Loargys

Behandlingen ska inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med ärftliga metaboliska sjukdomar.

Loargys är avsett för kronisk behandling av patienter med ARG1-D i kombination med individualiserad sjukdomsbehandling såsom proteinbegränsad kost, aminosyratillskott och farmakologisk behandling inklusive kvävebindande läkemedel.

Loargys ska administreras genom intravenös infusion eller subkutan injektion med samma dos. I kliniska prövningar inleddes behandlingen som intravenös administrering med efterföljande övergång till subkutan administrering tidigast efter 8 veckor (se avsnitt Farmakodynamik).

Den rekommenderade inledande dosen av Loargys är 0,1 mg/kg en gång per vecka. Dosen kan ökas eller minskas i steg om 0,05 mg/kg för att uppnå terapeutiska mål. Doser över 0,2 mg/kg per vecka har inte studerats i kliniska prövningar med ARG1-D.

Innan behandlingen inleds ska en baslinjekoncentration av arginin i plasma fastställas. Efter att behandlingen inletts bör veckodosen justeras baserat på koncentrationer av plasmaarginin före dosering, för att hålla plasmaarginin inom det normala intervallet. För att maximera tiden inom det normala intervallet, ska dosjusteringar syfta till att uppnå en nivå av arginin i plasma före dosering nära den övre gränsen för normalvärdet (se avsnitt Farmakodynamik). Dosjusteringen ska normalt baseras på två på varandra följande mätningar, och den första bedömningen ska göras efter 4 veckors administrering. Det rekommenderas att argininnivåerna i plasma övervakas varje vecka under 2 veckor efter en dosjustering för att bedöma effekten av dosändringen.

När den individualiserade dosnivån har fastställts rekommenderas det att övervakningen av koncentrationen av plasmaarginin utförs vid uppföljningsbesök, med högst 3–6 månaders mellanrum.

Validerade metoder för att övervaka argininnivåer ska användas hos patienter som behandlas med Loargys, eftersom standardmetoderna inte är tillräckliga för att kontrollera den kvarvarande enzymaktiviteten hos pegzilarginas efter provtagning och kan leda till falska låga argininnivåer och felaktiga dosjusteringar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om en dos missas, administrera Loargys så snart som möjligt. Patienterna ska inte få 2 doser för att kompensera för den missade dosen och ska ha minst 4 dagar mellan doserna.

Loargys säkerhet och effekt hos patienter som är äldre än 65 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka den rekommenderade doseringen för Loargys (se avsnitt Farmakokinetik).

Säkerhet och effekt för Loargys hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Nedsatt njurfunktion förväntas inte påverka den rekommenderade doseringen för Loargys (se avsnitt Farmakokinetik).

Doseringen i den pediatriska populationen i åldern 2 år och äldre är densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för Loargys hos barn under 2 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Loargys är avsett för intravenös infusion eller subkutan injektion och ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal.

Om så är lämpligt kan subkutan administrering i hemmet av patienten eller vårdgivaren övervägas

efter minst 8 veckors behandling, när en stabil underhållsdos har fastställts och risken för överkänslighetsreaktioner bedömts vara låg (se avsnitt Varningar och försiktighet). Före självadministrering ska patienten eller vårdgivaren utbildas på lämpligt sätt.

Injektionsflaskan med Loargys är endast avsedd för engångsbruk.

Bestäm den totala dos och volym Loargys som ska administreras (och antalet injektionsflaskor som behövs) baserat på patientens vikt (kg) och dosnivå (mg/kg).

• Beräkna den totala dosen baserat på den önskade dosnivån i mg/kg och patientens vikt avrundad till heltal.

Total dos (mg) = patientens vikt (kg) × dosnivå (mg/kg)

• Beräkna volymen av lösning som ska administreras baserat på den beräknade totala dosen och lösningens styrka. Avrunda den beräknade mängden till närmaste 0,1 ml.

Volym av Loargys (ml) = Total dos (mg)

Lösningens styrka (5 mg/ml)

• Beräkna det antal injektionsflaskor som behövs baserat på den beräknade volymen av Loargys.

En injektionsflaska med Loargys innehåller 0,4 ml eller 1 ml lösning.

• För intravenös infusion måste Loargys spädas och administreras under minst 30 minuter.

• Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

• Anvisningar om beredning och administrering av läkemedlet finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Loargys är avsett för behandling av arginas 1-brist (ARG1-D), även känt som hyperargininemi, hos vuxna, ungdomar och barn från 2 års ålder.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighetsreaktioner (såsom svullnad i ansiktet, hudutslag, rodnad och dyspné) har förekommit hos patienter som behandlats med intravenöst och subkutant administrerad Loargys. Reaktionerna inträffade i allmänhet vid de första doserna, men kan också uppkomma senare under behandlingen. Se avsnitt Biverkningar för ytterligare information.

De inledande administreringarna av Loargys ska utföras under medicinsk övervakning.

Om en överkänslighetsreaktion uppträder ska lämplig medicinsk behandling tillhandahållas och patienten övervakas tills tecken och symtom har försvunnit. Hanteringen av överkänslighetsreaktioner kan innefatta att administreringen tillfälligt avbryts eller infusionshastigheten sänks och/eller behandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider. I allvarliga fall kan administreringen behöva avbrytas och adrenalinbehandling sättas in. Premedicinering med ett antihistamin och/eller en

kortikosteroid ska övervägas för patienter som tidigare har utvecklat en överkänslighetsreaktion i samband med pegzilarginasbehandling.

Vid administrering i hemmet av andra personer än sjukvårdspersonal ska patienten informeras om tidiga tecken på allvarliga överkänslighetsreaktioner, t.ex. nässelutslag, generaliserad urtikaria, tryck över bröstet, väsande andning och hypotoni. Förskrivning av läkemedel för behandling av en potentiellt allvarlig överkänslighetsreaktion ska övervägas. Patienten ska också få instruktioner om vad som ska göras om symtom på allvarlig överkänslighet uppstår, däribland att omedelbart uppsöka medicinsk vård.

Pegzilarginas inverkar störande på den rutinmässiga laboratorieanalysen av arginin, vilket leder till felaktiga låga mätningar på grund av nedbrytningen av arginin efter provtagningen. Testlaboratoriet bör informeras om att patienten behandlas med ett läkemedel som metaboliserar och minskar argininnivåerna. Alternativa validerade provtagningsförfaranden för att mäta arginin måste användas för patienter som behandlas med Loargys. Där ingår CE-märkta blodsamlingsrör som innehåller enzymblockeraren nor-NOHA.

Inga data från kliniska prövningar finns tillgängliga för medelålders och äldre patienter med långvarig nedsatt motorik, eller för patienter med argininnivåer nära 200 µM enbart på grund av proteinbegränsad kost. Det råder oklarhet om extrapolering av behandlingseffekter som visats i den kliniska prövningspopulationen (se avsnitt Farmakodynamik). Nytta-riskförhållandet måste fastställas individuellt för dessa patienter.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol kalium (39 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Den oftast rapporterade biverkningen hos patienter i kliniska prövningar var reaktioner på injektionsstället (13,6 procent) och överkänslighet (12,5 procent).

Bedömningen av biverkningar baserades på exponering hos 48 ARG1-D-patienter (8 vuxna och 40 barn, i åldrarna 2–31 år vid inskrivning i studien) med en behandlingstid på upp till cirka 5 år i de 3 kliniska studierna.

Biverkningar redovisas enligt MedDRA-systemklass och per frekvens i tabell 1 nedan. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

På grund av den lilla storleken på dataunderlaget för läkemedelssäkerhet för ARG1-D-populationen (N = 48) kunde biverkningsfrekvensen för mindre vanliga, sällsynta och mycket sällsynta biverkningar inte beräknas på ett tillförlitligt sätt.

Överkänslighetsreaktioner med symtom såsom svullnad i ansiktet, hudutslag, rodnad och dyspné har rapporterats.

Vid intravenös administrering i kliniska prövningar upplevde 6 av 48 (12,5 procent) patienter som behandlades med Loargys tecken och symtom som antingen överensstämde med eller kunde ha samband med en överkänslighetsreaktion. Reaktionerna inträffade i allmänhet i samband med de första doserna. De var lindriga eller måttliga och försvann spontant eller snabbt efter behandling med medicinsk standardvård. Ingen av reaktionerna ledde till att behandlingen avbröts. I de kliniska studierna övervägdes premedicinering med icke-sederande antihistaminer på individuell basis före administrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter marknadsintroduktionen, även hos patienter som behandlats med subkutan administrering och som fått premedicinering med antihistaminer.

Reaktioner på injektionsstället rapporterades hos 13,6 procent (6/44) av de Loargys-behandlade patienterna efter subkutan administrering. Tecken och symtom inkluderade smärta, erytem, svullnad, irritation och utslag vid injektionsstället. Reaktionerna på injektionsstället var lindriga och försvann spontant eller med medicinsk standardvård utan dosavbrott.

Det finns en potentiell risk för immunogenicitet mot pegylerade terapeutiska proteiner. Den observerade incidensen av anti-läkemedelsantikroppar (ADAs) är starkt beroende av analysens känslighet och specificitet. I samtliga kliniska prövningar i utvecklingsprogrammet för pegzilarginas ARG1-D testade 12 av 48 patienter (25 procent) positivt för ADAs mot PEG och/eller proteindelen av pegzilarginas, där de flesta upptäcktes tidigt efter den första dosen. Det fanns ingen analys tillgänglig för att upptäcka neutraliserande antikroppar under det kliniska utvecklingsprogrammet. Anti- läkemedelsantikropparna var av övergående karaktär och försvann under fortsatt behandling. Förekomsten av ADAs var förknippad med övergående förändringar i Loargys farmakokinetik och farmakodynamik hos patienter med ARG1-D.

De flesta patienter som behandlades med pegzilarginas i ARG1-D-utvecklingsprogrammet var pediatriska patienter där 88 procent (40/48) var barn (2–18 år gamla). Säkerhetsprofilen för pegzilarginas som presenteras i avsnittet om säkerhet anses därför vara representativ för den pediatriska populationen över 2 år.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, enzymer. ATC-kod: A16AB24

ARG1-D är en ärftlig metabolisk sjukdom som kännetecknas av brist på arginas 1-enzymet och

förknippas med en ihållande höjning av plasmaarginin som leder till sjukdomsmanifestationer och progression av kliniska symtom.

Pegzilarginas är ett koboltsubstituerat rekombinant humant arginas 1-enzym konjugerat med 5 kDa mPEG-bärare vid en substitutionsgrad på 6–12 mol mPEG per mol protein. Det konjugerade proteinets molekylära massa är cirka 224–344 kDa. mPEG-bäraren minskar clearance av pegzilarginas, vilket leder till en förlängd halveringstid samtidigt som enzymets funktioner bibehålls. Pegzilarginas är avsett att ersätta den bristfälliga humana arginas-1-enzymaktiviteten hos patienter med ARG1-D. Pegzilarginas har visat sig snabbt och långsiktigt minska arginin i plasma och omvandla det till urea och ornitin.

Den farmakodynamiska effekten av pegzilarginas har utvärderats hos vuxna och pediatriska studiedeltagare med ARG1-D i en rad doser som administreras både intravenöst och subkutant.

Intravenös administrering av pegzilarginas resulterade i tidig minskning av argininnivåerna i plasma med mediantid till nadir (lägsta argininnivå) på 2–5 timmar. Det förväntas att arginin i plasma når steady state vid eller före vecka 8 (se figur 1). Den tid som krävs för att nå dessa nivåer förväntas inte påverkas av baslinjen för plasmaarginin eller administreringsvägen.

Nivåerna av plasmaarginin var fortfarande under kontroll efter byte från intravenös till subkutan administrering vid samma dos, och subkutan administrering ledde till färre och kortare episoder av pegzilarginas-inducerad hypoargininemi.

Motsvarande signifikanta ökningar av plasmanivåerna av ornitin och minskningar av nivåerna av guanidinföreningar i plasma påvisades vid behandling med pegzilarginas.

Behandling med pegzilarginas är inte direkt inriktad på förhöjda ammoniaknivåer i plasma.

Säkerhet och effekt av pegzilarginas bedömdes i en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (CAEB1102-300A, ”Studie 300A”) som omfattade 32 pediatriska patienter och vuxna studiedeltagare, i åldrarna 2–29 år vid inskrivning i studien, med ARG1-D. Studiedeltagarna randomiserades 2:1 till att få pegzilarginas eller placebo intravenöst en gång i veckan vid en initial dos på 0,1 mg/kg och titrerades inom ett intervall på 0,05 mg till 0,2 mg/kg. Samtliga studiedeltagare skulle fortsätta med tidigare ordinerade kostbehandlingar och kvävebindande läkemedel under hela prövningstiden.

Det primära effektmåttet bedömde minskningen från baslinjen av plasmaarginin hos studiedeltagare som behandlades med pegzilarginas jämfört med placebo vid vecka 24. De viktigaste sekundära effektmåtten som bedömde den funktionella rörligheten var grovmotorikmåttet del E (GMFM-E, promenad, löpning, hoppning) och 2 minuters gångtest (2MWT). Dessutom utvärderades andelen patienter som uppnådde plasmaargininnivåer under målvärdet enligt behandlingsriktlinjer (< 200 µM) och inom normalintervallet, liksom effekten på GMFM-del D (GMFM-D, stående) som sekundära effektmått.

Behandling med pegzilarginas resulterade i en statistiskt signifikant minskning av plasmaarginin jämfört med placebo (p< 0,0001) efter 24 veckors behandling (tabell 2 och figur 1). Plasmaargininnivåer under det rekommenderade målet och inom normalt intervall uppnåddes hos 90,5 procent av de patienter som behandlades med pegzilarginas jämfört med 0 procent av studiedeltagarna i placeboarmen (tabell 2 och figur 1).

^a Baserat på en blandad modell med upprepade mätningar (MMRM) med besök, randomiserad prövningsbehandling och interaktion mellan besök och randomiserad studiebehandling som effekter och loggat baslinjevärde inkluderad som kovariat. Standardtyp av kovariansstruktur = ostrukturerad. Den uppskattade procentuella minskningen vid vecka 24 baserades på det geometriska medeltalet och åtföljande 95-procentiga KI. Förkortningar: KI = konfidensintervall, VK = variationskoefficient.

M⁾ μ

( n nⁱ gⁱ a^r r

ö

f e

d

r ä v e^l d

M^e

Baslinje Vecka 4 Vecka 8 Vecka 12 Vecka 16 Vecka 20 Vecka 24

Pegzilarginas Placebo

Pegzilarginas (n)

Placebo (n)

Noteringar: Medicinsk vägledande rekommendation för plasmaarginin: < 200 µM; Normalt intervall definierat som 40– 115 µM i den kliniska prövningen. Last observation carried forward (LOCF) användes för saknade värden vid vecka 24.

Behandling med pegzilarginas resulterade också i numeriska trender för förbättrad rörlighet i förhållande till placebo efter 24 veckor enligt bedömning av GMFM-E, 2MWT- och GMFM-D- resultat (tabell 3).

Vid vecka 24 uppfyllde fler patienter som behandlades med pegzilarginas de definierade svarskriterierna för arginin och i flera olika rörlighetsområden. Av 17 bedömningsbara patienter som behandlades med pegzilarginas uppfyllde åtta svarskriterierna vid ≥ 2 bedömningar av neuromotorisk funktion i kombination med normalisering av argininnivåerna i plasma. För sex av de patienter som svarade på behandlingen observerades ingen försämring i någon bedömning. Utan behandling med pegzilarginas uppfyllde inga patienter de kliniska svarskriterierna vid två eller fler kliniska utfall.

Förkortningar: 2MWT=2-minuters gångtest, KI=konfidensintervall, GMFM=grovmotorikmått, LS=minstakvadratmetoden, MMRM=blandad modell med upprepade mätningar, SD=standardavvikelse, SE=standardfel.

Obs! Såvida inget annat anges bygger modellbaserade uppskattningar (LS-medelvärden, skillnader, 95 % KI och p-värden) på en MMRM-analys med besök, randomiserad prövningsbehandling, och interaktion mellan besök och randomiserad prövningsbehandling och baslinjevärde som kovariater. Standardtyp av kovariansstruktur = ostrukturerad.

Pediatriska och vuxna patienter som deltog i den dubbelblinda perioden av studie 300A kunde fortsätta behandlingen under en öppen förlängningsperiod med pegzilarginasbehandling en gång i veckan. Av de 32 studiedeltagarna medverkade 31 (n = 20 pegzilarginas och n = 11 placebo) under förlängningsperioden. Studiedeltagare som tidigare fick pegzilarginas överfördes till subkutan administrering tidigast efter 8 veckors intravenös behandling. Mediandurationen för exponering för pegzilarginas under den långvariga förlängningsperioden, undantaget den 24 veckor långa dubbelblinda perioden, var 94 veckor (intervall: 62 till 152 veckor).

Under den öppna förlängningen uppvisade studiedeltagare som tidigare fått pegzilarginas kvarstående förbättringar av argininnivåerna i plasma, GMFM-E- och GMFM-D-värden och 2MWT. De studiedeltagare som initialt randomiserades till placebo och behandlades med pegzilarginas under den öppna förlängningsperioden uppvisade också liknande minskningar av de genomsnittliga plasmanivåerna av arginin från baslinjen (figur 2).

Injektions-/infusionsvätska, lösning (injektions-/infusionsvätska)

Färglös till lätt gulaktig eller lätt rosa, klar till lätt opalescent vätska.

pH: 7,0–7,6 Osmolalitet: 250–305 mOsm/kg

Inga interaktionsstudier har utförts. Pegzilarginas är ett rekombinant humant enzym och därför förväntas inga cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner.

Det finns inga eller begränsade data från användning av pegzilarginas hos gravida kvinnor.

Djurförsök har påvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Pegzilarginas rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är inte känt om pegzilarginas utsöndras i bröstmjölk hos människa eller djur.

En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Loargys, med beaktande av såväl fördelarna med

amning för barnet som fördelarna med behandling för modern.

Inga data från människa finns tillgängliga. I djurstudier gav pegzilarginas effekter på spermatogenesen och minskade fertiliteten hos honorna (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Loargys har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Potentiella effekter av en överdos skulle sannolikt vara en överdriven farmakologisk effekt av pegzilarginas som leder till onormalt låga argininnivåer i plasma (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

I en onkologisk fas 1-prövning på patienter med avancerade solida tumörer fick en studiedeltagare av misstag 1,6 mg/kg pegzilarginas (16 × den rekommenderade initialdosen på 0,1 mg/kg hos ARG1-D- patienter). Studiedeltagaren drabbades av illamående, kräkningar, diarré och trötthet och behandlades framgångsrikt med intravenös stödjande vård utan följdverkningar.

Patienter som misstänks ha fått en överdos ska övervakas noga och allmänna understödjande åtgärder ska sättas in.

Pegzilarginas farmakokinetiska egenskaper utvärderades efter intravenös och subkutan administrering till vuxna och pediatriska patienter med ARG1-D. Populationsfarmakokinetisk analys har använts för att karakterisera farmakokinetiken för pegzilarginas.

Följande farmakokinetiska parametrar vid steady state härleddes med hjälp av den slutliga farmakokinetiska populationsmodellen (tabell 4). Den slutliga farmakokinetiska modellen baserades på data från 20 kvinnliga och 17 manliga studiedeltagare i åldern 2–31 år med en kroppsvikt på 12,2– 76,7 kg. I de kliniska studierna var dosintervallet 0,015–0,2 mg/kg. Den simulerade dosen i modellen var 0,1 mg/kg i 5 veckor.

Förkortningar: AUC_0–168 = området under koncentrationstidskurvan från tiden 0 till 168 timmar, C_max= maximal observerad koncentration; t_½= halveringstid; t_max= tid till maximal koncentration *De data som visas är geometriskt medelvärde och geometrisk variationskoefficient (%) **Data visas som [median (intervall)] ^ För intravenös dosering motsvarar t_max tiden för det första uppmätta farmakokinetiska provet. I dessa simuleringar bestämdes det första farmakokinetiska provet till slutet av infusionen (0,25 timmar efter dosen) för alla studiedeltagare utan variabilitet.

Simuleringar utfördes för en patient med en kroppsvikt på 31 kg.

Efter subkutan administrering var den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten 57 procent och den maximala koncentrationen uppnåddes cirka 34 timmar efter dosen. Exponeringen för pegzilarginas ökar på ett ungefär dosproportionellt sätt med linjär farmakokinetik i ett dosintervall på 0,04 till 0,2 mg/kg intravenöst och 0,06 till 0,2 mg/kg subkutant. Försumbar ackumulering observerades efter veckovis dosering.

Pegzilarginas distribueras huvudsakligen i kärlsystemet, med en total distributionsvolym på cirka 47 ml/kg, vilket motsvarar den humana serumvolymen. Farmakokinetiken beskrevs bäst med en populationsfarmakokinetisk modell som omfattade två kompartment (en central och en perifer).

Pegzilarginas är ett pegylerat rekombinant humant enzym. För att möjliggöra administrering en gång i veckan har PEG använts som bärare för att förlänga halveringstiden för pegzilarginas jämfört med endogent arginas. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys har pegzilarginas en halveringstid på cirka 50 timmar. Enzymet förväntas metaboliseras till små peptider och aminosyror genom kataboliska vägar. Pegzilarginas använder en PEG på 5 kDa som elimineras via renal glomerulär filtration hos patienter med normal njurfunktion.

Ålder och kön befanns inte vara signifikanta kovariater när kroppsvikten tagits med i beräkningen. Anti-läkemedelsantikroppar (ADAs) mot PEG ansågs vara en viktig kovariat med avseende på clearance. Denna effekt observerades dock vid initiala doser och den förväntas inte påverka exponeringen vid jämvikt (steady state).

Pegzilarginas har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det kan inte uteslutas att elimineringen av PEG minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Pegzilarginas har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Förändringar i clearance av enzymet förväntas eftersom pegzilarginas metaboliseras via katabola vägar.

Totalt sett hade kroppsvikten en minimal påverkan (< 20 procent) på exponeringen för pegzilarginas när doseringen är viktbaserad.

Dosberoende och negativ aptitförlust och minskningar av kroppsviktsökningen till följd av markerad och ihållande argininminskning under det normala intervallet hos normala djur (möss, råttor, kaniner och apor) observerades i toxikologiska studier med enkeldosering och upprepad dosering samt i studier av utvecklingstoxicitet och reproduktionstoxicitet med pegzilarginas. Dessa fynd var reversibla efter avbruten dosering.

I de långsiktiga studierna med pegzilarginas noterades reproduktionstoxicitet hos handjur i en enda art, friska unga råttor. De huvudsakliga biverkningarna vid dosnivåer ≥ 0,3 mg/kg, innefattade sänkt vikt av testiklar, sädesblåsor, bitestiklar och prostata. Atrofi observerades i sädeskanalerna. Fynden rörande organvikten hos hanråttor var reversibla. Histopatologi bekräftade fynd i testiklar och bitestiklar som inte var reversibla under återhämtningsperioden på 6 veckor. Det är dock värt att notera att den normala spermiecykeln är 9 veckor. Dessa effekter kan bero på överdriven farmakologi hos normala djur med normala cirkulerande argininnivåer vid baslinjen. Relevansen för människor är dock oklar.

Studier som utförts med pegzilarginas på råttor och kaniner med normala cirkulerande argininnivåer visade att reproduktionstoxicitet hos mödrar är förknippad med ihållande minskningar av koncentrationer av plasmaarginin under det normala intervallet under dräktighetsperioden. Toxiciteterna i samband med den långvariga överdrivna farmakologin hos dräktiga djur bestod av minskning av moderns kroppsvikt, näringsintag och livmoderns genomsnittliga vikt vid dräktighet och åtföljande sekundär fostertillväxthämning.

I pre- och postnatala utvecklingstoxikologiska studier på råttor med normala cirkulerande argininnivåer, uppvisade manlig råttavkomma från digivande djur vid en dos på 1 mg/kg pegzilarginas (cirka 7 gånger mänsklig exponering baserat på AUC) underskott som möjligen berodde på sekundära effekter kopplade till överdriven farmakologi hos djur med normala cirkulerande argininnivåer (se avsnitt Graviditet och amning).

Under fertilitetsbedömningar som utfördes på normala djur med normala cirkulerande argininnivåer uppvisade hanråttor som fick en dos på 1 mg/kg minskad spermieproduktion och spermiemotilitet. Hos behandlingsnaiva honråttor, som parades med hanar behandlade med 1 mg/kg/dos i 8 veckor före parning, innefattade effekter kopplade till pegzilarginas en signifikant minskning av antalet implantationsställen i livmodern och ökad förlust före implantation.

Natriumklorid Kaliumdivätefosfat Dikaliumfosfat Glycerol Saltsyra (för pH-justering) Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

När Loargys har tagits ut ur kylskåpet kan det förvaras i 2 timmar vid rumstemperatur upp till 25 °C.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen (kartongen). Ljuskänsligt.

För lagringsförhållanden efter beredning/spädning av läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet.

Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska med 0,4 ml eller 1 ml injektions-/infusionsvätska, lösning.

0,4 ml injektions-/infusionsvätska, lösning i en 3 ml injektionsflaska av glas (typ 1) med en Fluorotec- belagd klorobutylgummipropp, aluminiumförsegling och blått snäpplock.

1 ml injektions-/infusionsvätska, lösning i en 5 ml injektionsflaska av glas (typ 1) med en teflonbelagd klorbutylgummipropp, aluminiumförsegling och vitt snäpplock.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Skaka ej.

Loargys är avsett för intravenös infusion eller subkutan injektion och ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal. Om så är lämpligt kan det övervägas att subkutan administrering utförs av patienten eller vårdgivaren i hemmet (se avsnitt Dosering).

Använd aseptisk teknik vid beredning och administrering av Loargys.

• Bestäm den totala volymen Loargys som ska administreras (och antalet injektionsflaskor som behövs) baserat på patientens vikt och dosnivå (se avsnitt Dosering).

• Ta ut injektionsflaskan (eller flaskorna) ur kylskåpet för att uppnå rumstemperatur.

• Inspektera injektionsflaskan visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Loargys är en färglös till svagt gul eller lätt rosa, klar till lätt opalescent vätska, väsentligen fri från synliga främmande partiklar. Kassera alla injektionsflaskor som inte överensstämmer med detta utseende.

• Dra upp den avsedda dosen i sprutan. Se avsnitt Hållbarhet för lagringsförhållanden.

• Späd med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) injektionsvätska, lösning för att uppnå önskad infusionsvolym (maximal koncentration av pegzilarginas 0,5 mg/ml).

• Administrera den intravenösa infusionen under minst 30 minuter.

• Blanda inte andra läkemedel med Loargys och infundera inte andra läkemedel samtidigt via samma intravenösa kanal.

• Administrera den outspädda lösningen som subkutan injektion i buken, sidan av låret eller sidan eller baksidan av överarmen. Växla mellan olika injektionsställen. Injicera inte i ärrvävnad eller i områden som är röda, inflammerade eller svullna.

• Om du injicerar i buken ska du undvika området som direkt omger naveln.

• Om mer än en injektion behövs för en enda dos av Loargys ska avståndet mellan injektionsställena vara minst 3 cm.

Ej använt läkemedel ska kasseras.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Noteringar: 95 % konfidensintervall för medelvärdet visas; medicinskt vägledande rekommendation för arginin i plasma: <200 μM; Normalt intervall definierat som 40–115 μM i den kliniska prövningen. Last observation carried forward (LOCF) användes för saknade värden vid vecka 24 (DB24).

Förkortningar: DB = dubbelblind period, LTE = långvarig förlängningsperiod.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Loargys i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid behandling av hyperarginemi (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Loargys 5 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning

Loargys består av ett koboltsubstituerat, rekombinant humant arginas 1-enzym som framställs i Escherichia coli-celler och som är kovalent konjugerat till metoxipolyetylenglykol (mPEG).

Styrkan på Loargys visar mängden arginas i pegzilarginas utan hänsyn till mPEG-bäraren.

Varje 0,4 ml injektionsflaska innehåller 2 mg pegzilarginas (5 mg pegzilarginas per ml). Varje 1 ml injektionsflaska innehåller 5 mg pegzilarginas (5 mg pegzilarginas per ml).

Läkemedlets styrka ska inte jämföras med styrkan hos ett annat pegylerat eller icke-pegylerat protein i samma terapeutiska klass (se avsnitt Farmakodynamik).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Sverige

EU/1/23/1774/001 EU/1/23/1774/002

Datum för första godkännandet: 15/12/2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats