Qinlock

QINLOCK ska förskrivas av läkare med erfarenhet av att ge cancerläkemedel.

Den rekommenderade dosen är 150 mg ripretinib (tre 50 mg-tabletter) en gång om dagen vid samma tid varje dag, med eller utan föda.

Om patienten missar en dos av QINLOCK inom 8 timmar efter den tidpunkt då dosen vanligen tas, ska patienten instrueras att ta dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om en patient missar en dos med mer än 8 timmar efter det att den vanligtvis tas ska patienten instrueras att inte ta den missade dosen utan återuppta det vanliga doseringsschemat påföljande dag.

Vid kräkning efter intag av QINLOCK ska patienten inte ta någon ersättningsdos och ska återuppta doseringsschemat nästa dag vid den vanliga tidpunkten.

Behandling med QINLOCK ska fortsätta så länge nytta observeras eller tills oacceptabel toxicitet observeras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosjusteringar

Dosavbrott eller dosreduceringar kan krävas utifrån individuell säkerhet och tolerabilitet. Den rekommenderade dosreduceringen vid biverkningar är 100 mg oralt, en gång dagligen.

QINLOCK ska sättas ut permanent hos patienter som inte tolererar 100 mg oralt en gång dagligen. De rekommenderade dosmodifieringarna för QINLOCK vid biverkningar visas i tabell 1.

^a Gradering enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Samtidig användning av läkemedel som är starka eller måttliga inducerare av CYP3A bör undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Om en stark eller måttlig CYP3A-inducerare måste administreras samtidigt kan doseringsfrekvensen av QINLOCK ökas under perioden för samtidig administrering. För starka inducerare kan dosen ökas från 150 mg en gång dagligen till 150 mg två gånger dagligen. För patienter som tar QINLOCK två gånger dagligen gäller att om de missar en dos inom 4 timmar efter den tidpunkt då dosen vanligen tas ska de instrueras att ta den missade dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om en patient missar en dos med mer än 4 timmar från den tidpunkt då den vanligen tas, ska patienten instrueras att inte ta den missade dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat. Noggrann övervakning av den totala effekten och säkerheten rekommenderas för dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Endast begränsade kliniska data finns tillgängliga för patienter med svårt nedsatt njurfunktion [kreatininclearance (CLcr) < 30 ml/min]. En rekommenderad dos av QINLOCK har inte fastställts för patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt (Child-Pugh A), måttligt (Child-Pugh B) eller svårt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion. Data från patienter med svårt nedsatt leverfunktion är begränsad och därför rekommenderas noggrann övervakning av total säkerhet hos dessa patienter.

Äldre I kliniska studier sågs inga kliniskt relevanta skillnader mellan äldre (ålder > 65 år) och yngre (ålder ≤ 65 och ≥ 18 år) patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för QINLOCK för barn under 18 år har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik). Inga data finns tillgängliga.

QINLOCK är avsett för oral användning.

Tabletterna ska tas vid samma tidpunkt varje dag med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Förskrivare ska instruera patienterna att svälja tabletterna hela och att inte tugga, dela eller krossa dem. Patienterna ska inte ta tabletterna om de är sönder, spruckna eller på annat sätt inte intakta eftersom de potentiella effekterna av dessa förändringar inte har utvärderats.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

QINLOCK är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad gastrointestinal stromacellstumör (GIST) som tidigare har fått behandling med tre eller fler kinashämmare, inklusive imatinib.

PPE inträffade hos patienter som behandlades med ripretinib (se avsnitt Biverkningar). Baserat på svårighetsgrad ska ripretinib sättas ut och sedan återupptas med samma eller reducerad dos (se avsnitt Dosering).

Hypertoni observerades med ripretinib (se avsnitt Biverkningar). Ripretinib får inte sättas in om inte blodtrycket är väl kontrollerat. Blodtrycket ska övervakas om det är kliniskt indicerat. Baserat på svårighetsgraden ska ripretinib sättas ut och sedan återupptas med samma eller reducerad dos eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Hjärtsvikt (inklusive hjärtsvikt, akut hjärtsvikt, akut vänsterkammarsvikt och diastolisk dysfunktion) observerades med ripretinib (se avsnitt Biverkningar). Ejektionsfraktionen ska bedömas med ekokardiogram eller MUGA-skanning (multiple-gated acquisition) innan ripretinib sätts in och under behandling, beroende på vad som är kliniskt indicerat. Ripretinib ska sättas ut permanent vid grad 3 eller 4 av systolisk vänsterkammardysfunktion (se avsnitt Dosering). Ripretinibs säkerhet har inte utvärderats hos patienter för vilka vänster kammares ejektionsfraktion är under 50 % vid baslinjen.

Skivepitelcancer i huden och melanom rapporterades hos patienter som fick ripretinib (se avsnitt Biverkningar). Dermatologiska utvärderingar ska utföras när ripretinib sätts in och rutinmässigt under behandlingen. Misstänkta hudlesioner ska hanteras med excision och utvärderas dermatopatologiskt. Behandlingen med ripretinib ska fortsätta i samma dos.

Inga formella studier för att utvärdera ripretinibs effekt på sårläkning har utförts. Komplikationer i form av sämre sårläkning kan uppstå hos patienter som får läkemedel som hämmar signalvägen för vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF). Därför kan ripretinib påverka sårläkningen negativt.

Behandling med ripretinib ska avbrytas under minst 3 dagar före och efter mindre kirurgiska ingrepp och minst 5 dagar före och efter större kirurgiska ingrepp. Efter kirurgi kan behandling med ripretinib sedan återupptas baserat på klinisk bedömning av adekvat sårläkning.

Baserat på resultat från djurstudier kan ripretinib orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor (se avsnitt Graviditet och amning och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det rekommenderas att kvinnor uppmanas att undvika graviditet medan de tar ripretinib. Graviditetsstatus för fertila kvinnor ska kontrolleras innan ripretinib sätts in och under behandling. Fertila kvinnor och män med en fertil kvinnlig partner ska använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 1 vecka efter den sista dosen av ripretinib (se avsnitt Graviditet och amning och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Ripretinibs effekter på kontraceptiva steroider har inte studerats. Ett barriärpreventivmedel ska läggas till om systemiska kontraceptiva steroider används.

Ripretinib uppvisar potential för fototoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det rekommenderas att råda patienter att undvika eller minimera exponering för direkt solljus, sollampor och andra källor till ultraviolett strålning på grund av risken för fototoxicitet i samband med ripretinib. Patienterna ska instrueras att använda skyddande kläder (långa ärmar och mössa) och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor.

Ripretinib är ett CYP3A-substrat. Samtidig administrering av ripretinib och itrakonazol, en stark hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp), resulterade i en ökning av ripretinibs plasmaexponering (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet krävs vid administrering av ripretinib tillsammans med medel som är starka CYP3A- och P-gp-hämmare.

Samtidig administrering av ripretinib med rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, resulterade i en minskning av ripretinibs plasmaexponering. Därför bör kronisk administrering av medel som är starka eller måttliga CYP3A-inducerare tillsammans med ripretinib undvikas (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

QINLOCK innehåller laktos.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

I den dubbelblinda, randomiserade (2:1), placebokontrollerade fas 3-studien (INVICTUS) randomiserades 129 deltagare med diagnosen avancerad GIST som inte svarat på minst 3 godkända tidigare behandlingslinjer till QINLOCK (n=85) eller placebo (n=44) (se avsnitt Farmakodynamik). Till fas 1-studien DCC-2618-01-001 rekryterades totalt 277 patienter med avancerade maligniteter och 218 patienter behandlades med den rekommenderade fas 2-dosen 150 mg QINLOCK en gång dagligen.

Mediandurationen för behandling med QINLOCK under den dubbelblinda perioden av INVICTUS- studien var 5,49 månader.

De vanligaste biverkningarna (≥ 25 %) hos patienter som behandlades med QINLOCK i den poolade säkerhetspopulationen (n=392) var trötthet (51,0 %), alopeci (50,8 %), illamående (39,8 %), myalgi (37,8 %), förstoppning (37,2 %), diarré (32,7 %), PPE (29,8 %), viktminskning (26,5 %) och kräkningar (25,8 %).

De biverkningar (≥10 % till <25 %) som observerades hos patienter som behandlades med QINLOCK i den poolade säkerhetspopulationen (n=392) var förhöjt lipas (23,7 %), muskelspasmer (23,7 %), artralgi (21,2 %), huvudvärk (20,7 %), dyspné (20,2 %), hypertoni (19,4 %), torr hud (17,6 %), ryggsmärta (15,6 %), hosta (15,6 %), förhöjt bilirubin i blodet (14,0 %), perifert ödem (13,8 %), hypofosfatemi (12,2 %), smärta i extremiteter (12,0 %), hudklåda (11,0 %) och seborroisk keratos (11,0 %).

Biverkningar av grad 3/4 (≥2 %) som observerades hos patienter som behandlades med QINLOCK i den poolade säkerhetspopulationen (n=392) var förhöjt lipas (14,8 %), anemi (14,0 %), buksmärta (8,2 %), hypertoni (6,9 %), trötthet (4,1 %), hypofosfatemi (4,1 %), kräkningar (2,6 %), dyspné (2,0 %), diarré (2,0 %) och förhöjt bilirubin i blodet (2,0 %). Allvarliga biverkningar (≥1 %) som observerades

hos patienter som behandlades med QINLOCK var anemi (3,8 %), dyspné (2,3 %), kräkningar (2,0 %), illamående (1,8 %), trötthet (1,5 %), förhöjt bilirubin i blodet (1,3 %), förstoppning (1,0 %) och muskelsvaghet (1,0 %).

Den övergripande säkerhetsprofilen för QINLOCK baseras på sammanställda data från 392 patienter (poolad säkerhetspopulation) som fick minst en dos QINLOCK. Två kliniska studier med QINLOCK på vuxna patienter med avancerade maligniteter har genomförts och utgör den primära grunden för den övergripande säkerhetsutvärderingen: en pivotal fas 3-studie på vuxna patienter med GIST, studien DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (se avsnitt Farmakodynamik) och en öppen, FIH-studie (First in Human) på vuxna patienter med avancerade maligniteter (studien DCC-2618-01-001).

INVICTUS-studiens dubbelblinda period utgjorde den primära grunden för bestämning av biverkningar. De biverkningar som uppstod under behandlingen och vars frekvens var minst 5 % högre i QINLOCK-armen än i placeboarmen och de som var minst 1,5 gånger vanligare i QINLOCK- armen än i placeboarmen i INVICTUS betraktades som biverkningar. Behandlingsrelaterade biverkningar som identifierats inom INVICTUS-studien utvärderades även i den poolade säkerhetspopulationen (n=392). Dessa händelser betraktades som biverkningar enligt sponsorns bedömning. De är klassificerade efter organsystem och den lämpligaste MedDRA-termen används för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Biverkningarnas svårighetsgrad bedömdes utifrån CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), enligt följande: grad 1 = mild, grad 2 = måttlig, grad 3 = svår, grad 4 = livshotande och grad 5 = död.

Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data), och de visas i tabell 2. Biverkningarna redovisas inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

^aSkivepitelcancer i huden (skivepitelcancer i huden, keratoakantom, skivepitelcancer i huvud och hals) ^bHjärtsvikt (hjärtsvikt, akut vänsterkammarsvikt, akut hjärtsvikt, diastolisk dysfunktion) ^cHypertoni (hypertoni, förhöjt blodtryck)

Palmar‑plantar erytrodysestesi (ppe)

Under den dubbelblinda perioden av INVICTUS-studien rapporterades PPE hos 19 av 85 (22,4 %) patienter i QINLOCK-armen och inga patienter i placeboarmen. PPE ledde till att dosen sattes ut hos 1,2 % av patienterna, till att dosen avbröts hos 3,5 % av patienterna och till att dosen reducerades hos 2,4 % av patienterna. Alla händelser var lindriga eller måttliga i svårighetsgrad (58 % grad 1 och 42 % grad 2).

I den poolade säkerhetspopulationen uppträdde PPE hos 29,8 % av 392 patienter, inklusive biverkningar av grad 3 hos 0,5 %. Mediantiden till inträde och varaktighet för den första händelsen var 8,1 veckor (intervall: 0,3 veckor till 112,1 veckor) respektive 24,3 veckor (intervall: 0,9 veckor till 191,7 veckor). Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för ytterligare information.

Hypertoni

Under den dubbelblinda perioden av INVICTUS-studien förekom en högre incidens av hypertoni (alla händelser oavsett orsakssamband) hos patienter som behandlades med QINLOCK (15,3 %) jämfört med hos 4,7 % av patienterna som fick placebo.

I den poolade säkerhetspopulationen uppträdde hypertoni hos 19,4 % av 392 patienter, inklusive biverkningar av grad 3 hos 6,9 %. Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för ytterligare information.

Hjärtsvikt

Under den dubbelblinda perioden av INVICTUS-studien inträffade hjärtsvikt (alla händelser oavsett orsakssamband) hos 1,2 % av de 85 patienter som fick QINLOCK. Hjärtsvikt ledde till att dosen sattes ut hos 1,2 % av de 85 patienter som fick QINLOCK.

I den poolade säkerhetspopulationen inträffade hjärtsvikt hos 1,5 % av 392 patienter, inklusive biverkningar av grad 3 hos 1,0 %.

I den poolade säkerhetspopulationen hade 299 av 392 patienter ett ekokardiogram vid baslinjen och minst ett efter baslinjen. Reduktion av vänster kammares ejektionsfraktion av grad 3 drabbade 2,0 % av de 299 patienterna.

Se avsnitt Varningar och försiktighet för ytterligare information.

Hudmaligniteter

Under den dubbelblinda perioden av INVICTUS-studien rapporterades skivepitelcancer (alla händelser oavsett orsakssamband) hos 5,9 % av de 85 patienter som fick QINLOCK. Skivepitelcancer i huden rapporterades inte hos placebobehandlade patienter. Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för ytterligare information.

I den poolade säkerhetspopulationen uppträdde skivepitelcancer hos 8,7 % av 392 patienter, inklusive biverkningar av grad 3 hos 0,5 %.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, övriga proteinkinashämmare; ATC-kod: L01EX19

Ripretinib är en ny tyrosinkinashämmare som hämmar KIT-proto-onkogen-receptortyrosinkinas och PDGFRA-kinas, inklusive mutationer av vild typ och primära och sekundära mutationer. Ripretinib hämmar även andra kinaser in vitro, såsom PDGFRB, TIE2, VEGFR2 och BRAF.

Invictus (dcc-2618-03-001-studien)

Effekten och säkerheten av QINLOCK utvärderades i en randomiserad (2:1), dubbelblind, placebokontrollerad studie (INVICTUS-studien) på patienter med icke resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad GIST som tidigare behandlats med eller är intoleranta mot minst 3 tidigare cancerbehandlingar inklusive behandling med imatinib, sunitinib och regorafenib. Randomiseringen stratifierades efter tidigare behandlingslinjer (3 jämfört med ≥ 4) och ECOG-prestandastatus (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 jämfört med 1 eller 2).

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) baserat på sjukdomsbedömning genom blindad, oberoende och central granskning (BICR) med hjälp av modifierade RECIST 1.1-kriterier, där lymfkörtlar och lesioner på skelettet inte var mållesioner och en successivt växande ny tumörknuta inom en befintlig tumörmassa måste uppfylla specifika kriterier för att betraktas som otvetydiga belägg för progression. Sekundära effektmått inkluderade objektiv responsfrekvens (ORR) för BICR, total överlevnad (OS), patientrapporterad hälsostatus, fysisk funktion (PF) och rollfunktion (RF).

Deltagarna randomiserades till att få 150 mg QINLOCK (n=85) eller placebo (n=44) oralt en gång dagligen i kontinuerliga 28-dagarscykler. Behandlingen fortsatte fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Individuella behandlingsarmar avblindades vid tidpunkten för sjukdomsprogression enligt bedömning genom BICR-granskning och alla patienter i placeboarmen erbjöds övergång till QINLOCK.

De demografiska egenskaperna var en medianålder på 60 år (29–83 år) med 79 (61,2 %) patienter i åldern 18–64 år, 32 (24,8 %) patienter i åldern 65–74 år och 18 (13,9 %) patienter i åldern ≥ 75 år (inga patienter ≥ 85 år randomiserades), män (56,6 %), vita (75,2 %) och ECOG-prestandastatus på 0 (41,9 %), 1 (49,6 %) eller 2 (8,5 %). 63 % av patienterna hade fått 3 tidigare behandlingar och cirka

37 % hade fått 4 eller fler tidigare behandlingar. 66 % av patienterna som randomiserades till placebo gick över till QINLOCK under den öppna perioden.

Vid den primära analysen (brytdatum för data den 31 maj 2019) jämfördes QINLOCK med placebo i INVICTUS-studien. QINLOCK visade nytta i alla utvärderade patientundergrupper med avseende på PFS. Medianen för PFS bestämd genom BICR (månader) (95 % KI) var 6,3 (4,6; 6,9) för QINLOCK jämfört med 1,0 (0,9; 1,7) för placebo, HR (95 % KI) 0,15 (0,09; 0,25) p-värde < 0,0001. Det sekundära effektmåttet ORR (%) var 9,4 (4,2; 18) för QINLOCK jämfört med 0 (0, 8) för placebo, p- värde 0,0504 och inte statistiskt signifikant. Medianvärdet för OS (månader) (95 % KI) var 15,1 (12,3; 15,1) för QINLOCK jämfört med 6,6 (4,1; 11,6) för placebo, nominellt p-värde 0,0004. OS utvärderades inte avseende statistisk signifikans som ett resultat av det sekventiella testförfarandet för de sekundära effektmåtten ORR och OS.

PFS-, ORR- och OS-resultaten från ett senare brytdatum (den 10 augusti 2020) visas i tabell 3 och figurerna 1 och 2. PFS-resultaten var likartade i alla undergrupper baserat på ålder, kön, region, ECOG-status och antal tidigare behandlingslinjer.

^a Bedömd genom BICR.

^b Riskkvoten baseras på Cox proportionella regressionsmodell. I denna modell ingår behandlings- och randomiseringsfaktorer som fasta faktorer.

Median-PFS (månader) 95 % KI Ripretinib 150 mg QD: 6,3 (4,6; 8,1) Placebo: 1,0 (0,9; 1,7)

Ripretinib 150 mg QD Placebo

Ripretinib 150 mg QD 85 54 37 24 15 11 8 4 2 0

Placebo 44 4 1 1 0

^a Brytdatum för data 10 augusti 2020

Median-OS (månader) 95 % KI Ripretinib: 18,2 (13,1; NE) Placebo: 6,3 (4,1; 10,0)

Ripretinib Placebo

Ripretinib 85 76 59 49 39 32 12 2 0 Placebo 44 29 17 12 12 12 4 1 0

^a Brytdatum för data 10 augusti 2020

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för QINLOCK för alla grupper av den pediatriska populationen vid behandlingen för GIST (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Tablett.

Vit till benvit, cirka 9 × 17 mm, oval tablett, präglad med ”DC1” på ena sidan.

Både ripretinib och dess aktiva metabolit DP-5439 elimineras främst av CYP3A4/5 och är substrat för P-gp- och bröstcancerresistensprotein (BCRP).

Effekt av starka cyp3a-/p-gp-hämmare

Samtidig administrering av itrakonazol (en stark CYP3A-hämmare) och även en P-gp-hämmare ökade ripretinibs C_max med 36 % och AUC_0-∞ med 99 %. C_max för DP-5439 var oförändrat och AUC_0-∞ ökade med 99 %. Starka hämmare av CYP3A/P-gp (t.ex. ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ritonavir, posakonazol och vorikonazol) ska användas med försiktighet och patienterna ska övervakas. Intag av grapefruktsjuice rekommenderas inte.

Effekt av cyp3a-inducerare

Samtidig administrering av QINLOCK med den starka CYP3A-induceraren rifampicin minskade ripretinibs C_max med 18 % och AUC_0-∞ med 61 % samt minskade AUC_0-∞ för DP-5439 med 57 % och ökade C_max för DP-5439 med 37 %.

Samtidig användning av QINLOCK med starka CYP3A-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital och johannesört) och måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. efavirenz och etravirin) måste därför undvikas. Om en stark eller måttlig CYP3A-inducerare måste administreras samtidigt kan doseringsfrekvensen av QINLOCK ökas under perioden för samtidig administrering. För starka inducerare kan dosen ökas från 150 mg en gång dagligen till 150 mg två gånger dagligen. För patienter som tar QINLOCK två gånger dagligen gäller att om de missar en dos inom 4 timmar från den tidpunkt då dosen vanligen tas ska de instrueras att ta den missade dosen så snart som möjligt och sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om en patient missar en dos med mer än 4 timmar från den tidpunkt då den vanligen tas ska patienten instrueras att inte ta den missade dosen utan bara fortsätta med det vanliga doseringsschemat. Följ upp kliniskt svar och tolerabilitet.

Effekt av syrareducerande medel

Inga kliniskt signifikanta skillnader i plasmaexponeringen för ripretinib och DP-5439 observerades när QINLOCK administrerades samtidigt med pantoprazol (en protonpumpshämmare).

System för läkemedelstransport

Baserat på in vitro-data ska läkemedel som är hämmare av BCRP (t.ex. cyklosporin A och eltrombopag) användas med försiktighet i kombination med QINLOCK, eftersom plasmakoncentrationerna av ripretinib eller DP-5439 kan öka.

Cyp-isoformselektiva substrat

Ripretinib är en svag hämmare av CYP2C8. Samtidig administrering av QINLOCK med repaglinid (ett känsligt indexsubstrat för CYP2C8) ökade AUC_0-∞ för repaglinid med 26 %. C_max för repaglinid var oförändrat; således krävs ingen dosjustering.

Samtidig administrering av QINLOCK med midazolam (ett känsligt probsubstrat för CYP3A4) påverkade inte farmakokinetiken för midazolam och 1-hydroximidazolam; således krävs ingen dosjustering när QINLOCK administreras samtidigt med CYP3A4-substrat.

Ripretinib och DP-5439 inducerade CYP2B6 in vitro. Samtidig administrering av ripretinib och CYP2B6-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. efavirenz) kan leda till att deras effekt minskar. Ripretinib och DP-5439 nedreglerade CYP1A2 in vitro. Samtidig administrering av ripretinib och CYP1A2-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. tizanidin) kan leda till ökade koncentrationer och uppföljning rekommenderas.

UGT1A-substrat In vitro-studier tyder på att ripretinib är en hämmare av UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 och UGT1A8. QINLOCK ska användas med försiktighet i kombination med kliniska substrat för UGT1A- enzymer (t.ex. biktegravir, kabotegravir, dolutegravir, raltegravir, lamotrigin) eftersom samtidig administrering kan leda till ökad exponering av dessa substrat. Kliniska studier med UGT1A-substrat har inte utförts.

System för läkemedelstransport In vitro-studier tyder på att ripretinib är en hämmare av P-gp och BCRP. DP-5439 är ett substrat för P- gp och BCRP. DP-5439 är en hämmare av BCRP och MATE-1 (Multidrug And Toxin Protein 1).

Läkemedel som är P-gp-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. digoxin och dabigatranetexilat) ska användas med försiktighet i kombination med QINLOCK på grund av sannolikheten för ökade plasmakoncentrationer av dessa substrat.

QINLOCK ska användas med försiktighet i kombination med BCRP-substrat (t.ex. rosuvastatin, sulfasalazin och irinotekan) och MATE-1-substrat (t.ex. metformin), eftersom samtidig administrering av QINLOCK och BCRP- och MATE-1-substrat kan leda till att exponering av dem ökar. Kliniska studier med BCRP- eller MATE-1-substrat har inte utförts.

Fertila kvinnor och män med en fertil kvinnlig partner ska informeras om att QINLOCK kan orsaka fosterskada och det ska säkerställas att ett effektivt preventivmedel används under behandlingen och i minst 1 vecka efter den sista dosen av QINLOCK (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditetsstatus för fertila kvinnor ska kontrolleras innan insättning av och under behandling med QINLOCK.

Effekterna av QINLOCK på kontraceptiva steroider har inte studerats. En barriärmetod ska läggas till om systemiska steroider används som preventivmedel.

Det finns inga data från användningen av ripretinib hos gravida kvinnor.

På grundval av dess verkningsmekanism misstänks ripretinib orsaka fosterskada när det administreras under graviditet och djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska säkerhetsuppgifter). QINLOCK ska inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med ripretinib.

Det är inte känt om ripretinib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med QINLOCK och under minst 1 vecka efter den sista dosen.

Det finns inga data angående effekten av ripretinib på fertiliteten. Baserat på resultat från djurstudier kan manlig och kvinnlig fertilitet äventyras av behandling med QINLOCK (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

QINLOCK har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Hos vissa patienter har trötthet rapporterats efter administrering av QINLOCK. Om en patient drabbas av trötthet kan detta påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Det finns inget känt specifikt antidot mot överdosering med QINLOCK.

Vid misstänkt överdosering måste QINLOCK omedelbart sättas ut, bästa understödjande vård sättas in av sjukvårdspersonal och patienten måste övervakas tills klinisk stabilisering uppnås.

Ripretinib uppnår maximal plasmakoncentration inom 4 timmar efter oral administrering av enkeldos ripretinib 150 mg (ges som tre tabletter som var och en innehåller 50 mg). Medelvärdet (CV %) för AUC_0-∞ efter en enkeldos på 150 mg ripretinib var 9 856 (39 %) och 8 146 (56 %) ng•h/ml för ripretinib respektive DP-5439.

Administrering tillsammans med en måltid med högt fettinnehåll ökade AUC_0-24 och C_max för ripretinib med 30 % respektive 22 %. För DP-5439 ökade AUC_0-24 och C_max med 47 % respektive 66 %.

Både ripretinib och dess aktiva metabolit DP-5439 binder till plasmaproteiner vid ≥ 99 procent. Medelvärdet (CV %) för den påvisbara distributionsvolymen (Vss/F) är cirka 302 (35 %) l för ripretinib och 491 (38 %) l för DP-5439.

CYP3A4/5 är den viktigaste metaboliseraren av ripretinib och dess aktiva metabolit DP-5439, medan CYP2C8 och CYP2D6 är mindre viktiga metaboliserare.

Efter oral administrering av enkeldos ripretinib 150 mg till människa var medelvärdet (CV %) för påvisbar oral clearance (CL/F) 15,2 (39 %) respektive 17,9 (56 %) l/timme för ripretinib respektive DP-5439. Medelvärdet (CV %) för halveringstiden (t_½) var 12,6 (17 %) respektive 15,6 (23 %) timmar för ripretinib respektive DP-5439.

Systemisk eliminering av ripretinib tillskrevs inte främst njurarna: 0,02 % och 0,1 % av ripretinibdosen utsöndrades som ripretinib respektive DP-5439 i urin och 34 % respektive 6 % av ripretinibdosen utsöndrades som ripretinib respektive DP-5439 i avföring.

Inom dosintervallet 20–250 mg verkade farmakokinetiken för ripretinib och DP-5439 vara mindre än dosproportionell, särskilt vid ripretinibdoser högre än 150 mg.

Steady-state uppnås inom 14 dagar.

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för QINLOCK observerades baserat på ålder (19 till 87 år), kön, etnicitet (vit, svart och asiatisk), kroppsvikt (39 till 138 kg) och tumör (GIST eller andra solida tumörer).

Nedsatt njurfunktion I kliniska studier sågs inga relevanta skillnader i exponering mellan patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr 30 till 89 ml/min uppskattat genom Cockcroft-Gault) och patienter med normal njurfunktion. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Uppgifterna om farmakokinetik och säkerhet för QINLOCK hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CLcr 15 till 29 ml/min, uppskattat genom Cockcroft-Gault) är begränsade. Ingen doseringsrekommendation kan ges till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Effekten av olika grader av nedsatt leverfunktion definierad enligt Child-Pugh-klassificering på farmakokinetiken för ripretinib och DP-5439 studerades i en klinisk studie (studie DCC-2618-01-004). Hos deltagare med lätt nedsatt leverfunktion sågs ingen påverkan på farmakokinetiken för ripretinib eller DP-5439. Hos deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion var AUC_0-tlast för ripretinib cirka 99 % högre medan C_max var oförändrat jämfört med matchande friska deltagare. Kombinerat AUC_0-tlast för ripretinib och DP-5439 var cirka 51 % högre. Hos deltagare med svårt nedsatt leverfunktion var AUC_0-tlast cirka 163 % högre, C_max var cirka 24 % lägre och kombinerat AUC_0-tlast för ripretinib och DP-5439 var cirka 37 % högre, jämfört med matchande friska deltagare. Den observerade storleksökningen av ripretinibexponering är sannolikt inte kliniskt relevant baserad på den kända säkerhetsprofilen för ripretinib.

Fraktion av obundet ripretinib och DP-5439 var mycket varierande och ingen trend var tydlig mellan proteinbindning och grad av nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt (Child-Pugh A), måttligt (Child-Pugh B) eller svårt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion.

Den prekliniska säkerhetsprofilen för ripretinib bedömdes på råttor och hundar under upp till 13 veckor. Inflammationsreaktioner korrelerade till hudförändringar (missfärgning, lesioner) registrerades hos råttor (cirka 1,12 gånger den humana exponeringen vid 150 mg en gång dagligen). Förhöjda leverenzymvärden rapporterades hos båda arterna (cirka 1,12 och 1,3 gånger den humana exponeringen vid 150 mg en gång dagligen hos råttor respektive hundar). Hundar uppvisade gastrointestinala effekter (kräkningar och/eller onormal avföring) (cirka 1,3 gånger den mänskliga exponeringen vid 150 mg en gång dagligen) och inflammatoriska svar som visade sig genom biverkningar i form av hudlesioner (cirka 0,14 gånger den mänskliga exponeringen vid 150 mg en gång dagligen).

Inga carcinogenicitetsstudier har utförts med ripretinib.

Ripretinib befanns vara positivt i ett mikrokärntest in vitro. Ripretinib var inte mutagent i en bakteriell in vitro-analys av omvänd mutation (Ames test) eller i ett mikrokärntest av råttbenmärg in vivo, vilket visar att det inte finns någon signifikant gentoxisk risk.

Särskilda fertilitetsstudier på han- och hondjur har inte utförts med ripretinib. I en 13 veckor lång toxicitetsstudie med upprepad dosering på hanråttor upptäcktes dock degeneration i sädeskanalernas epitel i testiklarna och cellrester av epididymis hos hanråttor som fick 30 eller 300 mg/kg/dag, och detta ansågs tillräckligt allvarligt för att påverka reproduktionen enbart vid dosen 300 mg/kg/dag (cirka 1,4 gånger den humana exponeringen vid 150 mg en gång dagligen).

I en pivotal embryofetal utvecklingsstudie var ripretinib teratogent hos råtta och orsakade dosrelaterade missbildningar som främst är förknippade med viscerala system och skelettsystem vid en dos till modern på 20 mg/kg/dag (cirka 1,0 gånger den humana exponeringen vid 150 mg en gång om dagen). Dessutom observerades skelettvariationer redan vid 5 mg/kg/dag. Den utvecklingsmässiga NOAEL för ripretinib fastställdes därför till 1 mg/kg/dag (cirka 0,02 gånger den humana exponeringen vid 150 mg en gång dagligen).

Ingen studie av ripretinibs effekter på pre-/postnatal utveckling har utförts.

Ripretinibs absorption inom det synliga UV-området (över 290 nm) tyder på en potential för fotoirritation/fototoxicitet. Fototoxicitetsbedömning in vitro med 3T3-musfibroblastceller tyder på att ripretinib uppvisar potential för fototoxicitet vid kliniskt relevanta koncentrationer efter exponering för UVA- och UVB-strålning.

Krospovidon (E1202) Hypromellosacetatsuccinat Laktosmonohydrat Magnesiumstearat (E470b) Mikrokristallin cellulosa (E460) Kiseldioxid, kolloidal hydratiserad (E551)

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen och tillslut burken väl. Ljus- och fuktkänsligt.

Vit burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med en manipuleringsskyddande försegling av aluminiumfolie/polyeten (PE) och en barnskyddande förslutning av vit polypropen (PP), tillsammans med en torkmedelsbehållare av PE innehållande kiselgel. Varje burk innehåller 30 eller 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

QINLOCK 50 mg tabletter

Varje tablett innehåller 50 mg ripretinib.

Varje tablett innehåller 179 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Strawinskylaan 3051 1077ZX, Amsterdam Nederländerna

EU/1/21/1569/001 EU/1/21/1569/002

Datum för det första godkännandet: 18 november 2021
Datum för den senaste förnyelsen: 29 juli 2026

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats