Rezdiffra

Doseringen baseras på patientens kroppsvikt (se avsnitt Farmakokinetik):

• För patienter som väger < 100 kg är den rekommenderade dosen 80 mg som tas oralt en gång om dagen.

• För patienter som väger ≥ 100 kg är den rekommenderade dosen 100 mg som tas oralt en gång om dagen.

Missade eller fördröjda doser

Om patienten missar en dos resmetirom ska patienten ta nästa dos vid den schemalagda tiden. En dubbel dos ska inte tas för att kompensera för den missade dosen.

CYP2C8-hämmare

Samtidig användning av resmetirom med starka CYP2C8-hämmare (t.ex. gemfibrozil) rekommenderas inte. Om resmetirom används samtidigt med en måttlig CYP2C8-hämmare (t.ex. klopidogrel, deferasirox, teriflunomid) ska dosen resmetirom sänkas från 100 mg till 80 mg för patienter som väger ≥ 100 kg och från 80 mg till 60 mg för patienter som väger < 100 kg (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt leverfunktion

• Lätt nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Säkerhet och effekt har inte fastställts vid Child-Pugh A-cirros (se avsnitt Farmakokinetik).

• Måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion.

Ökad exponering (C_max och AUC) för resmetirom har observerats hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion. Resmetirom får inte ges till patienter med måttligt eller allvarligt (Child- Pugh B eller C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

• Lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till 89 ml/min), måttligt nedsatt njurfunktion

(eGFR 30 till 59 ml/min) och allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 29 ml/min)

Ingen dosjustering av resmetirom rekommenderas för patienter med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion. Vid måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion ligger den ökade exponeringen inom den förväntade variabiliteten i exponeringen (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter i åldern ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

3

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för resmetirom hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Oral användning.

Resmetirom kan tas med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik)

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Rezdiffra är avsett att användas i kombination med kost och motion för behandling av vuxna med icke-cirrotisk metabolisk dysfunktionell steatohepatit (MASH) med måttlig till avancerad leverfibros (fibrosstadierna F2–F3).

I kliniska studier sågs kolecystit oftare hos patienter som behandlades med resmetirom än hos placebobehandlade patienter. Vid misstänkt kolelitiasis är diagnostiska studier av gallblåsan och lämplig klinisk uppföljning motiverat.

Resmetirom har inte studerats hos patienter med andra underliggande leversjukdomar. Resmetirom ska användas med försiktighet hos MASH-patienter med andra underliggande leversjukdomar såsom autoimmuna leversjukdomar eller aktiv virushepatit. Resmetirom ska användas med försiktighet hos patienter med alkoholrelaterad leversjukdom.

Utför regelbundna kontroller av leverenzymer under behandlingen. Vid misstänkt levertoxicitet, sätt ut behandlingen med resmetirom och fortsätt övervaka leverfunktionsvärdena.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett och är därmed näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna är diarré, illamående och klåda.

Diarré inträffade vanligtvis vid behandlingsstarten, var lindrig till måttlig och självbegränsande, och upphörde i genomsnitt inom 2 till 3 veckor. Mediantiden för fullständig resolution av diarré var 3 till 4 veckor. Illamående inträffade vid behandlingsstarten och var lindrig till måttlig, samt var vanligare hos kvinnliga patienter.

Andra sällsynta händelser var kolecystit och urtikaria.

Den vanligaste orsaken till avbrott i alla åldersgrupper var försökspersonens utträde ur studien.

Om inget annat anges bygger biverkningsfrekvenserna i tabell 1 på de biverkningsfrekvenser, oavsett orsak, som identifierats hos patienter som randomiserats till de dubbelblinda behandlingsarmarna i de kliniska fas 3-studierna (MAESTRO-NASH och MAESTRO-NAFLD-1).

Biverkningar förtecknas enligt MedDRA-systemets organklass och frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningar efter fallande allvarlighetsgrad.

¹ Termen ”kolecystit” innefattar rekommenderade termer för gallsten, gallkolik, galldilatation, kolecystit, akut kolecystit, kronisk kolecystit och kolangit.

² En högre incidens av kolecystit och obstruktiv pankreatit (gallsten) observerades i behandlingsarmarna jämfört med placebo. De exponeringsjusterade incidenstalen för dessa händelser var dock lägre än 1 per 100 patientår för samtliga behandlingsarmar.

6

Förhöjda leverenzymer

Lätta ökningar av de genomsnittliga nivåerna av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) observerades under de första 4 veckorna efter inledd behandling med resmetirom. Dessa förhöjningar var vanligare hos patienter som genomgick samtidig statinbehandling. I båda dosarmarna för resmetirom var ALAT- och ASAT-värdenas genomsnittliga ökning mindre än 1,5 gånger utgångsvärdet vid 4 veckor efter behandlingsstart. Dessa värden återgick till utgångsvärdet omkring 8 veckor efter inledd behandling.

Sköldkörtelfunktionstester

En minskning av nivåerna av fritt prohormon T4 (FT4) med i genomsnitt 2 procent, 13 procent och 17 procent sågs vid 12 månader hos patienter som behandlades med placebo, resmetirom 80 mg en gång om dagen respektive resmetirom 100 mg en gång om dagen, med minimala förändringar i aktivt hormon T3 eller i TSH. Inga kliniska fynd var förknippade med FT4-minskningar.

Äldre

Av de 1 794 patienterna med MASH i kliniska studier av resmetirom som hade fått den rekommenderade dosen (80 mg eller 100 mg) var 440 (25 procent) 65 år eller äldre och 54 (3 procent) 75 år eller äldre. Avbrottsfrekvensen bland äldre patienter ≥ 65 år i MAESTRO-NASH var högre vid 100 mg än 80 mg.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via .

Farmakoterapeutisk grupp: Gall- och leverterapi, leverterapi, ATC-kod: A05BA11.

Resmetirom är en leverinriktad partiell agonist för sköldkörtelhormonreceptor beta (THR-β). Resmetirom gav 83,8 procent av det maximala svaret jämfört med trijodotyronin (T3), med ett EC₅₀- värde på 0,21 μM i en funktionell in vitro-analys för aktivering av THR-β. Samma funktionella analys för sköldkörtelhormonreceptor alfa-agonism (THR-α) visade 48,6 procent effekt för resmetirom i förhållande till T3, med ett EC₅₀-värde på 3,74 μM. THR-β är den dominerande formen av THR i

7

levern. Stimulering av THR-β i levern förbättrar den mitokondriella funktionen och fettmetabolismen, samt ökar β-oxideringen av fettsyror, med efterföljande minskning av lipotoxiskt fett i levern, inflammation och leverfibros. Resmetiroms leverinriktade THR-β-agonism är särskilt relevant för behandling av MASH och leder till minimal aktivitet utanför målet på THR-α i vävnader såsom hjärta och skelett.

Leverns fetthalt

Resmetirom minskar leverns fetthalt enligt mätning genom magnetisk resonanstomografi- protondensitetsfettfraktion (MRT-PDFF) eller FibroScan-kontrollerad attenueringsparameter (CAP). Minskning av leverns fetthalt genom MRT-PDFF observerades vid 16 veckors (den första bedömningen) och 52 veckors behandling. Minskningar av leverns fetthalt genom CAP observerades vid 52 veckors behandling.

Sänkningar av lipider

Resmetirom sänker halterna av LDL-kolesterol, apolipoprotein B, lipoprotein (a) och triglycerid i blodet. Sänkningar av alla lipideffektmått observerades initialt efter 4 veckor (den första bedömningen) och bibehölls vid 24 veckors och genom 52 veckors behandling.

Prohormon ft4

Minskade koncentrationer av prohormon FT4 observerades vid den första bedömningen vid 4 veckors behandling. Liknande minskningar av FT4 observerades under behandlingen.

Könshormonbindande globulin (shbg)

Resmetirom ökade koncentrationerna av könshormonbindande globulin (SHBG) vid den första bedömningen vid 4 veckors behandling och vid längre behandlingstider. Vid vecka 52 ökade SHBG från baslinjen med 145 procent (95-procentigt KI: 128, 160 procent) för 80 mg, 205 procent (95- procentigt KI: 182, 229 procent) för 100 mg och –0,4 procent (95-procentigt KI: –4, 2 procent) för placebo. Inga kända biverkningar var förknippade med förhöjda SHBG-värden.

Hjärtats elektrofysiologi

Resmetirom förlängde inte QT-intervallet, PR-intervallet, QRS-intervallet eller ändrade hjärtfrekvensen i en studie på friska försökspersoner vid en dos på 200 mg som gavs under sju dagar.

Effekten av resmetirom undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk multicenterstudie med patienter med MASH med leverfibros (MAESTRO-NASH). Den 54 månader långa delen av MAESTRO-NASH är fortfarande pågående. De dubbla primära effektmåtten för 52- veckorsanalysen var effekterna av resmetirom jämfört med placebo på 1) procentandelen patienter med resolution av NASH (ballooning 0, inflammation 0,1) i samband med minst en 2-punkts minskning av NAFLD:s aktivitetspoäng (NAS) och utan försämring av fibros genom leverbiopsi, och

2) den histologiska förbättringen från baslinjen påvisad genom minst en 1-punkts förbättring av fibros

(NASH Clinical Research Network [CRN] system) genom leverbiopsi utan försämring av NAS (totalt tre NAS-komponenter: ballooning, inflammation och steatos).

Patienter med metabola riskfaktorer och vars utgångsvärde eller nyligen genomgången leverbiopsi visade NASH med ett NAS på minst 4 och fibros i stadium 2 eller 3 inkluderades i MAESTRO- NASH.

I den 52 veckor långa bedömningen ingick 917 patienter med F2- eller F3-fibros som fick resmetirom 80 mg (n=306), resmetirom 100 mg (n=308) eller placebo (n=303) en gång om dagen, som tillägg till livsstilsrådgivning om kost och motion. Patienterna stod på stabila doser av läkemedel för diabetes,

8

dyslipidemi och hypertoni. Patienterna stratifierades efter typ 2-diabetesstatus vid baslinjen (närvarande/frånvarande) och fibrosstadium.

Demografiska faktorer och sjukdomsegenskaper vid baslinjen balanserades mellan behandlingsarmarna. Genomsnittsåldern (SD) vid baslinjen var 57 (11) år. 25 procent av patienterna var äldre än 65 år, och 2 procent av patienterna var 75 år eller äldre. Totalt sett var 56 procent kvinnor, 21 procent av spanskamerikanskt etniskt ursprung, och etniska ursprung innefattade 89 procent vita, 3 procent andra, 3 procent asiater och 2 procent svarta. Genomsnittligt BMI var 36 (7) och genomsnittlig kroppsvikt var 101 (23) kg. Egenskaper avseende sjukdom och komorbiditet vid baslinjen visas i tabell 2.

Anmärkning: Patienter som återfått F4 vid baslinjen ansågs vara F3 för stratifiering och analys och är inkluderade i F3- värdena.

Doserna 80 och 100 mg resmetirom uppnådde båda de primära effektmåtten med statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo vid NASH-resolution och fibrosförbättring (med 1 stadium) (tabell 3). Konfidensintervall för andra studieeffektmått kontrollerades inte för flera bestämningar. NASH- resolution och fibrosförbättring skedde konsekvent oavsett ålder, kön, diabetesstatus och fibrosstadium vid baslinjen. NASH-upplösning och fibrosförbättring (kombinerad) och två stadiers minskning av fibrosen förbättrades också med båda doserna resmetirom jämfört med placebo.

9

Anmärkning: Saknade data betraktades som uteblivet svar på behandlingen. Dessutom uteslöts 11 patienter vars biopsier fördröjdes utanför analysfönstret på grund av covid-19-relaterade problem.

Minskningar från baslinjen av leverenzymer hos resmetirom jämfört med placebo-behandlade patienter observerades vid vecka 12 och fortsatte att minska under ett år (tabell 4).

ANCOVA = kovariansanalys; % CFB = procentuell förändring från baslinjen; KI = konfidensintervall; CR=kopieringsreferens Anmärkning: n = antal patienter som användes för att beräkna LSM efter imputering (imputering utfördes inte för patienter utan baslinjedata).

Anmärkning: Patienter som uppfyllde kraven för F3 och som av någon av patologerna ombedömdes som F4 vid baslinjen ingår i denna analys.

% CFB = procentuell förändring från baslinjen

För ett antal NASH-biomarkörer observerades, hos patienter med förhöjd baslinje, större förbättringar från baslinjen till vecka 52 hos resmetirom jämfört med placebo-behandlade patienter, däribland CK- 18, ELF-poäng, PIIINP, TIMP-1 och hyaluronsyra (HA).

Resultaten av de bilddiagnostiska effektmåtten visade totalt sett stöd för den primära utvärderingen såsom visas i följande tabell (tabell 5).

10

ANCOVA = kovariansanalys; CFB = förändring från baslinjen; KI = konfidensintervall; CR = kopieringsreferens Anmärkning: n = antal patienter som användes för att beräkna LSM efter imputering (imputering utfördes inte för patienter utan baslinjedata).

Anmärkning: Patienter som uppfyllde kraven för F3 och som av någon av patologerna ombedömdes som F4 vid baslinjen ingår i denna analys.

Resmetirom minskade lipidpartiklar och lipoproteinpartiklar i större utsträckning än placebo (tabell 6). Vecka 24 gav resmetirom upphov till en signifikant sänkning av LDL-C, det främsta sekundära effektmåttet i MAESTRO-NASH, vid båda de studerade doserna.

Anmärkning: N är baserat på totalt 917 patienter minus en patient i gruppen Resmetirom 80 mg som inte hade ett utgångsvärde för LDL-C.

Anmärkning: Saknade data imputerades med placebobaserad (CR) multipel imputering

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för resmetirom för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av metabolisk dysfunktionell steatohepatit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Filmdragerad tablett.

Vita, ovala filmdragerade tabletter, präglade med ”P60” på ena sidan och släta på den andra sidan. Ungefärlig tablettstorlek: 6,4 mm x 12,2 mm.

Gula, ovala filmdragerade tabletter, präglade med ”P80” på ena sidan och släta på den andra sidan. Ungefärlig tablettstorlek: 7,1 mm x 13,5 mm.

Beige till rosaaktiga, ovala filmdragerade tabletter, präglade med ”P100” på ena sidan och släta på den andra sidan. Ungefärlig tablettstorlek: 7,6 mm x 14,6 mm.

Resmetirom metaboliseras delvis av CYP2C8.

Cyp2c8-hämmare

Klopidogrel, en måttlig CYP2C8-hämmare, ökade exponeringen för resmetirom (C_max ökade 1,3 gånger och AUC 1,7 gånger) hos friska vuxna försökspersoner. Justering av dosen av resmetirom rekommenderas vid samtidig användning med måttliga CYP2C8-hämmare. Eftersom större ökningar förväntas med starka hämmare (t.ex. gemfibrozil) rekommenderas inte användning av dessa (se avsnitt Dosering).

4

Oatp1b1, oatp1b3 och bcrp-hämmare

Inga kliniskt signifikanta skillnader sågs i farmakokinetiken för resmetirom vid samtidig användning med ciklosporin (en OATP1B1/1B3- och BCRP-hämmare).

Hmg-coa-reduktashämmare (statiner)

Effekten av resmetirom på farmakokinetiken för statiner (dvs. simvastatin, rosuvastatin, pravastatin och atorvastatin) utvärderades i studier på friska försökspersoner:

• Simvastatin: AUC ökade 1,7 gånger och C_max 1,4 gånger efter en engångsdos simvastatin 20 mg tillsammans med resmetirom (100 mg/dag).

• Rosuvastatin: AUC ökade 1,4 gånger och C_max 1,8 gånger efter en engångsdos rosuvastatin

20 mg tillsammans med resmetirom (100 mg/dag).

• Pravastatin: AUC ökade 1,4 gånger och C_max 1,3 gånger efter en engångsdos pravastatin 40 mg tillsammans med resmetirom (100 mg/dag).

• Atorvastatin: AUC ökade 1,4 gånger utan någon förändring av C_max efter en engångsdos atorvastatin 20 mg tillsammans med resmetirom (100 mg/dag).

Dosen av rosuvastatin och simvastatin ska begränsas till en daglig dos på 20 mg och dosen av pravastatin och atorvastatin till en daglig dos på 40 mg.

Cyp2c8-substrat

Resmetirom är ett substrat och en mild hämmare av CYP2C8. I en klinisk studie på friska försökspersoner ledde samtidig administrering av en oral engångsdos pioglitazon (15 mg), ett måttligt känsligt CYP2C8-substrat, tillsammans med resmetirom (100 mg/dag) till en 1,5-faldig ökning av AUC för pioglitazon utan förändring av C_max.

Även om ingen dosjustering krävs rekommenderas klinisk övervakning när resmetirom används tillsammans med vissa CYP2C8-substrat för vilka små ökningar av exponeringen kan leda till allvarliga eller dosrelaterade biverkningar.

Warfarin

Hos friska försökspersoner med stabil internationell normaliserad kvot (INR) hade flera dagars administrering av resmetirom (100 mg/dag) minimal effekt på AUC och C_max för R- och S-warfarin. Ingen dosjustering krävs.

Det finns inga data från användningen av resmetirom hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör användning av resmetirom helst undvikas under graviditet.

Det är inte känt om resmetirom och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från behandling med resmetirom, efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

5

Det finns inga data om fertilitet hos människa. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta effekter på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Resmetirom har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

I kliniska studier på friska försökspersoner var den högsta testade dosen resmetirom 200 mg en gång om dagen i upp till 14 dagar, utan rapporter om ytterligare biverkningar.

Vid överdosering ska patienten övervakas avseende tecken eller symtom på biverkningar (se avsnitt Biverkningar), och understödjande vård ska ges vid behov.

Läkemedlet kommer sannolikt inte att avlägsnas vid hemodialys på grund av hög proteinbindning (se avsnitt Farmakokinetik).

Efter dagliga engångsdoser uppnås vanligtvis steady-state inom 3 till 6 dagar efter doseringen. Exponeringen för resmetirom vid steady-state ökar dosproportionerligt mellan doserna 40 mg (0,5 gånger den lägsta godkända rekommenderade dosen) och 100 mg. Exponeringen för resmetirom ökar mer än dosproportionerligt mellan doserna 100 mg och 200 mg (2 gånger den högsta godkända rekommenderade dosen) med cirka 5,6 gånger. Exponeringen för resmetirom ökade 1,5 till 3 gånger efter en daglig engångsdos. MGL-3623-metaboliten ackumuleras dock inte. Den uppskattade totala

11

systemiska exponeringen vid steady-state för MASH-patienter från farmakokinetisk populationsmodell (PK) sammanfattas i tabell 7 nedan. Exponeringen för resmetirom är likartad mellan MASH-patienter med stadium F2-fibros och stadium F3-fibros.

Mediantiden till maximal plasmakoncentration av resmetirom (T_max) är cirka 4 timmar efter multipla dagliga doser av resmetirom 80 mg eller 100 mg.

Effekt av föda

Samtidig administrering med en fettrik måltid (cirka 150, 250 respektive 500–600 kalorier från protein, kolhydrater respektive fett) hade ingen kliniskt relevant effekt på den orala biotillgängligheten av resmetirom. Samtidig administrering av föda ledde till en 33-procentig minskning av C_max, 11- procentig minskning av AUC och en fördröjning av medianvärdet för T_max med cirka 2 timmar jämfört med vid fastande tillstånd.

Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (Vd/f) för resmetirom är starkt korrelerad till kroppsvikten. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var medianvärdet för Vd/F vid steady- state 62,8 l för MASH-patienter med fibros i stadium F2/F3 och mediankroppsvikten 99 kg. Resmetirom är proteinbundet i plasma till över 99 procent.

In vitro-studier visade att resmetirom delvis metaboliseras av CYP2C8 och är ett substrat för transportörer såsom OATP1B1, OATP1B3 och BCRP.

Resmetirom har två huvudsakliga metaboliter: oxalsyra och MGL-3623. MGL-3623 är ungefär 30 gånger mindre potent vid THR-β än resmetirom. MGL-3623 stod för cirka 16 procent och oxalsyra för cirka 15 procent av total AUC i plasma i en oral massbalansstudie med upprepad dos med hjälp av en dos på 100 mg lösning av resmetirom. MGL-3623 ackumuleras inte med upprepad dosering av resmetirom.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys hos MASH-patienter med fibros i stadium F2/F3 är medianvärdet för terminal halveringstid i plasma (t_½) för resmetirom 4,5 timmar. Medelvärdet för skenbar clearance (CL/F) vid steady-state är 18,6 l/h (CV%: 64,4).

12

Nedsatt leverfunktion

Användning av resmetirom ska undvikas hos patienter med dekompenserad cirros. Måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C) ökar resmetiroms C_max och AUC, vilket kan öka risken för biverkningar.

Dispositionen av resmetirom och dess metabolit jämfördes hos icke-MASH-patienter med nedsatt leverfunktion (lätt [N=10], måttligt [N=10] och allvarligt [N=3] enligt Child-Pugh-metoden) samt hos patienter med normal leverfunktion (n=8) efter upprepad 80 mg-dosering av resmetirom under 6 dagar.

Jämfört med patienter med normal leverfunktion var den procentuella andelen av det geometriska medelvärdet av AUC för resmetirom 115 procent, 303 procent och 2 350 procent hos patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion efter upprepad 80 mg-dosering under 6 dagar. Den procentuella andelen av de geometriska medelvärdena för C_max var 133 procent, 196 procent respektive 919 procent (se avsnitt Dosering).

Dispositionen av resmetirom och dess metabolit jämfördes hos MASH-patienter, där MASH-cirros kategoriserades med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) och icke-cirrotisk MASH efter upprepad 100 mg-dosering av resmetirom under 6 dagar. Den farmakokinetiska dispositionen av resmetirom ändrades inte hos patienter med MASH-cirros med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) jämfört med hos icke-cirrotiska MASH-patienter. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A-cirros).

Resmetiroms säkerhet och effekt har inte fastställts hos patienter med MASH-cirros.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för resmetirom och dess metabolit MGL-3623 utvärderades hos personer med lätt, måttligt och allvarligt nedsatt njurfunktion. Renal utsöndring är en mindre betydande elimineringsväg. Hos försökspersoner med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion var exponeringen för resmetirom jämförbar med den hos patienter med normal njurfunktion och var inte kliniskt relevant. Hos försökspersoner med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ledde upprepad dosering till en cirka 1,5-faldig ökning av AUC och en 1,3-faldig ökning av C_max för resmetirom jämfört med matchade friska kontroller. Exponeringen för metaboliten MGL-3623 ökade i mindre utsträckning. Dessa ökningar höll sig inom den variabilitet som observerats i den allmänna populationen vid den rekommenderade dosen. Det är viktigt att notera att de observerade förändringarna i exponeringen inte var förknippade med kliniskt betydelsefulla förändringar i farmakodynamiska markörer (inräknat sköldkörtelhormoner, lipider och SHBG) eller säkerhetssignaler. Därför anses ingen dosjustering nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Andra särskilda populationer

Resmetiroms farmakokinetik påverkades inte av ålder (< 65 år och ≥ 65 år), kön eller etnicitet. Inga effekter av etnicitet utvärderades.

Resultaten av den farmakokinetiska populationsmodellen tyder på en snabbare clearance av resmetirom hos patienter med högre kroppsvikt (se avsnitt Dosering). Ingen annan parameter som påverkade effektparametrarna än kroppsvikt identifierades i resmetiroms exponerings-responsmodell.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och genotoxicitet visade inga särskilda risker för människa.

13

I en tvåårig studie på CD-1 möss gav resmetirom upphov till leiomyom eller leiomyosarkom i livmodern vid en dos på 100 mg/kg/dag (51 gånger den högsta rekommenderade dosen baserat på AUC). Inga tumorogena effekter sågs hos honmöss vid doser på upp till 30 mg/kg/dag (14 gånger den maximala rekommenderade dosen baserat på AUC) eller hos hanmöss vid doser på upp till 100 mg/kg/dag (35 gånger den maximala rekommenderade dosen baserat på AUC).

I en tvåårig studie på Sprague-Dawley-råttor gav resmetirom upphov till benigna fibroadenom i bröstkörteln hos hanar vid en dos på 30 mg/kg/dag (6,5 gånger den maximala rekommenderade dosen baserat på AUC). Inga tumorogena effekter sågs hos hanråttor vid doser på upp till 6 mg/kg/dag (3,7 gånger den maximala rekommenderade dosen baserat på AUC) eller hos honråttor vid doser på upp till 30 mg/kg/dag (3,4 gånger den maximala rekommenderade dosen baserat på AUC).

I en studie av fertilitet och tidig embryoutveckling hos han- och honråttor sågs inga biverkningar av resmetirom på manlig eller kvinnlig fertilitet, reproduktionsorgan, reproduktionsfunktion eller tidig embryoutveckling vid orala doser upp till 30 mg/kg/dag (6,9 och 2,6 gånger den maximala rekommenderade dosen baserat på AUC, för hanar respektive honor).

Inga effekter på embryofetal utveckling sågs hos dräktiga råttor som behandlades oralt med upp till 100 mg/kg/dag (21 gånger den högsta rekommenderade dosen baserat på AUC) eller hos dräktiga kaniner som behandlades oralt med upp till 30 mg/kg/dag (2,8 gånger den högsta rekommenderade dosen baserat på AUC) under perioden för organogenes.

Mikrokristallin cellulosa Mannitol Kroskarmellosnatrium Kolloidal vattenfrikiseldioxid Magnesiumstearat

Rezdiffra 60 mg filmdragerade tabletter Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Makrogol Talk

Rezdiffra 80 mg filmdragerade tabletter Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Makrogol Talk Gul järnoxid (E172)

14

Rezdiffra 100 mg filmdragerade tabletter Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Makrogol Talk Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172)

Ej tillämpligt.

3 år.

Förvaras vid högst 30 °C.

Rezdiffra filmdragerade tabletter tillhandahålls i PVC-/PCTFE-blister med täckfilm av aluminiumfolie.

Förpackningsstorlek om 28 filmdragerade tabletter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Rezdiffra 60 mg filmdragerade tabletter Rezdiffra 80 mg filmdragerade tabletter Rezdiffra 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 60 mg resmetirom.

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg resmetirom.

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg resmetirom.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Madrigal Pharmaceuticals EU Limited 1 Castlewood Avenue Dublin D06 H685 Irland

EU/1/25/1962/001 EU/1/25/1962/002 EU/1/25/1962/003

Datum för första godkännandet: 18 augusti 2025

15

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

16