Nutropinaq

Diagnos och behandling med somatropin ska initieras och övervakas av läkare som är kvalificerad på ett lämpligt sätt och som har erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med indikationen som somatropin används för.

En individuell doserings- och administreringsplan för NutropinAq ska utformas för varje patient.

Tillväxtstörning hos barn på grund av otillräcklig utsöndring av tillväxthormon 0,025 - 0,035 mg/kg kroppsvikt ges som en daglig subkutan injektion.

Behandling med somatropin till barn och ungdomar ska fortgå tills deras epifys är sluten.

Tillväxtstörning på grund av turners syndrom

Upp till 0,05 mg/kg kroppsvikt ges som en daglig subkutan injektion.

Behandling med somatropin till barn och ungdomar ska fortgå tills deras epifys är sluten.

Tillväxtstörning på grund av kronisk njurinsufficiens

Upp till 0,05 mg/kg kroppsvikt ges som en daglig subkutan injektion.

Behandling med somatropin till barn och ungdomar ska fortgå tills deras epifys är sluten eller fram till tidpunkten för njurtransplantation.

Brist på tillväxthormon hos vuxna I början av somatropinbehandlingen rekommenderas låga doser på 0,15 - 0,3 mg, som ges som en daglig subkutan injektion. Dosen ska justeras stegvis och kontrolleras med serumvärden för insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-I). Den rekommenderade slutliga dosen överstiger sällan 1,0 mg/dag. I allmänhet ska den lägsta effektiva dosen administreras. Hos äldre eller överviktiga patienter kan det vara nödvändigt med lägre doser.

Kvinnor kan behöva högre doser än män, då män visar en ökad känslighet av IGF-I över tiden. Det innebär att det finns risk för att kvinnor, särskilt de som behandlas med oralt östrogen, underbehandlas medan män överbehandlas.

Injektionsvätskan ska administreras subkutant varje dag. Injektionsstället ska skiftas.

NutropinAq tillhandahålls som en flerdoslösning. Om lösningen är grumlig efter att den tagits ur kylskåpet får innehållet inte injiceras. Rotera ampullen försiktigt. Skaka inte kraftigt eftersom proteinet då kan denatureras. NutropinAq är avsedd för användning endast med NutropinAq Pen.

Anvisningar om användning och hantering av läkemedlet finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Somatropin ska inte användas i tillväxtfrämjande syfte hos patienter med slutna epifysfogar.

Somatropin får inte användas vid tecken på tumöraktivitet. Intrakraniella tumörer måste vara inaktiva och antitumoral behandling ska vara avslutad före behandling med tillväxthormon påbörjas. Behandlingen ska avbrytas vid tecken på tumörväxt.

Tillväxthormon ska inte användas för behandling av patienter med akut livshotande sjukdom på grund av komplikationer efter öppen hjärt- eller bukkirurgi, olycksfall med multipla skador eller för behandling av patienter med akut andningssvikt.

- Långtidsbehandling av barn med tillväxtstörning på grund av otillräcklig utsöndring av endogent tillväxthormon.

- Långtidsbehandling av flickor från 2 års ålder med tillväxtstörning på grund av Turners syndrom.

- Behandling av prepubertala barn med tillväxtstörning på grund av kronisk njurinsufficiens fram till tidpunkten för njurtransplantation.

- Substitution av endogent tillväxthormon hos vuxna med tillväxthormonbrist med ursprung antingen i barndomen eller med debut i vuxen ålder. Brist på tillväxthormon ska bekräftas på lämpligt sätt före start av behandling.

Hos vuxna med brist på tillväxthormon bör diagnosen fastställas beroende på sitt ursprung: Debut i vuxen ålder: Patienten måste ha tillväxthormonbrist på grund av hypotalamisk eller hypofysär sjukdom och ha minst ytterligare en diagnostiserad hormonbrist (med undantag för prolaktin). Testet för tillväxthormonbrist bör inte genomföras innan lämplig substitutionsterapi för andra hormonbrister har påbörjats.

Debut i barndomen:

Patienter som haft brist på tillväxthormon som barn bör genomgå ny test för bekräftande av tillväxthormonbrist som vuxna, innan substitutionsterapi med NutropinAq påbörjas.

Den rekommenderade maximala dygnsdosen bör ej överskridas (se avsnitt Dosering).

Hos patienter som tidigare haft en cancersjukdom bör särskild uppmärksamhet ägnas åt tecken och symtom på recidiv.

Patienter med befintliga tumörer eller tillväxthormonbrist sekundär till en intrakraniell skada ska rutinmässigt undersökas för progression eller återfall av den underliggande sjukdomsprocessen. Hos patienter som överlevt cancer i barndomen har en ökad risk för en andra neoplasm rapporterats hos dem som behandlats med somatropin efter sin första neoplasm. Intrakraniella tumörer, framför allt meningiom, hos patienter som strålbehandlats i huvudet för sin första neoplasm, var de vanligaste av dessa återkommande neoplasmer.

NutropinAq är inte indicerat för långtidsbehandling hos barn som har minskad tillväxt på grund av genetiskt bekräftad Prader-Willis syndrom om de inte också har diagnosen tillväxthormonbrist. Det har rapporterats fall av sömnapné och plötslig död efter påbörjad behandling med tillväxthormon hos barn med Prader-Willis syndrom och som hade en eller flera av följande riskfaktorer: allvarlig övervikt, övre luftvägsobstruktion i anamnesen eller sömnapné eller oidentifierad infektion i luftvägarna.

Effekten av tillväxthormon på tillfrisknande har studerats i två placebokontrollerade kliniska studier med 522 vuxna patienter som var kritiskt sjuka på grund av komplikationer efter öppen hjärt- eller bukkirurgi, olycksfall med multipla skador eller som hade akut andningssvikt. Dödligheten var högre (41,9 % mot 19,3 %) bland tillväxthormonbehandlade patienter (doser på 5,3 - 8 mg/dag) jämfört med dem som erhöll placebo.

Vid fortsatt somatropinbehandling av patienter som substitutionsbehandlas för godkända indikationer har säkerheten inte kunnat fastställas under akut livshotande sjukdom på intensivvårdsavdelning p g a komplikationer efter öppen hjärt- eller bukkirurgi, multipelt olycksfallstrauma eller akut andningsinsufficiens. En noggrann bedömning av för- och nackdelar med behandlingen ska därför göras.

Patienter som har brist på tillväxthormon sekundärt till kronisk njurinsufficiens bör undersökas då och då beträffande utveckling av renal osteodystrofi. Epifysiolys i caput femoris och aseptisk nekros i lårbenshuvudet kan ses hos barn med framskriden renal osteodystrofi och vid brist på tillväxthormon. Det är osäkert om dessa problem påverkas av behandling med tillväxthormon.

Hos patienter med endokrina sjukdomar, inklusive tillväxthormonbrist, kan epifysglidning i höften förekomma oftare än hos den allmänna befolkningen. En patient som behandlas med somatropin och som börjar halta, eller klagar över smärta i höft eller knä, ska utvärderas av en läkare.

Skolios kan förvärras hos barn som växer snabbt. Tecken på skolios bör uppmärksammas under behandlingen. Behandling med tillväxthormon ökar dock inte incidensen eller svårighetsgraden av skolios.

Eftersom somatropin kan minska känsligheten för insulin, bör patienter övervakas beträffande tecken på glukosintolerans. För patienter med diabetes mellitus kan insulindosen behöva justeras efter att NutropinAq-terapin påbörjats. Patienter med diabetes eller glukosintolerans bör övervakas noga under somatropinbehandlingen. Behandling med somatropin är inte indicerat hos diabetespatienter med aktiv proliferativ eller allvarlig icke-proliferativ retinopati.

Intrakraniell hypertension med papillödem, synförändringar, huvudvärk, illamående och/eller kräkning har rapporterats hos ett litet antal patienter som behandlats med somatropin. Symtom uppträder vanligen inom de första åtta veckorna efter att NutropinAq-behandlingen påbörjats. I samtliga

rapporterade fall försvann tecken och symtom som associerades med intrakraniell hypertension efter att somatropin-dosen reducerats eller behandlingen avbrutits. Fundoskopisk undersökning rekommenderas i början av och regelbundet under behandlingen.

Hypotyreos kan utvecklas under behandling med somatropin och obehandlad hypotyreos kan hindra ett optimalt svar på NutropinAq. Patienterna bör därför genomgå regelbundna sköldkörtelsfunktionstester och behandlas med sköldkörtelhormon när det är indicerat. Patienter med uttalad hypotyreos måste behandlas för detta innan NutropinAq-behandlingen startas.

Eftersom somatropinbehandling efter njurtransplantation inte har testats tillräckligt, bör NutropinAq- behandlingen avbrytas efter sådan kirurgi.

Samtidig behandling med glukokortikoider hämmar de tillväxtfrämjande effekterna av NutropinAq. Patienter med ACTH-brist bör få sin substitutionsterapi med glukokortikoider noga justerad för att undvika eventuell hämmande effekt på tillväxten. Användning av NutropinAq hos patienter med kronisk njurinsufficiens som erhåller glukokortikoidterapi har inte utvärderats.

Leukemi har rapporterats hos ett litet antal patienter med tillväxthormonbrist som behandlats med tillväxthormon. Ett orsakssamband med somatropinbehandling har inte fastställts.

Även om det är sällsynt bör pankreatit övervägas hos patienter som får buksmärtor vid behandling med somatropin, särskilt hos barn.

Om en kvinna som använder NutropinAq påbörjar östrogenbehandling, kan dosen NutropinAq behöva ökas för att upprätthålla de serum-IGF-1-nivåer som är normala för den åldersgruppen. Omvänt, om en kvinna på NutropinAq upphör med oral östrogenbehandling, kan dosen NutropinAq behöva minskas för att undvika överskott av tillväxthormon och/eller biverkningar (se avsnitt Interaktioner).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ampull, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Biverkningarna som rapporterats hos både vuxna och barn som fått Nutropin, NutropinAq, Nutropin Depot eller Protropin (somatrem) anges i tabellen nedan, baserat på erfarenhet från kliniska prövningar för alla godkända indikationer (642 patienter) och från källor efter marknadsföring som inkluderade en övervakningsstudie (National Cooperative Growth Study [NCGS] omfattande 35 344 patienter). Cirka 2,5 % av patienterna i NCGS rapporterade läkemedelsrelaterade biverkningar.

De mest frekvent rapporterade biverkningarna från de pivotala och stödjande kliniska studierna var hypotyreos, nedsatt glukostolerans, huvudvärk, hypertoni, artralgi, myalgi, perifert ödem, ödem, asteni, reaktion vid injektionsstället och förekomst av läkemedelsspecifika antikroppar.

De allvarligaste biverkningarna från de pivotala och stödjande kliniska studierna var neoplasm och intrakraniell hypertension.

Neoplasm (malign och benign) rapporterades i både de pivotala och stödjande kliniska studierna och i övervakningsstudien efter marknadsföring (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Majoriteten av de rapporterade neoplasmerna var återfall av tidigare neoplasm och en andra neoplasm.

Intrakraniell hypertension rapporterades i övervakningsstudien efter marknadsföring. Det är vanligtvis förknippat med papillödem, synförändringar, huvudvärk, illamående och/eller kräkningar och symtomen uppträder vanligtvis inom åtta veckor från att behandlingen med NutropinAq påbörjats.

NutropinAq minskar insulinkänsligheten; nedsatt glukostolerans rapporterades i både den pivotala och stödjande kliniska studien och övervakningsstudien efter marknadsföring. Fall av diabetes mellitus och hyperglykemi rapporterades i övervakningsstudien efter marknadsföring (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Reaktioner vid injektionsstället såsom blödning, atrofi, urtikaria och pruritus rapporterades i de pivotala och stödjande kliniska studierna och/eller övervakningsstudien efter marknadsföring. Dessa reaktioner kan undvikas genom korrekt injektionsteknik och växling av injektionsställe.

En liten del av patienterna kan utveckla antikroppar mot proteinet somatropin. Bindningskapaciteten för tillväxthormonantikroppar var lägre än 2 mg/l hos testade NutopinAq-patienter, vilket inte har förknippats med negativt påverkad tillväxttakt.

Tabell 1 innehåller mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000) biverkningar som förekom i kliniska studier och en övervakningsstudie efter marknadsföring. Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Ytterligare biverkningar har identifierats vid användning efter godkännande av NutropinAq. Eftersom dessa biverkningar rapporterats frivilligt från en population av obestämd storlek är det inte möjligt att tillförlitligt beräkna frekvensen.

Det finns risk för neoplasi på grund av behandling med tillväxthormon. Den underliggande risken varierar beroende på den underliggande orsaken till tillväxthormonbristen (t.ex. sekundär till intrakraniell skada), associerade komorbiditeter och behandling(ar) som genomförts. Behandling med NutropinAq ska inte påbörjas vid tecken på tumöraktivitet. Patienter med befintliga tumörer eller tillväxthormonbrist sekundär till en intrakraniell skada ska rutinmässigt undersökas för progression eller återfall av den underliggande sjukdomsprocessen. Behandlingen ska avbrytas vid tecken på tumörtillväxt.

I alla rapporterade fall upphörde tecken och symtom associerade med intrakraniell hypertension efter att dosen av NutropinAq reducerats eller behandlingen avbrutits (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fundoskopi rekommenderas i början av och regelbundet under behandlingen.

Hypotyreos kan utvecklas under behandling med NutropinAq och obehandlad hypotyreos kan förhindra ett optimalt svar på NutropinAq. Patienterna bör genomgå regelbundna sköldkörtelfunktionstester och behandlas med sköldkörtelhormon om nödvändigt. Patienter med befintlig hypotyreos ska behandlas för detta innan NutropinAq-behandlingen påbörjas.

Eftersom NutropinAq kan minska känsligheten för insulin, bör patienter övervakas beträffande tecken på glukosintolerans. För patienter med diabetes mellitus kan insulindosen behöva justeras efter att NutropinAq-terapin påbörjats. Patienter med diabetes eller glukosintolerans bör övervakas noga under somatropinbehandlingen.

Reaktioner vid injektionsstället kan undvikas genom korrekt injektionsteknik och växling av injektionsställe.

Patienter med endokrinologiska störningar är mer benägna att utveckla förskjutning i övre femurepifys.

Barn med tillväxtrubbningar beroende på otillräcklig utsöndring av tillväxthormon (n=236) Vanliga: neoplasm i centrala nervsystemet (två patienter drabbades av ett återfall av medulloblastom, en patient drabbades av histiocytom). Se även avsnitt Varningar och försiktighet.

Flickor med tillväxtrubbningar på grund av Turners syndrom (n=108) Vanliga: menorragi.

Barn med tillväxtrubbningar på grund av kronisk njurinsufficiens (n=171) Vanliga: nedsatt njurfunktion, peritonit, benröta, ökat blodkreatinin.

Risken att utveckla förhöjt intrakraniellt tryck ökar hos barn med kronisk njurinsufficiens som erhåller NutropinAq, även om barn med organisk tillväxthormonbrist och Turners syndrom också har en ökad incidens. Risken är störst i början av behandlingen.

Vuxna med tillväxthormonrubbningar (n=127)

Mycket vanliga: parestesi.

Vanlig: hyperglykemi, hyperlipidemi, sömnlöshet, ledvätskebesvär, artros, muskelsvaghet, ryggsmärta, bröstsmärta, gynekomasti.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Hypofys- och hypotalamushormoner samt analoger, Somatropin samt analoger, ATC-kod: H01 AC 01

Somatropin stimulerar tillväxthastigheten och ökar slutlängden hos barn som lider brist på endogent tillväxthormon och hos barn med tillväxtstörning på grund av Turners syndrom eller kronisk njurinsufficiens. Behandling med somatropin av vuxna med brist på tillväxthormon resulterar i minskad fettmassa, ökad mager kroppsmassa och ökad mineraltäthet i ryggraden. Metaboliska förändringar hos dessa patienter inkluderar en normalisering av IGF-I-serumnivåer.

Prekliniska och kliniska tester in vitro och in vivo har visat att somatropin är terapeutiskt ekvivalent med humant tillväxthormon från hypofysen.

Effekter som har påvisats för humant tillväxthormon omfattar:

1. Skelettillväxt: Tillväxthormon och dess mediator IGF-I stimulerar skelettillväxt hos barn med brist på tillväxthormon genom en effekt på rörbenens epifysbrosk. Detta medför en mätbar ökning av kroppslängden tills dessa tillväxtbrosk förbenas i slutet av puberteten.

2. Celltillväxt: Behandling med somatropin resulterar i en ökning av såväl antalet som storleken på skelettmuskulaturcellerna.

3. Organtillväxt: Tillväxthormon ökar storleken på inre organ, inklusive njurar, och ökar mängden röda blodkroppar.

Längdtillväxt underlättas delvis genom en tillväxthormonstimulerad proteinsyntes. Detta avspeglas i kväveretention som påvisats genom en minskning av kväveutsöndring i urinen och ureakväve i blodet under behandling med tillväxthormon.

Patienter med otillräcklig utsöndring av tillväxthormon upplever ibland fastehypoglykemi som förbättras genom behandling med somatropin. Tillväxthormonterapi kan minska insulinkänsligheten och försämra glukostoleransen.

Somatropin inducerar retention av natrium, kalium och fosfor. Serumkoncentrationen av oorganisk fosfor ökar hos patienter med brist på tillväxthormon efter NutropinAq-terapi på grund av metabolisk aktivitet som associeras med bentillväxt och ökad tubulär reabsorption i njuren. Någon signifikant ändring av serumkalcium sker inte av somatropin. Vuxna med brist på tillväxthormon visar låg benmineraltäthet och hos patienter med debut under barndomen har NutropinAq visats öka mineraltätheten i ryggradsbenen på ett dosberoende sätt.

Somatropin stimulerar syntesen av kondroitinsulfat och kollagen samt utsöndringen av hydroxiprolin i urinen.

Vuxna patienter med brist på tillväxthormon som behandlas med somatropin med en genomsnittlig dos på 0,014 mg/kg kroppsvikt dagligen visar en minskning i fettmassa och ökning i mager kroppsmassa. När dessa förändringar kopplas med ökningen av totalt kroppsvatten och benmassa, är den totala effekten av somatropin-terapin en modifierad kroppskomposition, en effekt som bibehålls med fortsatt behandling.

Två pivotala, öppna, okontrollerade, multicenterstudier har genomförts, en med uteslutande tidigare obehandlade patienter (n=67) och den andra med tidigare obehandlade patienter (n=63) och med barn tidigare behandlade med somatropin (n=9). Dosen var i båda studierna 0,043 mg/kg/dag, administrerad subkutant (s.c.). Doserna som användes i dessa USA-baserade studier överensstämmer med den dosregim som är godkänd i USA. Av de 139 inkluderade patienterna avslutade 128 de första 12 månadernas behandling med en genomsnittlig behandlingstid på 3,2 och 4,6 år och en total exponering på 542 patientår. I båda studierna sågs en signifikant förbättring av tillväxthastigheten hos de naiva patienterna, vilken ökade från 4,2 till 10,9 cm/år i den ena studien och från 4,8 till 11,2 cm/år i den andra vid 12 månader. Efter det första året minskade tillväxthastigheten i båda studierna, men fortsatte att vara högre än nivåerna före behandling i upp till 48 månader (7,1 cm/år). Längd standarddeviation score (SDS) förbättrades varje år och ökade från -3,0 till -2,7 vid baslinjen till -1,0 till -0,8 vid månad 36. Förbättringarna i tillväxt åtföljdes inte av obefogad framskriden skelettålder, vilket skulle äventyra framtida tillväxtpotential. Uppskattad slutlängd ökade från 157,7–161,0 cm vid baslinjen till 161,4–167,4 cm vid månad 12 och 166,2–171,1 cm vid månad 36.

Stödjande data presenteras i två ytterligare studier där patienterna fick en dos på 0,3 eller 0,6 mg/kg/vecka antingen som en daglig injektion eller tre gånger per vecka, eller 0,029 mg/kg/dag. Data för tillväxthastighet och längd SDS var i stort sett desamma som de som observerats i de pivotala studierna.

Hos 51 patienter som uppnådde nästan vuxen längd efter en genomsnittlig behandlingstid på 6 år för män och 5 år för kvinnor, var nästan vuxen längd SDS -0,7 för män och -1,2 för kvinnor.

IGF-I-nivån ökade från ett baslinjevärde på 43 ng/ml till 252 ng/ml vid 36 månader, vilket ligger nära den normala nivån som förväntas hos barn i denna ålder.

De vanligaste biverkningarna som observerades i de pivotala studierna var infektion, huvudvärk, otitis media, feber, faryngit, rinit, gastroenterit och kräkningar.

Två pivotala, kontrollerade multicenterstudier har genomförts med patienter med tillväxtstörning på grund av kronisk njurinsufficiens. Båda studierna hade en två års behandlingsperiod som omfattade en placeboarm, åtföljd av en öppen okontrollerad förlängd fas i vilken alla patienter fick somatropin. Dosen var 0,05 mg/kg/dag s.c. i båda studierna. Resultaten från båda studierna var snarlika.

Totalt fick 128 patienter somatropin i den 24 månaders kontrollerade fasen av de två studierna och 139 patienter behandlades med somatropin i den öppna förlängda fasen. Totalt exponerades 171 patienter för somatropin under i genomsnitt 3,5 eller 2,8 år.

Båda studierna uppvisade en statistiskt signifikant ökning i tillväxthastigheten jämfört med placebo under det första året (9,1–10,9 cm/år vs 6,2–6,6 cm/år), vilken minskade något under det andra året (7,4– 7,9 cm/år vs 5,5–6,6 cm/år). Det var också en signifikant ökning av längd SDS hos de somatropin- behandlade patienterna, från -2,9 till -2,7 vid baslinjen till -1,6 till -1,4 vid 24 månader. Längdökningarna bibehölls hos de patienter som behandlades i 36 eller 48 månader. Totalt 58% och 65% av de somatropin-behandlade patienterna som var under normalintervallet vid baslinjen, hade uppnått längder inom normalintervallet vid månad 24.

Resultaten upp till månad 60 visar fortsatt förbättring och fler patienter nådde längd SDS inom normalintervallet. Den genomsnittliga ändringen i längd SDS efter 5 års behandling var nära två standardavvikelser (SD). En statistiskt signifikant ökning i medelvärdet för uppskattad slutlängd SDS observerades, från -1,6 eller -1,7 vid baslinjen till -0,7 till -0,9 vid månad 24. Detta fortsatte att öka hos de patienter som behandlades i 36 och 48 månader.

IGF-I-nivån, som var låg vid inträde i studien, återställdes till inom normalintervallet med somatropinbehandlingen.

De mest frekvent rapporterade biverkningarna associerades med både NutropinAq och placebo och var feber, infektion, kräkningar, ökad hosta, faryngit, rinit och otitis media. Det var en hög incidens av urinvägsinfektioner.

En pivotal, öppen, kontrollerad multicenterstudie har genomförts vid Turners syndrom. Patienterna fick en s.c. dos på 0,125 mg/kg tre gånger i veckan eller 0,054 mg/kg/dag. Båda doseringsregimerna gav en kumulativ veckodos på cirka 0,375 mg/kg. Patienter under 11 år randomiserades även för att ges östrogenterapi, antingen i sen (15 års ålder) eller tidig (12 års ålder) ungdom.

Totalt 117 patienter behandlades med somatropin; 36 fick 0,125 mg/kg somatropin tre gånger i veckan och 81 patienter fick 0,054 mg/kg somatropin dagligen. Behandlingstiden var i genomsnitt 4,7 år i gruppen som fick somatropin tre gånger i veckan och 4,6 år i gruppen som fick somatropin dagligen.

Tillväxthastigheten ökade signifikant från 3,6–4,1 cm/år vid baslinjen till 6,7–8,1 cm/år vid månad 12, 6,7–6,8 cm/år vid månad 24 och 4,5–5,1 cm/år vid månad 48. Detta åtföljdes av en signifikant ökning av längd SDS från -0,1 till 0,5 vid baslinjen till 0,0 till 0,7 vid månad 12 och 1,6 till 1,7 vid månad 48. Tidig somatropin-terapi (genomsnittlig varaktighet på 5,6 år) kombinerat med östrogenersättning vid 12 års ålder resulterade i en ökning av slutlängd på 5,9 cm (n=26), jämfört med matchade historiska kontroller, medan flickor som började med östrogen vid 15 års ålder (genomsnittlig varaktighet av somatropinbehandling 6,1 år) hade en genomsnittlig ökning av slutlängd på 8,3 cm (n=29). Den största förbättringen i slutlängd observerades alltså hos patienter som fick tillväxthormonbehandling tidigt och östrogen efter 14 års ålder.

De vanligast rapporterade biverkningarna var influensasymtom, infektion, huvudvärk, faryngit, rinit och otitis media. Dessa tillstånd förväntas normalt hos barn och var milda/måttliga biverkningar.

Två pivotala, placebokontrollerade, dubbelblinda multicenterstudier har genomförts med patienter med diagnosen tillväxthormonbrist hos vuxna, den ena vid tillväxthormonbrist med debut i vuxen ålder (n=166) och den andra vid tillväxthormonbrist med debut i barndomen (n=64). Somatropin-dosen var 0,0125 mg/kg/dag s.c. vid tillväxthormonbrist med debut i vuxen ålder och 0,0125 eller 0,025 mg/kg/dag vid tillväxthormonbrist med debut i barndomen.

I båda studierna resulterade somatropinbehandlingen i signifikanta förändringar jämfört med placebo i total % kroppsfett (-6,3 till -3,6 vs +0,2 till -0,1), % bukfett (-7,6 till -4,3 vs +0,6 till 0,0) och total % mager kroppsmassa (+3,6 till +6,4 vs -0,2 till +0,2). Dessa förändringar var i hög grad signifikanta vid tidpunkten 12 månader i båda studierna och vid tidpunkten 24 månader i studien med debut i barndomen. Vid tidpunkten 12 månader var den procentuella förändringen högre i studien med debut i barndomen än i studien med debut i vuxen ålder. Inga signifikanta förändringar i benmineraltäthet (BMD) observerades i patienter med tillväxthormonbrist med debut i vuxen ålder, men i studien med debut i barndomen visade alla en ökning i BMD vid 24 månader även om det inte var ett statistiskt signifikant dos- responssamband för total kropps-BMD. BMD i ländkotpelaren visade statistiskt signifikant ökning i båda behandlade grupperna och ökningen var dosberoende.

Stödjande data från en studie med patienter med tillväxthormonbrist med debut i vuxen ålder stämde i allmänhet överens med data från de pivotala studierna, med några förbättringar i BMD. De mest frekvent rapporterade biverkningarna i de två pivotala studierna var huvudvärk, ödem, artralgi/artros, senskideinflammation, parestesi och allergisk reaktion/utslag. Incidensen för dessa biverkningar var också hög i placebogrupperna.

Injektionsvätska, lösning.

Klar och färglös lösning.

Begränsade publicerade data anger att behandling med tillväxthormon ökar cytokrom P450-medierad fenazoneliminering hos människa. Övervakning rekommenderas när somatropin tillförs i kombination med läkemedel som är kända för att metaboliseras av CYP450-leverenzymer, såsom kortikosteroider, könssteroider, antiepileptika och cyklosporin.

Hos patienter som behandlas med somatropin kan tidigare odiagnostiserad central (sekundär) hypoadrenalism upptäckas och kräva ersättningsbehandling med glukokortikoid. Dessutom kan patienter som fått ersättningsbehandling med glukokortikoid för tidigare diagnostiserad hypoadrenalism kräva ökade underhålls- eller stressdoser efter att behandling med somatropin satts in (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För patienter med diabetes mellitus som behandlas med läkemedel, kan dosen av insulin och/eller oralt hypoglykemiläkemedel behöva justeras när somatropinbehandlingen påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos kvinnor med östrogenersättning kan en högre dos av tillväxthormon krävas för att uppnå behandlingsmålet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av somatropin hos gravida kvinnor. Risken för människor är således okänd.

Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Somatropin rekommenderas inte under graviditet och ska sättas ut om patienten blir gravid. Under graviditet kommer somatropin från modern att ersättas med tillväxthormon från placentan.

Det är okänt om somatropin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Inga djurdata finns tillgängliga. Försiktighet ska iakttas vid amning under behandling med NutropinAq.

Effekten av NutropinAq har inte utvärderats i konventionella fertilitetsstudier på djur (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter) eller i kliniska studier.

Somatropin har ingen känd effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Akut överdos kan leda till hyperglykemi. Långvarig överdosering kan resultera i tecken och symtom på gigantism och/eller akromegali som överensstämmer med kända effekter av överskott på tillväxthormon.

Behandlingen är symtomatisk och stödjande. Ingen antidot mot somatropin-överdos finns. Efter en överdos rekommenderas övervakning av sköldkörtelfunktionen.

De farmakokinetiska egenskaperna för NutropinAq har endast undersökts hos friska vuxna män.

Den absoluta biotillgängligheten av rekombinant humant tillväxthormon efter subkutan administrering är cirka 80 %.

Djurstudier med somatropin visade att tillväxthormon samlas i organ med hög genomblödning, i synnerhet lever och njure. Distributionsvolymen vid steady-state för somatropin hos friska vuxna män är cirka 50 ml/kg kroppsvikt, vilket närmast motsvarar serumvolymen.

Lever och njure har visat sig vara viktiga proteinnedbrytande organ för tillväxthormon. Djurstudier tyder på att njuren är det dominerande elimineringsorganet. Tillväxthormon filtreras i glomeruli och reabsorberas i proximala tubuli. Det spjälkas därefter i njurcellerna i de ingående aminosyrorna, vilka återgår till systemkretsloppet.

Efter subkutan bolusadministrering är den genomsnittliga slutliga halveringstiden t_½ för somatropin cirka 2,3 timmar. Efter intravenös bolusadministrering av somatropin är den genomsnittliga slutliga halveringstiden t_½β eller t_½γ cirka 20 minuter och genomsnittligt clearance rapporteras ligga inom området 116 - 174 ml/h/kg.

Tillgängliga litteraturuppgifter gör gällande att somatropin clearance är densamma hos vuxna och barn.

Information om somatropins farmakokinetik hos äldre och pediatriska populationer, hos olika raser eller kön och hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion är ofullständig.

Tillgängliga litteraturuppgifter antyder att somatropin clearance är densamma hos vuxna och barn.

Begränsad publicerad data antyder att plasmaclearance och genomsnittlig plasmakoncentration vid steady state för somatropin inte skiljer sig mellan unga och äldre patienter.

Rapporterade halveringstider för endogent tillväxthormon i normala vuxna svarta män skiljer sig inte från de värden som observerats i normala vuxna vita män. Inga data för andra raser finns tillgängliga.

Clearance och genomsnittlig slutlig halveringstid t½ för somatropin hos vuxna och barn med brist på tillväxthormon är densamma som observerats hos friska individer.

Barn och vuxna med kronisk njursvikt eller njursjukdom i slutstadiet tenderar att ha en minskad elimination jämfört med normala individer. Produktionen av endogent tillväxthormon kan också öka hos vissa individer med njursjukdom i slutstadiet. Någon ackumulering av somatropin har dock inte rapporterats hos barn med kronisk njursvikt eller njursjukdom i slutstadiet som erhållit dosering med aktuella doser.

Begränsade publicerade data för exogent tillfört somatropin tyder på att absorption och elimineringstid och tiden för maximikoncentration t_max hos Turner-patienter är lika med dem som observerats såväl hos normala populationer som hos populationer med brist på tillväxthormon.

Hos patienter med allvarlig leverdysfunktion har en reduktion av somatropin clearance noterats. Den kliniska betydelsen av denna minskning är okänd.

Inga könsspecifika farmakokinetikstudier har gjorts med NutropinAq. Tillgänglig litteratur tyder på att somatropins farmakokinetik är densamma hos män och kvinnor.

Icke-kliniska data baserat på konventionella toxikologiska studier med akut och upprepad dosering visar ingen specifik fara för människa.

Studier avseende karcinogenicitet och gentoxicitet har inte genomförts med NutropinAq. I gentoxicitetsstudier med andra rekombinanta tillväxthormonpreparat sågs inga tecken på genmutationer i mutationstester i bakterie, kromosomala skador i humana lymfocyter och benmärgsceller hos mus, genförändring i jäst eller oreglerad DNA-replikation i humana cancerceller. I karcinogenicitetsstudier som testade biologiskt rekombinant aktivt tillväxthormon i råttor och möss påvisades ingen ökning i incidensen av tumörer.

Inga konventionella reproduktionsstudier har utförts. Somatropin är känd för att vara förknippad med inhibition av reproduktion i han- och honråttor vid doser på 3 IE/kg/dag (1 mg/kg/dag) eller mer, med

minskad parnings- och konceptionstakt, förlängda eller uteblivna brunstcykler och vid 10 IE/kg/dag (3,3 mg/kg/dag). Långtidsbehandling av apor under dräktighet och digivning och av nyfödda djur till adolescens, sexuell mognad och reproduktion har inte visat på väsentliga störningar i fertilitet, dräktighet, förlossning, digivning eller avkommans utveckling.

Vid de föreslagna indikationerna förväntas inte användningen av somatropin resultera i en oacceptabel risk för miljön.

Natriumklorid Flytande fenol Polysorbat 20 Natriumcitrat dihydrat Vattenfri citronsyra Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

2 år

Kemisk och fysisk användningsstabilitet har visats efter 28 dagars förvaring vid 2°C - 8°C.

Ur mikrobiologisk synpunkt kan produkten förvaras i maximalt 28 dagar vid 2°C - 8°C sedan den öppnats. NutropinAq är konstruerad att tåla en nominell (en timme maximalt) tidsperiod utanför kylskåp på en daglig basis.

Förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC). Får ej frysas.

Förvara blistern i ytterkartongen.

Förvaringsanvisningar för öppnad förpackning se sektion 6.3.

2 ml lösning i en cylinderampull (Typ I glas) försluten med en propp (butylgummi) och en plombering (gummi).

Förpackningsstorlek för 1, 3 och 6 cylinderampuller.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

NutropinAq tillhandahålls som en flerdoslösning. Om lösningen är grumlig när den tagits från kylskåpet, får innehållet inte injiceras. Snurra runt försiktigt. Får inte skakas kraftigt, eftersom proteinet då kan denatureras.

NutropinAq är avsedd för användning endast med NutropinAq Pen. Torka gummiförseglingen på NutropinAq med alkohol eller antiseptisk lösning för att förhindra eventuell kontamination av innehållet med mikroorganismer efter upprepade nålstick. För injektion av NutropinAq rekommenderas användning av sterila nålar för engångsbruk.

NutropinAq Pen medger administrering av en minsta dos på 0,1 mg upp till en största dos på 4,0 mg, med 0,1 mg dosökning i taget.

Ta inte bort den cylinderampull som används från NutropinAq Pen mellan injektionerna.

NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IE), injektionsvätska, lösning

En ml innehåller 5 mg somatropin* En cylinderampull innehåller 10 mg (30 IE) somatropin* * Somatropin är ett humant tillväxthormon producerat i Escherichia coli celler genom rekombinant DNA- teknologi.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike

EU/1/00/164/003 EU/1/00/164/004 EU/1/00/164/005

Datum för första godkännandet: 16 februari 2001 Datum för den senaste förnyelsen: 16 februari 2006

21/01/2020

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats