroende variabeln, och behandlingsgrupp, PFIC-typ, analysbesök och behandling-per-besök-samspel (treatment-by-visit interaction), samt de kontinuerliga fixa kovariaterna poäng vid baslinjen och poäng-per-besök-samspel vid baslinjen som kategoriska fixa effekter. Uppskattning av minsta kvadratmedelvärde och 95-procentigt konfidensintervall presenteras.

I tabell 4 visas resultaten av jämförelsen mellan resultaten på ItchRO(Obs)-skalan för maralixibat respektive placebo.

p-värden för jämförelse av behandlingsgrupperna med maralixibat och placebo har beräknats med användning av Barnards test.

Exakta 95-procentiga konfidensintervall baseras på poängstatistik.

Explorativa analyser uppvisade en mer uttalad minskning (förbättring) av de genomsnittliga poängen för sömnstörning hos maralixibat-gruppen jämfört med placebo. Explorativa analyser uppvisade förbättringar av bilirubinvärden under behandling med maralixibat (tabell 5). Onormala nivåer av totalt bilirubin vid baslinjen var normaliserade vid vecka 26 hos 40 % (10/25) av patienterna som fick maralixibat jämfört med 0 % (0/18) som fick placebo. En mer uttalad ökning (förbättring) av

standardiserade poäng för vikt observerades i maralixibat-gruppen jämfört med placebo (förändring av minsta kvadratmedelvärde från placebo på 0,227 (95 % KI: 0,012; 0,442; tabell 5)).

SE = standardfel; KI = konfidensintervall; BL = baslinje. Baslinjevärden är observerade värden. Minsta kvadratmedelvärden är genomsnitt av veckorna 18, 22 och 26 som beräknats med användning av ett likvärdigt viktat genomsnitt av de 3 individuella besöksspecifika uppskattningarna som erhållits från en blandad modell för upprepade mätningar (mixed model for repeated measures, MMRM), med förändringen från baslinjen som den beroende variabeln, och behandlingsgrupp, PFIC-

typ, analysbesök och behandling-per-besök-samspel (treatment-by-visit interaction), samt de kontinuerliga fixa kovariaterna poäng vid baslinjen och poäng-per-besök-samspel vid baslinjen som kategoriska fixa effekter.

Av de 64 patienterna från nyckelstudien (MRX-502) vars genetiska testresultat överensstämde med bialleliska PFIC-orsakande varianter ingick 57 i en interimsanalys utifrån den pågående öppna förlängningsstudien (MRX-503). Medianlängden på deras behandling med maralixibat var 47,3 veckor

I en öppen, enarmad säkerhetsstudie (MRX-801) med 10 patienter mellan 1 och 11 månader med PFIC (inget krav på aktiv klåda) observerades en minskning av sBA, totalt bilirubin och direkt bilirubin vecka 13 hos vissa patienter. Två patienter hade också förbättrad klåda.

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Tablett.

Vita till benvita, runda tabletter, 6,35 mm i diameter och märkta med ”MRX” på den ena sidan och ”10” på den andra sidan.

Vita till benvita, ovala tabletter, med måtten 4,75 mm x 10,5 mm och märkta med ”MRX” på den ena sidan och ”15” på den andra sidan.

Vita till benvita, runda tabletter, 8,00 mm i diameter och märkta med ”MRX” på den ena sidan och ”20” på den andra sidan.

Vita till benvita, runda tabletter, 9,20 mm i diameter och märkta med ”MRX” på den ena sidan och ”30” på den andra sidan.

Maralixibat är en OATP2B1-hämmare baserat på in vitro-studier. En minskning av den orala absorptionen av OATP2B1-substrat (t.ex. fluvastatin eller rosuvastatin) på grund av OATP2B1- hämning i magtarmkanalen kan inte uteslutas. Överväg därför att monitorera OATP2B-substratens effekt efter behov.

Maralixibat är också en CYP3A4-hämmare baserat på in vitro-studier. En ökning av plasmanivåerna av CYP3A4-substrat (t.ex. midazolam, simvastatin) kan därför inte uteslutas och försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av sådana substanser.

Maralixibat, som är en hämmare av absorptionen av gallsyra, har inte utvärderats fullt ut avseende möjlig interaktion med gallsyran ursodeoxicholsyra (UDCA).

Maralixibat absorberas minimalt, metaboliseras i försumbar utsträckning och är inte substrat för aktiva substanstransportörer. Andra samtidigt administrerade läkemedel förväntas således inte påverka dispositionen av maralixibat.

Maralixibat är inte känt för att hämma eller inducera andra cytokrom P450-enzymer hos patienter. Således förutses inte maralixibat påverka dispositionen av samtidigt administrerade läkemedel via dessa mekanismer.

Det finns inga data från användningen av maralixibat i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Inga effekter på fostret förväntas, eftersom den systemiska exponeringen för maralixibat är försumbar. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Livmarli under graviditet.

Inga effekter på ammade nyfödda/spädbarn förväntas, eftersom systemexponering av maralixibat hos den ammande kvinnan är försumbar. Livmarli kan användas under amning.

Det finns inga data om effekten av maralixibat på fertiliteten hos människa. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter på fertilitet eller reproduktion (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Livmarli har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Maralixibat absorberas minimalt från magtarmkanalen och överdosering förväntas inte leda till höga plasmanivåer av den aktiva substansen. Enkeldoser à 500 mg, cirka 17 gånger högre än den högsta rekommenderade enkeldosen, har administrerats till friska vuxna utan några negativa konsekvenser.

I händelse av överdosering ska allmänna understödjande åtgärder vidtas och patienten övervakas avseende tecken och symtom på biverkningar (se avsnitt Biverkningar).

Maralixibat absorberas minimalt och plasmakoncentrationen ligger ofta under detektionsgränsen (0,25 ng/ml) efter enstaka eller upprepade doser vid terapeutiska dosnivåer. Den absoluta biotillgängligheten beräknas vara < 1 %.

Komparativ biotillgänglighet för Livmarli tabletter jämfört med Livmarli 9,5 mg/ml oral lösning utvärderades i en studie på friska frivilliga (n=14). I fasta resulterade en supraterapeutisk enkeldos på 100 mg Livmarli tabletter i 23 % lägre biotillgänglighet (AUC_inf) jämfört med Livmarli 9,5 mg/ml oral lösning. På grund av maralixibats lokala verkningsmekanism är effekten av maralixibat inte beroende av systemisk tillgänglighet.

Absorptionen av maralixibat är relativt sett högre vid administrering i fasta, men ingen dosjustering för födoeffekt är nödvändig. Livmarli tabletter ska dock tas 30 minuter före en måltid för att undvika att föda påverkar upplösningen in vivo (se avsnitt Dosering).

Maralixibat uppvisar hög bindningsgrad (91 %) i human plasma in vitro.

I en klinisk ADME-studie låg den cirkulerande radioaktiviteten efter dosering av [¹⁴C] maralixibat under detektionsgränsen vid samtliga tidpunkter. Maralixibat ackumuleras inte märkbart.

Inga metaboliter har påvisats i plasma och maralixibat genomgår också minimal metabolism i magtarmkanalen.

Maralixibat elimineras huvudsakligen i feces som icke metaboliserad modersubstans, och 0,066 % av den administrerade dosen utsöndras i urinen.

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i maralixibats farmakokinetik observerades på basis av ålder, kön eller etniskt ursprung.

Kliniska studier av maralixibat inkluderade ALGS- och PFIC-patienter med viss grad av leverfunktionsnedsättning. På grund av sjukdomen uppvisade flertalet patienter någon grad av leverfunktionsnedsättning enligt NCI-ODWGs klassificering. Huruvida denna klassificering är tillämplig vid kolestatisk sjukdom för att förutsäga påverkan på maralixibats PK, är för närvarande oklart. Maralixibat absorberas minimalt och djurdata tyder på att de mycket låga plasmanivåerna beror på låg absorption och inte på en förstapassage-effekt i levern, och plasmanivåerna av maralixibat ökade inte hos patienter med nedsatt leverfunktion enligt NCI-ODWG. Maralixibats PK har emellertid inte undersökts systematiskt hos patienter klassificerade enligt Child-Pughs klassificering (patienter med cirros och tecken på dekompensation).

Maralixibats farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive de med terminal njursjukdom och de på hemodialys. På grund av den låga systemiska exponeringen och avsaknad av utsöndring i urinen förväntas emellertid inte nedsatt njurfunktion påverka maralixibats PK.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, sekundär farmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, fertilitet, reproduktionseffekter, effekter på utveckling och toxicitet hos juvenila djur, visade inte några särskilda risker för människa.

Laktosmonohydrat Mikrokristallin cellulosa (E460) Krospovidon (typ A) (E1202) Kiseldioxid (E551) Glyceryldistearat typ I

Ej relevant.

2 år.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande lock innehållande 30 tabletter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Livmarli 10 mg tabletter Livmarli 15 mg tabletter Livmarli 20 mg tabletter Livmarli 30 mg tabletter

Varje tablett innehåller maralixibatklorid motsvarande 10 mg maralixibat.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 24,97 mg laktosmonohydrat.

Varje tablett innehåller maralixibatklorid motsvarande 15 mg maralixibat.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 37,46 mg laktosmonohydrat.

Varje tablett innehåller maralixibatklorid motsvarande 20 mg maralixibat.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 49,94 mg laktosmonohydrat.

Varje tablett innehåller maralixibatklorid motsvarande 30 mg maralixibat.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 74,91 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam, Nederländerna

EU/1/22/1704/003 EU/1/22/1704/004 EU/1/22/1704/005 EU/1/22/1704/006

Datum för det första godkännandet: 9 december 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats