Seffalair spiromax

Patienter ska rådas att ta Seffalair Spiromax varje dag, även när de är asymtomatiska.

Om symtom uppkommer under perioden mellan doser ska en inhalerad kortverkande beta₂-agonist användas för omedelbar lindring.

Vid val av styrka på startdosen av Seffalair Spiromax (12,75/100 mikrogram medelhög dos av inhalerad kortikosteroid [ICS] eller 12,75/202 mikrogram hög dos av ICS) ska svårighetsgraden av patienternas sjukdom, deras tidigare astmabehandling inklusive dos av ICS samt patienternas aktuella kontroll av astmasymtom beaktas.

Patienterna ska regelbundet bedömas av läkare så att de får optimal styrka av salmeterol/flutikasonpropionat och dosering ska endast ändras på inrådan av läkare. Dosen ska titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll upprätthålls.

Observera att de avgivna doserna av Seffalair Spiromax skiljer sig från andra läkemedel på marknaden som innehåller salmeterol/flutikason. De olika dosstyrkorna (medelhöga/höga doser av flutikason) för olika läkemedel motsvarar inte nödvändigtvis varandra och läkemedlen är således inte utbytbara baserat på motsvarande dosstyrkor.

Vuxna och ungdomar 12 år och äldre

En inhalation av 12,75 mikrogram salmeterol och 100 mikrogram flutikasonpropionat två gånger dagligen. eller En inhalation av 12,75 mikrogram salmeterol och 202 mikrogram flutikasonpropionat två gånger dagligen.

När astmakontroll har uppnåtts ska behandlingen ses över och en eventuell nedtrappning av salmeterol/flutikasonpropionat till en lägre dos av den inhalerade kortikosteroiden, och slutligen till enbart en inhalerad kortikosteroid, övervägas. Under nedtrappning av behandlingen är det viktigt att regelbundet kontrollera patienterna.

Om en enskild patient skulle behöva doseringar utöver den rekommenderade regimen, ska lämpliga doser av β₂-agonist och/eller inhalerad kortikosteroid ordineras.

Äldre

Ingen dosändring krävs till äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosändring krävs till patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga data finns tillgängliga om användningen av Seffalair Spiromax till patienter med nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Doseringen till patienter i åldern 12 år och äldre är densamma som till vuxna.

Säkerhet och effekt för pediatriska patienter under 12 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Användning för inhalation.

Enheten är en andningsaktiverad inhalator som drivs av inspirationsflödet, vilket innebär att de aktiva substanserna avges till luftvägarna när patienten inhalerar genom munstycket.

Utbildning som krävs

Detta läkemedel måste användas på rätt sätt för att uppnå en effektiv behandling. Patienterna ska därför rådas att läsa bipacksedeln noga och att följa den bruksanvisning som finns i bipacksedeln. Förskrivande hälso- och sjukvårdspersonal ska ge alla patienter utbildning i hur läkemedlet används. Detta för att säkerställa att de förstår hur de ska använda inhalatorn på rätt sätt och vikten av att andas in kraftigt vid inhalation för att få erforderlig dos. Det är viktigt att inhalera kraftigt för att säkerställa optimal dosering.

Användning av detta läkemedel följer 3 enkla steg: öppna, andas och stäng, vilka beskrivs nedan.

Öppna: Håll enheten med munstyckets lock nedåt och öppna munstyckets lock genom att fälla ned det tills 1 klick talar om att det är helt öppet.

Andas: Andas ut helt. Andas inte ut genom inhalatorn. Placera munstycket i munnen och slut läpparna tätt runt detta. Andas in kraftigt och djupt genom munstycket. Ta ut inhalatorn ur munnen och håll andan i 10 sekunder eller så länge det känns bekvämt för dig.

Stäng: Andas ut långsamt och stäng munstyckets lock.

Patienterna får aldrig blockera luftintagen eller andas ut genom inhalatorn när de förbereder steget ”Andas”. Inhalatorn behöver inte skakas före användning.

Patienterna ska även uppmanas att skölja munnen med vatten som de sedan spottar ut och/eller borsta tänderna efter inhalation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

På grund av hjälpämnet laktos kan patienterna känna en smak vid användning av detta läkemedel.

Patienterna ska rådas att alltid hålla inhalatorn torr och ren genom att vid behov försiktigt torka av munstycket med en torr duk eller hushållspapper.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Seffalair Spiromax är avsett för regelbunden behandling av astma hos vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre som inte är adekvat kontrollerade med inhalerade kortikosteroider och inhalerade kortverkande β₂-agonister ”vid behov”.

Salmeterol/flutikasonpropionat ska inte användas för att behandla akuta astmasymtom för vilka en snabb- och kortverkande bronkvidgare krävs. Patienterna ska uppmanas att alltid ha med sig inhalatorn med anfallskuperande läkemedel för behandling av akuta astmaanfall.

Patienterna ska inte sättas in på salmeterol/flutikasonpropionat under en exacerbation eller vid signifikant försämring eller akut förvärrad astma.

Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan uppkomma under behandling med salmeterol/flutikasonpropionat. Patienterna ska uppmanas att fortsätta behandlingen men söka läkare om astmasymtomen förblir okontrollerade eller förvärras efter insättning av salmeterol/flutikasonpropionat.

Ökat behov av anfallskuperande läkemedel (kortverkande bronkvidgare) eller minskat svar på anfallskuperande läkemedel tyder på försämrad astmakontroll varvid patienten ska kontrolleras av läkare.

Plötslig och progressiv försämring av astmakontrollen är potentiellt livshotande och patienten ska omedelbart bedömas av läkare. En högre inhalerad kortikosteroiddos ska övervägas.

Med tanke på risken för exacerbation ska behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat inte sättas ut abrupt hos patienter med astma. Behandlingen ska titreras ned under överinseende av läkare.

Salmeterol/flutikasonpropionat ska administreras med försiktighet till patienter med aktiv eller inaktiv lungtuberkulos och svamp-, virus- eller annan luftvägsinfektion. Om det är indicerat ska lämplig behandling sättas in utan dröjsmål.

Salmeterol/flutikasonpropionat kan i sällsynta fall orsaka hjärtarytmier, t.ex. supraventrikulär takykardi, extrasystolier och förmaksflimmer, och en liten övergående sänkning av serumkalium vid höga terapeutiska doser. Salmeterol/flutikasonpropionat ska användas med försiktighet tills patienter med svåra hjärt-kärlsjukdomar eller hjärtrytmrubbningar och hos patienter med tyreotoxikos.

Beta-adrenerga agonister kan orsaka signifikant hypokalemi hos vissa patienter, eventuellt genom intracellulär shuntning, som har potential att orsaka kardiovaskulära biverkningar. Minskningen av serumkalium är vanligtvis övergående och kräver inget tillskott. Kliniskt signifikanta förändringar av serumkalium sågs i sällsynta fall under kliniska studier med salmeterol/flutikasonpropionat vid rekommenderade doser (se avsnitt Biverkningar). Det finns sällsynta rapporter om ökade blodglukosnivåer (se avsnitt Biverkningar) och detta ska beaktas vid förskrivning till patienter med diabetes mellitus i anamnesen.

Salmeterol/flutikasonpropionat ska användas med försiktighet till patienter med diabetes mellitus, okorrigerad hypokalemi eller patienter med predisposition för låga halter av serumkalium.

Paradoxal bronkospasm kan uppkomma med en omedelbar ökning av väsande andning och andfåddhet efter dosering och kan vara livshotande (se avsnitt Biverkningar). Detta ska behandlas omedelbart med en kortverkande inhalerad bronkvidgare. Salmeterol/flutikasonpropionat ska sättas ut omedelbart, patienten bedömas och alternativ behandling sättas in vid behov.

De farmakologiska effekterna av behandling med β₂-agonist, såsom tremor, palpitationer och huvudvärk, har rapporterats men tenderar att vara övergående och minska med regelbunden behandling.

Systemiska effekter kan uppkomma med alla inhalerade kortikosteroider, särskilt vid höga doser förskrivna under lång tid. Sannolikheten för att dessa effekter ska uppstå är lägre än med orala kortikosteroider Eventuella systemiska effekter inkluderar Cushings syndrom, cushingoida drag, binjuresuppression, minskad bentäthet, katarakt och glaukom och, mer sällsynt, en rad psykologiska eller beteendemässiga effekter inkluderande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, ångest, depression eller aggression (särskilt hos barn) (se underrubriken Pediatrisk population nedan för information om de systemiska effekterna av inhalerade kortikosteroider hos barn och ungdomar). Det är därför viktigt att patienten kontrolleras regelbundet och att dosen inhalerad kortikosteroid minskas till den lägsta dos vid vilken effektiv astmakontroll upprätthålls.

Synrubbning kan rapporteras vid användning av systemisk och lokal kortikosteroid. Om en patient har symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar ska en remiss till en ögonläkare övervägas för bedömning av eventuella orsaker som kan inkludera katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR) som har rapporterats efter användning av systemiska och lokala kortikosteroider.

Långvarig behandling av patienter med höga doser inhalerade kortikosteroider kan leda till binjuresuppression och akut adrenal kris. Mycket sällsynta fall av binjuresuppression och akut adrenal kris har också beskrivits vid doser av flutikasonpropionat mellan 500 mikrogram och under 1 000 mikrogram. Situationer som potentiellt kan utlösa en akut adrenal kris inkluderar trauma, kirurgi, infektion eller snabb dosminskning. Symtomen är vanligtvis vaga och kan inkludera anorexi, buksmärta, viktminskning, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkning, hypotoni, sänkt medvetandegrad, hypoglykemi och krampanfall. Ytterligare behandling med systemisk kortikosteroid ska övervägas under perioder med stress eller elektiv kirurgi.

Nyttan med inhalerat flutikasonpropionat bör minimera behovet av orala steroider, men hos patienter som byter från orala steroider kan risken för nedsatt binjurereserv kvarstå under avsevärd tid. Därför ska dessa patienter behandlas med särskild försiktighet och binjurebarkfunktionen kontrolleras regelbundet. Patienter

som tidigare har behövt akut kortikosteroidbehandling med hög dos kan också löpa risk. Risken för en sådan kvarstående nedsättning ska alltid beaktas vid akuta och elektiva situationer som kan orsaka stress, och lämplig kortikosteroidbehandling måste överväga. Specialistkonsultation kan krävas för att bedöma omfattningen av den nedsatta binjurefunktionen före elektiva ingrepp.

Ritonavir kan öka koncentrationen av flutikasonpropionat i plasma kraftigt. Samtidig användning ska därför undvikas om inte den potentiella nyttan för patienten väger tyngre än risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider. Ökad risk för systemiska biverkningar föreligger också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av systemiskt ketokonazol ökar signifikant den systemiska exponeringen för salmeterol. Detta kan leda till en ökad incidens av systemiska effekter (t.ex. förlängning av QTc-intervallet och palpitationer). Samtidig behandling med ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare ska därför undvikas om inte nyttan väger tyngre än den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterol (se avsnitt Interaktioner).

Detta läkemedel är avsett för användning till ungdomar 12 år och äldre (se avsnitt Dosering). Det bör dock noteras att barn och ungdomar under 16 år som tar höga doser av flutikasonpropionat (vanligtvis ≥1 000 mikrogram/dag) kan löpa särskilt stor risk. Systemiska effekter kan uppkomma, särskilt vid höga doser förskrivna under lång tid. Möjliga systemiska effekter inkluderar Cushings syndrom, cushingoida drag, binjuresuppression, akut adrenal kris och tillväxthämning hos barn och ungdomar och, mer sällsynt, en rad psykologiska eller beteendemässiga effekter inkluderande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, ångest, depression eller aggression. Remittering av barnet eller ungdomen till en specialist på luftvägssjukdomar hos barn ska övervägas. Längden på barn som får långvarig behandling med inhalerade kortikosteroider bör kontrolleras regelbundet. Dosen av inhalerad kortiosteroid ska alltid sänkas till den lägsta dos vid vilken effektiv astmakontroll upprätthålls.

På grund av flutikasonpropionatkomponenten kan heshet och kandidos (torsk) i munnen och halsen, och i sällsynta fall i esofagus, uppkomma hos vissa patienter (se avsnitt Biverkningar). Både heshet och incidensen av kandidos i munnen och halsen kan minskas om munnen sköljs med vatten som spottas ut och/eller tänderna borstas efter användning av läkemedlet. Symtomatisk kandidos i munnen och halsen kan behandlas med lokala antimykotika samtidigt som behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat fortgår.

Detta läkemedel innehåller laktos (se avsnitt 4,3). Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. Hjälpämnet laktos kan innehålla små mängder mjölkprotein som kan framkalla allergiska reaktioner hos patienter med svår överkänslighet eller allergi mot mjölkprotein.

Eftersom detta läkemedel innehåller salmeterol och flutikasonpropionat kan biverkningar av den typ och svårighetsgrad som är associerad med respektive aktiv substans förväntas. Ingen ökad incidens av biverkningar har setts efter samtidig administrering av de två substanserna.

De vanligaste rapporterade biverkningarna var nasofaryngit (6,3 %), huvudvärk (4,4 %), hosta (3,7 %) och oral kandidos (3,4 %).

Biverkningar som har associerats med flutikasonpropionat och salmeterol anges nedan och är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta <1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Frekvenserna har hämtats från kliniska data.

a. Inkluderar oral kandidos, oral svampinfektion, orofaryngeal kandidos och orofaryngit, fungal

1. Se avsnitt Varningar och försiktighet

2. Se avsnitt Interaktioner

Specifika effekter av behandling med β₂-agonist

De farmakologiska effekterna av behandling med β₂-agonist, såsom tremor, palpitationer och huvudvärk, har rapporterats men tenderar att vara övergående och minska med regelbunden behandling.

Paradoxal bronkospasm

Paradoxal bronkospasm kan uppkomma med en omedelbar ökning av väsande andning och andfåddhet efter dosering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Effekter av behandling med inhalerad kortikosteroid

På grund av flutikasonpropionatkomponenten kan heshet och kandidos (torsk) i munnen och halsen, och i sällsynta fall, i esofagus, uppkomma hos vissa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar hos ungdomar från 12 år och uppåt förväntas vara desamma som för vuxna.

Säkerhetsbedömningen för ungdomar är baserad på säkerhetsdata som framkommit i utförda studier av Seffalair Spiromax och visar att läkemedlets säkerhetsprofil hos ungdomar är snarlik den hos vuxna.

Inhalerade kortikosteroider, inklusive flutikasonpropionat, en komponent i Seffalair Spiromax, kan orsaka nedsatt tillväxthastighet hos ungdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Tillväxten hos pediatriska patienter som får oralt inhalerade kortiksteroider, inklusive salmeterol/flutikasonpropionat, ska kontrolleras regelbundet. För att minska de systemiska effekterna av oralt inhalerade kortikosteroider, inklusive salmeterol/flutikasonpropionat, ska varje patient titreras till den lägsta dosen som är effektiv för att kontrollera hans/hennes symtom.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika i kombination med kortikosteroider eller övriga medel, exkl. antikolinergika, ATC-kod: R03AK06

Seffalair Spiromax innehåller salmeterol och flutikasonpropionat, vilka har olika verkningsmekanism. De båda aktiva substansernas respektive verkningsmekanism diskuteras nedan.

Salmeterol är en selektiv långverkande (12 timmar) β₂-adrenoreceptoragonist med en lång sidokedja som binder till receptorns ”exo-site”.

Flutikasonpropionat som inhaleras i rekommenderade doser har en glukokortikoid antiinflammatorisk effekt i lungorna.

Seffalair spiromax kliniska studier av astma

Säkerhet och effekt för Seffalair Spiromax utvärderades hos 3 004 patienter med astma. Utvecklingsprogrammet inkluderade 2 bekräftande studier med en varaktighet på 12 veckor, en säkerhetsstudie på 26 veckor och 3 flerdosstudier. Effekten av Seffalair Spiromax är primärt baserad på de bekräftade studier som beskrivs nedan.

Sex doser av flutikasonpropionat mellan 16 µg och 434 µg (uttryckt som uppmätta doser) administrerade två gånger dagligen via en MDPI (multidose dry powder inhaler) och öppen behandling med ett torrpulver av flutikasonpropionat (100 µg eller 250 µg) som jämförelseläkemedel utvärderades i 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier på 12 veckor. Studie 201 utfördes på patienter som inte var kontrollerade vid baseline och hade fått behandling med kortverkande β₂-agonist ensamt eller i kombination med ett astmaläkemedel som inte var en kortikosteroid. Patienter med lågdos inhalerad kortikosteroid (ICS) kan ha inkluderats efter en läkemedelsfri period (washout) på minst 2 veckor. Studie 202 utfördes på patienter som inte var kontrollerade vid baseline och som hade fått behandling med höga doser ICS med eller utan långverkande beta-agonist (LABA). De uppmätta doserna av flutikasonpropionat Spiromax [Fp MDPI] (16, 28, 59, 118, 225 och 434 µg) som användes i studie 201 och studie 202 skiljer sig från de uppmätta doserna för de jämförande läkemedlen (flutikason inhalationspulver) och de undersökande läkemedlen i fas 3, vilka är grunden för den uppmätta dosen i produktresumén (113 och 232 µg för flutikasonpropionat). Förändringarna i doser mellan fas 2 och 3 är en följd av optimering av tillverkningsprocessen.

Effekt och säkerhet för 4 doser av salmeterolxinafoat utvärderades i en dubbelblind korsstudie på 6 perioder som jämförde en engångsdos av flutikasonpropionat Spiromax och en öppen behandling med flutikasonpropionat/salmeterol 100/50 µg torrpulverinhalator som jämförelseläkemedel hos patienter med ihållande astma. De studerade salmeteroldoserna var 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg och 57,4 µg i kombination med flutikasonpropionat 118 µg avgiven med MDPI (uttryckt som uppmätt dos). De uppmätta doserna av salmeterol (6,8, 13,2, 26,8 och 57,4 µg) som användes i denna studie skiljde sig något från de uppmätta doserna för jämförelseläkemedlen (flutikason/salmeterol inhalationspulver) och de undersökande läkemedlen

i fas 3 vilka är grunden för den uppmätta dosen i produktresumén (113 och 232 µg för flutikasonpropionat och 14 µg för salmeterol).

Som en följd av optimering av tillverkningsprocessen matchade fas 3-läkemedlen och de kommersiella läkemedlen bättre styrkorna hos jämförelseläkemedlen. Plasma för farmakokinetisk karaktärisering erhölls vid varje doseringsperiod.

Två kliniska fas 3-studier utfördes; 2 studier jämförde den fasta doskombinationen med flutikasonpropionat ensamt eller placebo (studie 1 och studie 2).

Två dubbelblinda, kliniska studier med parallella grupper, studie 1 och studie 2 utfördes med FS MDPI på 1 375 vuxna och ungdomar (i åldern 12 år och äldre med FEV₁ 40 % till 85 % av förväntat normalvärde vid baseline) med astma som inte var optimalt kontrollerad med aktuell behandling. Alla behandlingar gavs som 1 inhalation två gånger dagligen från Spiromax inhalator, och andra underhållsbehandlingar sattes ut.

Studie 1: Denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, 12 veckor långa effekt- och säkerhetsstudie jämförde Fp MDPI 55 µg och 113 µg (1 inhalation två gånger dagligen) med FS MDPI (14/55 µg och 14/113 µg (1 inhalation två gånger dagligen) och placebo hos ungdomar (i åldern 12 år och äldre) och vuxna patienter med ihållande symtomatisk astma trots låg eller medelhög dos inhalerad kortikosteroid eller inhalerad kortikosteroid-/LABA-behandling. Patienter fick blindad behandling med placebo-MDPI en gång och fick byta från ICS-behandling vid baseline till beklometasondipropionat inhalationsaerosol 40 µg två gånger dagligen under run-in-perioden. Patienterna randomiserades till behandling med placebo eller behandling med mellanhög dos enligt följande: 130 fick placebo, 130 fick Fp MDPI 113 µg och 129 fick FS MDPI 14/113 µg. FEV₁-mätningar vid baseline var likartade i alla behandlingsgrupper. Primära resultatmått för denna studie var förändring från baseline av dalvärde för FEV₁ vid vecka 12 för alla patienter och standardiserad baseline-justerad FEV₁ AUEC_0-12h vid vecka 12 analyserat för en undergrupp på 312 patienter som utförde seriell spirometri efter dosering.

Jämförelse av kombinationsbehandling med monoterapi kontrollerades inte för multiplicitet.

FEV₁ = forcerad utandningsvolym under 1 sekund; FAS = full analysis set; Fp MDPI = flutikasonpropionat ”multidose dry powder inhaler; FS MDPI = flutikasonpropionat/salmeterol ”multidose dry powder inhaler; BID = två gånger dagligen; n = antal; LS = minsta kvadratmetoden; KI = konfidensintervall

Förbättringar av lungfunktion uppkom inom 15 minuter efter den första dosen (15 minuter efter dos, skillnaden i förändring av LS medelvärde från baseline av FEV₁ var 0,164 l för FS MDPI 14/113 µg jämfört med placebo (ej justerat p-värde <0,0001). Maximal förbättring av FEV₁ uppkom generellt inom 6 timmar för FS MDPI 14/113 µg och förbättringarna kvarstod under testningen på 12 timmar vid vecka 1 och 12 (figur 1). Ingen minskning av den bronkvidgande effekten på 12 timmar observerades efter 12 veckors behandling.

HANDELSNAMN SPIROMAX 113/14 µg (N=60)

0,5

FLUTIKASONPROPIONAT SPIROMAX 11 µg (N=69) PLACEBO (N=53)

_a^v 0,4

g n_i d^r

^nä 0,3

ö^r

f g

il

t

^nti 0,2

m^{s )l}

o ⁽

n V¹

e E

G _F

Timme

Dag 1 Baseline ↑ Vecka 12 Baseline

FAS = full analysis set; FEV₁ = forcerad utandningsvolym under 1 sekund

Studie 2: Denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, 12 veckor långa effekt- och säkerhetsstudie jämförde flutikasonpropionat ”Multidose Dry Powder Inhaler” (Fp MDPI) 113 µg och 232 µg (1 inhalation två gånger dagligen) med salmeterol/flutikasonpropionat ”Multidose Dry Powder Inhaler” (FS MDPI) 14/113 µg och 14/232 µg (1 inhalation två gånger dagligen) och placebo hos ungdomar och vuxna med ihållande symtomatisk astma trots inhalerad kortikosteroid eller inhalerad kortikosteroid- /LABA-behandling. Patienter fick blindad behandling med placebo-MDPI en gång och fick byta från ICS-behandling vid baseline till Fp MDPI 55 µg två gånger dagligen under ”run-in-perioden”. Patienterna randomiserades till behandling enligt följande: 145 patienter fick placebo, 146 patienter fick Fp MDPI 113 µg, 146 patienter fick Fp MDPI 232 µg, 145 patienter fick FS MDPI 14/113 µg och 146 patienter fick FS MDPI 14/232 µg. FEV₁-mätningar vid baseline var likartade i alla behandlingar: Fp MDPI 113 µg 2,069 l, Fp MDPI 232 µg 2,075 l, FS MDPI 14/113 µg 2,157 l, FS MDPI 14/232 µg 2,083 liter och placebo 2,141 l. Primära resultatmått för denna studie var förändringar från baseline av dalvärde för FEV₁ vid vecka 12 för alla patienter och standardiserad baseline-justerad FEV₁ AUEC_0-12h vid vecka 12 analyserat för en undergrupp på 312 patienter som utförde seriell spirometri efter dosering.

Jämförelse av kombinationsbehandling med monoterapi kontrollerades inte för multiplicitet. FEV₁ = forcerad utandningsvolym under 1 sekund; FAS = full analysis set; Fp MDPI = flutikasonpropionat ”multidose dry powder inhaler”; FS MDPI = flutikasonpropionat/salmeterol ”multidose dry powder inhaler”; BID = två gånger dagligen; n = antal; LS = minsta kvadratmetod; KI = konfidensintervall

Förbättringar av lungfunktion uppkom inom 15 minuter efter den första dosen (15 minuter efter dos, skillnaden i förändring av LS medelvärde från baseline av FEV₁ var 0,160 l och 0,187 l för FS MDPI 14/113 µg respektive 14/232 µg, ej justerat p-värde <0,0001 för båda doserna jämfört med placebo. Maximal förbättring av FEV₁ uppkom generellt inom 3 timmar för båda FS MDPI-dosgrupperna och förbättringar kvarstod under testningen på 12 timmar vid vecka 1 och 12 (figur 2). Ingen minskning av den bronkvidgande effekten på 12 timmar observerades med någon FS MDPI-dos bedömd med FEV₁ efter 12 veckors behandling.

HANDELSNAMN SPIROMAX 232/14 µg (N=65) HANDELSNAMN SPIROMAX 113/14 µg (N=57) FLUTIKASONPROPIONAT SPIROMAX 232 µg (N=55) FLUTIKASONPROPIONAT SPIROMAX 113 µg (N=56)

0,5

PLACEBO (N=41)

v

a

g

0,4

n_i d^r n ä

0,3

ö^r

f g

il

t t nⁱ

₎ 0,2

m^{s l}

o ⁽

1

^{ne VE}_F0,1

G

Dag 1

Timme

Baseline ↑ Vecka 12 Baseline

FAS = full analysis set; FEV₁ = forcerad utandningsvolym under 1 sekund

Patienter i ålder 12 till 17 år har studerats. De poolade resultaten från båda de bekräftande studierna för förändring från baseline av FEV₁ hos patienter i åldern 12-17 år visas nedan (tabell 4). Vid vecka 12 var förändringar från baseline av dalvärde för FEV₁ större för alla FP MDPI- och FS MDPI-dosgrupper än för placebogruppen i alla åldersgrupper i båda studierna och liknade studiernas totala resultat.

^a Full Analysis Set = FAS

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Seffalair Spiromax för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av astma (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Inhalationspulver

Vitt pulver.

Βeta-adrenerga blockerare kan försvaga eller motverka effekten av salmeterol. Både icke-selektiva och selektiva β-blockerare ska undvikas om det inte finns tvingande skäl att använda dem. Behandling med β₂-agonister kan orsaka potentiellt allvarlig hypokalemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Särskild försiktighet är tillrådlig vid akut svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, steroider och diuretika.

Potenta cyp3a4-hämmare

Samtidig administrering av ketokonazol (400 mg oralt en gång dagligen) och salmeterol (50 mikrogram inhalerat två gånger dagligen) hos 15 friska försökspersoner under 7 dagar ledde till en signifikant ökning av salmeterolexponeringen i plasma (1,4-faldigt C_max och 15-faldigt AUC). Detta kan leda till en ökning av incidensen av andra systemiska effekter av salmeterolbehandling (t.ex. förlängning av QTc-intervallet och palpitationer) jämfört med behandling med salmeterol eller ketokonazol ensamt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kliniskt signifikanta effekter sågs inte på blodtryck, hjärtfrekvens, blodsocker eller kaliumhalt i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol ökade inte salmeterols elimineringshalveringstid eller ackumuleringen av salmeterol vid upprepad dosering.

Samtidig administrering av ketokonazol ska undvikas om inte nyttan väger tyngre än den potentiellt ökade risken för systemiska effekter av salmeterolbehandling. Det finns troligen en liknande risk för interaktion med andra potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, ritonavir).

Måttliga cyp3a4-hämmare

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg oralt 3 gånger dagligen) och salmeterol (50 mikrogram inhalerat två gånger dagligen) hos 15 friska försökspersoner under 6 dagar ledde till en liten men inte statistiskt signifikant ökning av salmeterolexponeringen i plasma (1,4-faldigt C_max och 1,2-faldigt AUC). Samtidig administrering med erytromycin var inte associerad med några allvarliga biverkningar.

Under normala omständigheter uppnås låga plasmakoncentrationer av flutikasonpropionat efter inhalerad dosering på grund av omfattande första passage-metabolism och hög systemisk clearance medierad av cytokrom P450 3A4 i tarmen och levern. Således är kliniskt signifikanta interaktioner medierade av flutikasonpropionat inte troliga.

I en interaktionsstudie på friska försökspersoner med intranasalt flutikasonpropionat ökade ritonavir (en mycket potent cytokrom P450 3A4-hämmare) administrerat som 100 mg två gånger dagligen plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger och ledde till påtagligt sänkta serumkoncentrationer av kortisol. Information om denna interaktion saknas för inhalerat flutikasonpropionat, men en påtaglig ökning av plasmahalterna av flutikasonpropionat förväntas. Fall av Cushings syndrom och binjuresuppression har rapporterats. Kombinationen ska undvikas om inte nyttan väger tyngre än den ökade risken för systemiska glukokortikoidbiverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I en liten studie på friska frivilliga ökade den något mindre potenta CYP3A-hämmaren ketokonazol exponeringen av flutikasonpropionat efter en inhalation med 150 %. Detta ledde till en större minskning av plasmakortisol jämfört med flutikasonpropionat ensamt. Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare (som itrakonazol) och måttliga CYP3A-hämmare (som erytromycin) förväntas också öka den systemiska exponeringen av flutikasonpropionat och risken för systemiska biverkningar. Försiktighet rekommenderas och långtidsbehandling med sådana läkemedel bör om möjligt undvikas.

Samtidig administrering av CYP3A-hämmare, inklusive läkemedel som innehåller kobicistat förväntas öka risken för systemiska biverkningar. Kombinationen ska undvikas om inte nyttan väger tyngre än den ökade risken för systemiska kortikoidbiverkningar, då patienterna ska kontrolleras för systemiska kortikosteroideffekter.

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 och1 000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet av salmeterol och flutikasonpropionat. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter efter administrering av β₂-adrenoreceptorantagonister och glukokortikosteroider (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Detta läkemedel ska endast användas under graviditet om den förväntade nyttan för patienten överväger den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat, och deras metaboliter, utsöndras i mjölk hos lakterande råttor.

En risk för det ammade nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med salmeterol/flutikasonpropionat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data från människa. Djurstudier visade inga effekter av salmeterol eller flutikasonpropionat på fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Detta läkemedel har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det finns inga data tillgängliga från kliniska studier beträffande överdosering av Seffalair Spiromax, men data om överdosering av båda de aktiva substanserna anges nedan:

Tecknen och symtomen på överdosering av salmeterol är yrsel, ökat systoliskt blodtryck, tremor, huvudvärk och takykardi. Om behandling med salmeterol/flutikasonpropionat måste sättas ut på grund av överdosering av β₂-agonistkomponenten i läkemedlet, ska ersättning med lämplig steroidterapi övervägas. Dessutom kan hypokalemi uppkomma och därför ska kaliumhalten i serum kontrolleras. Kaliumersättning ska övervägas.

Akut

Akut inhalation av flutikasonpropionatdoser som överstiger de rekommenderade kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Detta behöver inte åtgärdas akut eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några få dagar, vilket kan verifieras med mätningar av kortisolhalten i plasma.

Kronisk överdosering

Binjurereserven ska kontrolleras och behandling med en systemisk kortikosteroid kan vara nödvändig. Efter stabilisering ska behandlingen fortsätta med en inhalerad kortikosteroid vid den rekommenderade dosen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid både akut och kronisk överdosering av flutikasonpropionat ska behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat fortsätta med lämplig dos för symtomkontroll.

Ur farmakokinetisk synvinkel kan substanserna bedömas var för sig.

Salmeterol verkar lokalt i lungan och plasmanivåer utgör därför inte ett mått på terapeutisk effekt. Dessutom finns det endast begränsade farmakokinetiska data tillgängliga för salmeterol på grund av tekniska svårigheter att mäta läkemedlet i plasma vid de låga plasmakoncentrationer som uppnås efter inhalation av terapeutiska doser (cirka 200 pikogram/ml eller mindre).

Hos friska försökspersoner varierar den absoluta biotillgängligheten efter en enkeldos inhalerat flutikasonpropionat mellan cirka 5 % och 11 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används. Hos patienter med astma har en lägre grad av systemisk exponering observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.

Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna, och den är initialt snabb men sedan utdragen. Återstoden av den inhalerade dosen kan sväljas men bidrar minimalt till systemisk exponering på grund av låg vattenlöslighet och presystemisk metabolism, vilket resulterar i oral biotillgänglighet på mindre än 1 %. Den systemiska exponeringen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.

Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av hög plasmaclearance (1 150 ml/min), en stor distributionsvolym vid steady-state (cirka 300 l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar. Plasmaproteinbindningen är 91 %.

Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur den systemiska cirkulationen. Detta sker huvudsakliga genom metabolism till en inaktiv karboxylsyrametabolit via cytokrom P450 CYP3A4. Andra oidentifierade metaboliter återfinns även i feces.

Njurclearance av flutikasonpropionat är försumbar. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urin, främst som metaboliter. Den största delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrat läkemedel.

En farmakokinetisk analys av patienter i åldern 12 till och med 17 år utfördes. Även om undergrupperna var små såg ingen tydlig skillnad i systemisk exponering för flutikasonpropionat och salmeterol för undergrupperna 12 till 17 år och ≥18 år jämfört med den totala studiepopulationen. Den skenbara elimeringshalveringstiden (t½) påverkades inte av ålder.

Den enda säkerhetsaspekten för humanbruk som framkommit vid djurstudier av salmeterol och flutikasonpropionat som givits separat är effekter som är associerade med förstärkta farmakologiska aktiviteter.

Studier på laboratoriedjur (minigris, gnagare och hund) har visat uppkomst av hjärtarytmier och plötsligt dödsfall (med histologiska tecken på myokardiell nekros) när beta-agonister och metylxantiner administrerades samtidigt. Den kliniska relevansen av dessa fynd är inte känd.

I reproduktionsstudier på djur har glukokortikosteroider visat sig kunna orsaka nedsatt fostervikt och/eller missbildningar (gomspalt, skelettmissbildningar) hos råtta, mus och kanin vid subkutant administrerade maternella toxiska doser. Dessa resultat från djurförsök förefaller emellertid inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser och flutikasonpropionat administrerat via inhalation till råtta minskade fostervikten, men orsakade inte teratogenicitet vid en maternell toxisk dos som var lägre än den maximala rekommenderade inhalerade dagliga dosen baserad på kroppsyta (mg/m²) till människa. Erfarenhet av orala kortikosteroider tyder på att gnagare är mer benägna att drabbas av teratogena effekter av kortikosteroider än människa. Djurstudier med salmeterol har visat embryofetal effekt endast vid exponering för höga nivåer. Vid samtidig administrering ökade incidensen av transposition av navelartär och ofullständig ossifiering av occipitalbenet hos råttor vid doser associerade med kända glukokortikoidinducerade missbildningar.

Laktosmonohydrat (som kan inkludera mjölkproteiner).

Ej relevant.

2 år

Efter att folieomslaget har öppnats: 2 månader.

Förvaras vid högst 25 °C.

Håll munstyckets lock stängt efter användning.

Inhalatorn är vit och har ett halvgenomskinligt gult lock för munstycket. De delar av inhalatorn som kommer i kontakt med inhalationspulver eller patientens slemhinna är tillverkade av akrylnitrilbutadienstyren (ABS), polyetylen (PE) och polypropylen (PP). Varje inhalator innehåller 60 doser och har ett folieomslag med torkmedel.

Förpackning med 1 inhalator.

Flerpack innehållande 3 (3 förpackningar med 1) inhalatorer.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Seffalair Spiromax 12,75 mikrogram/100 mikrogram inhalationspulver Seffalair Spiromax 12,75 mikrogram/202 mikrogram inhalationspulver

Varje avgiven dos (dosen från munstycket) innehåller 12,75 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 100 eller 202 mikrogram flutikasonpropionat.

Varje uppmätt dos innehåller 14 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 113 eller 232 mikrogram flutikasonpropionat.

Varje avgiven dos innehåller cirka 5,4 milligram laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederländerna

EU/1/21/1533/001 EU/1/21/1533/002 EU/1/21/1533/003 EU/1/21/1533/004

Datum för det första godkännandet: 26 mars 2021
Datum för den senaste förnyelsen: 12 december 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats