Nuceiva

NUCEIVA ska bara administreras av läkare med rätt kompetens och utbildning i behandlingen av glabellarlinjer och användningen av den utrustning som krävs.

Rekommenderad injektion per muskelställe är 4 E/0,1 ml. Fem muskelställen (se figur 1): Två injektioner i varje korrugatormuskel (inferiora mediala och superiora mediala aspekten) och en injektion i procerusmuskeln för en total dos på 20 enheter.

Enheter av botulinumtoxin är inte utbytbara mellan olika produkter. Rekommenderade doser skiljer sig åt från andra beredningar med botulinumtoxin.

Om inga biverkningar ses under den inledande behandlingen kan ännu en behandlingscykel genomföras förutsatt att det är minst tre månaders mellanrum mellan den första och den andra behandlingsomgången.

Vid behandlingssvikt (ingen synlig förbättring av glabellarlinjer när man rynkar pannan maximalt) en månad efter den första behandlingscykeln, kan följande strategier övervägas:

• Analys av orsakerna till behandlingssvikten, t.ex. olämplig injektionsteknik, att fel muskler har injicerats, eller bildning av botulinumtoxin-neutraliserande antikroppar.

• Nytt ställningstagande till om det är lämpligt att behandla med botulinumtoxin typ A.

Effekten och säkerheten av upprepade injektioner längre än 12 månader har inte utvärderats.

Äldre

Det finns begränsade kliniska data från användningen av detta läkemedel hos patienter över 65 år (se avsnitt Farmakodynamik). Detta läkemedel rekommenderas inte till patienter över 65 år.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av detta läkemedel för en pediatrisk population.

Intramuskulär användning.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

För bruksanvisning, försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet, samt hantering och destruktion av injektionsflaskorna, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Det är viktigt att se till att detta läkemedel inte injiceras i ett blodkärl när det injiceras i de vertikala rynkorna mellan ögonbrynen som syns när man rynkar pannan maximalt (s.k. glabellarlinjer) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Man bör undvika att gnugga injektionsstället direkt efter administreringen.

Administreringsanvisningar för glabellarlinjer som syns när man rynkar pannan maximalt

Beredd NUCEIVA (50 enheter/1,25 ml, 100 enheter/2,5 ml) injiceras med en steril nål på 30 gauge.

För att minska risken för ögonlocksptos som komplikation ska följande åtgärder vidtas:

• Två injektioner ska ges i varje korrugatormuskel (inferiora mediala och superiora mediala aspekten) och en injektion in procerusmuskeln för en total dos på 20 enheter.

• Injektion nära intill levator palpebrae superioris ska undvikas, särskilt hos patienter med större depressorkomplex vid ögonbrynen.

• Laterala korrugatorinjektioner ska placeras minst 1 cm ovanför den beniga supraorbitala åsen.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Generaliserade störningar av muskelaktiviteten (t.ex. myastenia gravis eller Eaton Lamberts syndrom)

Infektion eller inflammation vid de planerade injektionsställena.

NUCEIVA är indicerat för tillfällig förbättring av utseendet av måttliga till uttalade vertikala rynkor mellan ögonbrynen som syns när man rynkar pannan maximalt (glabellarlinjer), i de fall dessa rynkor är så uttalade att de ger en betydande psykologisk påverkan på vuxna personer under 65 år.

Anatomin och de anatomiska landmärkena för procerus corrugator supercilii-muskler och omgivande kärl- och nervstrukturer i glabellaregionen måste förstås innan detta läkemedel administreras. Injektion i känsliga anatomiska strukturer, t.ex. nerver och blodkärl, måste undvikas.

Lokaliserad smärta, inflammation, parestesi, hypestesi, ömhet, svullnad/ödem, erytem, lokaliserad infektion, blödning och/eller blåmärken har förknippats med injektionen. Nålrelaterad smärta och/eller oro har lett till vasovagala svar, inräknat övergående symtomatisk hypotoni och synkope.

Försiktighet ska iakttas när den avsedda muskeln uppvisar markant svaghet eller atrofi.

Det är viktigt att se till att detta läkemedel inte injiceras i ett blodkärl när det injiceras i de glabellarlinjer som syns när man rynkar pannan maximalt (se avsnitt Dosering).

Det finns en risk för ögonlocksptos efter behandling (se avsnitt Dosering).

Försiktighet ska iakttas om komplikationer har uppstått vid tidigare injektioner med botulinumtoxin.

Försiktighet ska iakttas när detta läkemedel ges till patienter med blödningsrubbningar eftersom injektioner kan leda till blåmärken.

Biverkningar som möjligen är relaterade till toxinets spridning avlägset från administreringsstället har i mycket sällsynta fall rapporterats med botulinumtoxin (se avsnitt Biverkningar). Sväljnings- och andningssvårigheter är allvarliga och kan leda till dödsfall. Injektion av detta läkemedel rekommenderas inte till patienter med dysfagi och aspiration i anamnesen.

Patienter eller vårdare ska uppmanas att omedelbart söka läkarvård om problem uppstår med sväljning, talet eller luftvägarna.

Hos patienter med oupptäckta neuromuskulära sjukdomar kan normala doser av botulinumtoxin typ A leda till ökad risk för kliniskt signifikanta systemiska effekter, inräknat svår dysfagi och respiratoriska problem. I vissa av dessa fall har dysfagin pågått i flera månader och krävt inläggning av en magsond (se avsnitt Kontraindikationer).

Försiktighet ska även iakttas när botulinumtoxin typ A används för behandling av patienter med amyotrofisk lateralskleros eller med perifera neuromuskulära sjukdomar.

En anafylaktisk reaktion kan uppträda i mycket sällsynta fall efter injektion av botulinumtoxin. Adrenalin eller någon annan anti-anafylaktisk åtgärd ska därför finnas tillgängligt.

Antikroppar mot botulinumtoxin typ A kan utvecklas under behandling med botulinumtoxin. Vissa av dessa bildade antikroppar är neutraliserande, vilket kan leda till behandlingssvikt av botulinumtoxin typ A.

Allvarliga biverkningar som kan uppträda efter behandling med detta läkemedel inkluderar ögonlocksptos, ett immunsvar, avlägsen spridning av toxinet, utveckling eller exacerbation av en neuromuskulär sjukdom, samt överkänslighetsreaktioner. De vanligast rapporterade biverkningarna under behandlingen är huvudvärk, vilket uppträder hos 9 % av patienterna, följt av ögonlocksptos hos 1 % av patienterna.

Tabell 1 De NUCEIVA-relaterade biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens som definieras som följer: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000).

Observera: Av de 1 659 patienter som behandlats med NUCEIVA har sällsynta händelser uppträtt hos en enda patient. Mindre vanliga händelser uppträdde hos mellan 2 och 7 patienter.

Applikationsrelaterade biverkningar

Applikationsrelaterade biverkningar som har rapporterats efter att detta läkemedel administrerats är mindre vanliga händelser individuellt sett, men vanliga när de läggs ihop. I dessa ingår blåmärken vid appliceringsstället och injektionsstället, smärta vid injektionsstället och svullnad vid injektionsstället. Rapporterade sällsynta händelser vid injektionsstället är erytem, parestesi, klåda, smärta och ömhet.

Biverkningar relaterade till substansklassen botulinumtoxin typ A

Muskelatrofi

Muskelatrofi förväntas efter upprepad botulinumbehandling sekundärt till slapp förlamning av de behandlade musklerna.

Toxinspridning

Biverkningar som möjligen är relaterade till toxinets spridning avlägset från administreringsstället har i mycket sällsynta fall rapporterats med botulinumtoxin (t.ex. muskelsvaghet, andningssvårigheter, dysfagi eller förstoppning) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighetsreaktioner

En anafylaktisk reaktion kan uppträda i mycket sällsynta fall efter injektion av botulinumtoxin. Adrenalin eller någon annan anti-anafylaktisk åtgärd ska därför finnas tillgängligt.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter det att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

Farmakoterapeutisk grupp: Muskelavslappnande medel, andra muskelavslappnande medel, perifert verkande medel, ATC-kod: M03AX01.

Botulinumtoxin typ A blockerar perifer frisättning av acetylkolin vid presynaptiska kolinerga nervterminaler genom att klyva SNAP-25, ett protein som krävs för framgångsrik dockning och frisättning av acetylkolin från vesikler inuti nervändarna, vilket leder till denervering av muskeln och en slapp förlamning.

Efter injektion sker en inledande högaffinitetsbindning av toxinet till specifika receptorer på cellytan. Detta följs av att toxinet passerar plasmamembranet genom receptormedierad endocytos. Slutligen frisätts toxinet i cytosolen med progressiv hämning av acetylkolinfrisättningen. Kliniska tecken uppträder inom 2–3 dagar, och maximal effekt ses inom 4 veckor efter injektionen.

Återhämtning efter en intramuskulär injektion sker normalt inom 12 veckor efter injektionen, då nervterminalerna tillväxer och anknyter till ändplattorna.

Glabellarlinjer 540 patienter med måttliga till uttalade glabellarlinjer som syns när man rynkar pannan maximalt som upplevde att deras glabellarlinjer hade en betydande psykologisk effekt (på sinnesstämningen, oro/eller depressiva symtom) upptogs i den europeiska/kanadensiska kliniska studien.

Injektioner med NUCEIVA minskade signifikant glabellarlinjernas svårighetsgrad med minst 1 poäng när man rynkade pannan maximalt under upp till 139 dagar, uppmätt enligt prövarens bedömning av glabellarlinjernas svårighetsgrad när man rynkade pannan maximalt.

Skala för glabellarlinjer (GLS); 0=inga linjer, 1=lindriga, 2=måttliga, 3=uttalade

Två dagar efter injektionen fann prövarna att 12,2 procent (6/49) av de placebo-behandlade, 57,0 procent (139/244) av de Botox-behandlade och 54,2 procent (130/240) av de NUCEIVA- behandlade patienterna reagerade på behandlingen (ingen eller lindrig svårighetsgrad när man rynkade pannan maximalt).

Skala för glabellarlinjer (GLS); 0=inga linjer, 1=lindriga, 2=måttliga, 3=uttalade. Faktorerna bygger på antalet patienter med den angivna svårighetsgraden vid utgångsvärdet vid maximal sammandragning som hade såväl utgångsvärden som dag 30 GLS-värden vid maximal sammandragning enligt prövarens bedömning

Skala för glabellarlinjer (GLS); 0=inga linjer, 1=lindriga, 2=måttliga, 3=uttalade. Faktorerna bygger på antalet patienter med den angivna svårighetsgraden vid utgångsvärdet i vila som även hade såväl utgångsvärden som dag 30 GLS-värden vid maximal sammandragning enligt prövarens bedömning

Injektioner med NUCEIVA minskade även glabellarlinjernas svårighetsgrad i vila, ett explorativt effektmått.

Det finns begränsade kliniska fas 3-data från användningen av NUCEIVA hos patienter över 65 år.

Svarets duration i fas 3-studien var 139 dagar, baserat på en 1 poängs GLS-förbättring. Sammanlagt deltog 922 patienter i två ettåriga öppna, okontrollerade studier, och under dessa studier fick genomsnittspatienten tre behandlingar.

Glabellarlinjernas psykologiska effekt bekräftades vid inträdet i studien. Även om ingen gynnsam effekt kunde påvisas på det psykologiska välbefinnandet, påvisades betydande effekter på patientrapporterade resultat jämfört med placebo. Dessutom var effekterna av NUCEIVA på det psykologiska välbefinnandet och patientrapporterade resultat jämförbara med BOTOX, den aktiva kontroll som användes i den pivotala studien.

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Vitt pulver.

Inga interaktionsstudier har utförts.

I teorin kan effekten av botulinumtoxin förstärkas av aminoglykosid-antibiotika, spektinomycin eller andra läkemedel som interfererar med neuromuskulär transmission (t.ex. neuromuskulära blockerande läkemedel).

Effekten av att administrera botulinumneurotoxin av olika serotyper samtidigt eller inom flera månader från varandra är okänd. Uttalad neuromuskulär svaghet kan förvärras av administreringen av ett annat botulinumtoxin innan effekterna av ett tidigare administrerat botulinumtoxin har försvunnit.

Det finns inga adekvata data från användning av botulinumtoxin typ A i gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Detta läkemedel rekommenderas inte under graviditeten och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det finns ingen information om huruvida botulinumtoxin typ A utsöndras i bröstmjölk. Detta läkemedel ska inte användas under amning.

Effekten av detta läkemedel på den mänskliga fertiliteten är okänd. Ett annat botulinumtoxin typ A har dock visat sig ge nedsatt fertilitet hos han- och hondjur.

Detta läkemedel har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det finns en potentiell risk för asteni, muskelsvaghet, yrsel och synrubbningar, som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Tecken på överdosering är inte alltid tydliga direkt efter injektionen. Vid oavsiktlig injektion eller oavsiktligt intag ska patienten ställas under medicinsk övervakning i flera dagar avseende tecken och symtom på allmän svaghet eller muskelförlamning. Inläggning på sjukhus ska övervägas för patienter som uppvisar symtom på förgiftning med botulinumtoxin typ A (allmän svaghet, ptos, diplopi, problem med sväljning och tal, eller pares av andningsmusklerna).

Alltför tät eller överdriven dosering kan öka risken för antikroppsbildning. Antikroppsbildning kan leda till behandlingssvikt.

Överdosering av detta läkemedel beror på dosen, injektionsstället och underliggande vävnaders egenskaper. Inga fall av systemisk toxicitet till följd av oavsiktlig injektion av botulinumtoxin typ A har observerats. Överdrivna doser kan leda till lokal eller avlägsen generaliserad och djupgående neuromuskulär förlamning. Inga fall av intag av botulinumtoxin typ A har rapporterats.

Om en överdosering skett ska patienten ställas under medicinsk övervakning avseende symtom på uttalad muskelsvaghet eller muskelförlamning. Symtomatisk behandling ska sättas in om så är nödvändigt.

Detta läkemedel har inte spårats i perifert blod efter intramuskulär injektion vid den rekommenderade dosen.

Inga studier av den aktiva substansens absorption, distribution, metabolism och eliminering (ADME- studier) har utförts på grund av produktens beskaffenhet.

Icke-kliniska data avslöjar inga särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av toxicitet vid akut och upprepad dosering.

Den potentiella effekten av detta läkemedel på fertiliteten har inte undersökts på djur. Hos dräktiga råttor inducerade dagliga intramuskulära injektioner på 0,5, 1 eller 4 enheter/kg under organogenesen (från dräktighetens dag 6 till dag 16) inga signifikanta toxikologiska effekter relaterade till försöksprodukten på modern och den embryonal-fetala utvecklingen. Effekter på peri-/postnatal utveckling har inte utvärderats.

Humant albumin Natriumklorid

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

50 enheter 30 månader

100 enheter 30 månader

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats under 72 timmar vid 2–8˚C.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider vid användning och förvaringsförhållanden före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2°C till 8°C, om inte beredningen/spädningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska (typ I-glas) försedd med propp (klorbutylgummi) och försegling (aluminium).

Nuceiva 100 E:

Förpackningsstorlek om en flaska.

Nuceiva 50 E:

Förpackningsstorlek om en flaska.

Flerpack innehållande 4 (4 x 1) injektionsflaskor.

Flerpack innehållande 10 (10 x 1) injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Beredningen ska utföras i överensstämmelse med aseptisk teknik. Detta läkemedel bereds med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) lösning för injektion. I enlighet med nedanstående spädningstabell dras mängden natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) lösning för injektion upp i en spruta för att få en beredd lösning med en koncentration på 4 enheter/0,1 ml.

Den centrala delen av gummilocket ska rengöras med alkohol.

Lösningen bereds genom att man långsamt injicerar spädningsvätskan in i injektionsflaskan genom gummiproppen och försiktigt snurrar injektionsflaskan för att undvika bubbelbildning. Injektionsflaskan måste kasseras om inte vakuumet drar in spädningsvätskan i injektionsflaskan. Inspektera lösningen visuellt efter beredningen innan den används. Använd endast klar, färglös lösning utan partiklar.

Direkt efter användningen, och före destruktionen, måste oanvänd beredd lösning av NUCEIVA i injektionsflaskan och/eller sprutan inaktiveras med 2 ml utspädd natriumhypokloritlösning 0,5 procent eller 1 procent och kasseras enligt gällande anvisningar.

Töm inte använda injektionsflaskor, sprutor och material, utan kasta dem i lämpliga behållare och kassera dem som medicinbiologiskt riskavfall i enlighet med gällande anvisningar.

Om en olycka inträffar under produktens hantering, oavsett om den inträffar i vakuumtorkat tillstånd eller efter beredning, måste nedan beskrivna åtgärder omedelbart vidtas.

• Toxinet är mycket känsligt för värme och vissa kemiska medel.

• Allt spill måste torkas upp, antingen med ett absorberande material som dränkts i en lösning av natriumhypoklorit för den vakuumtorkade produkten, eller med ett torrt absorberande material för den beredda produkten.

• Kontaminerade ytor måste rengöras med ett absorberande material som dränkts i en lösning av natriumhypoklorit och sedan torkas.

• Om en injektionsflaska har krossats ska glasbitarna noga samlas in och produkten torkas upp såsom beskrivs ovan, medan hudskador undviks.

• Om produkten har stänkt på huden, tvätta av den med en lösning av natriumhypoklorit och skölj därefter grundligt med mycket vatten.

• Om den har stänkt i ögonen, skölj dem grundligt med mycket vatten eller med en lösning för ögontvätt.

Om personen som ger injektionen skadas (skär eller sticker sig), följ ovanstående beskrivning och vidta lämpliga medicinska åtgärder.

Dessa anvisningar för användning, hantering och destruktion ska följas strikt.

NUCEIVA 50 enheter pulver till injektionsvätska, lösning NUCEIVA 100 enheter pulver till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 50 enheter botulinumtoxin typ A framställt av Clostridium botulinum.

Varje injektionsflaska innehåller 100 enheter botulinumtoxin typ A framställt av Clostridium botulinum.

Efter beredning innehåller varje 0,1 ml lösning 4 enheter.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Evolus Pharma B.V.

Apollolaan 151 1077 AR Amsterdam Nederländerna

EU/1/19/1364/001 EU/1/19/1364/002 EU/1/19/1364/003 EU/1/19/1364/004

Datum för det första godkännandet: 27 september 2019
Datum för den senaste förnyelsen:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats