Skytrofa

Behandling ska sättas in och övervakas av läkare som är kvalificerade för och har erfarenhet av att diagnostisera och behandla pediatriska patienter med GH-brist.

Mängd och koncentration av lonapegsomatropin uttrycks alltid som mg somatropin vilket avser den motsvarande mängden somatropin i läkemedlet, exklusive mPEG-länk, för att förhindra läkemedelsrelaterande fel när patienter byter från daglig somatropinbehandling.

Doserings- och administreringsrekommendationer ska anpassas individuellt för varje patient.

Rekommenderad startdos för Skytrofa är 0,24 mg somatropin/kg kroppsvikt, administrerat en gång per vecka. Rekommenderade styrkor på startdos för en sådan dosering efter vikt anges i tabell 1.

Om en annan dos än 0,24 mg somatropin/kg/vecka ordineras, ska den totala veckodosen (i mg somatropin) beräknas och korrekt dosstyrka väljas enligt följande:

• Total veckodos (mg somatropin) = ordinerad dos (mg somatropin/kg) × patientens kroppsvikt

(kg)

• Den totala veckodosen (mg somatropin) ska avrundas till närmaste dosstyrka och ta samtidigt behandlingsmål och behandlingsrespons i beaktande.

Om behandlingen ändras från ett somatropinläkemedel givet dagligen till lonapegsomatropin en gång per vecka ska det gå minst 8 timmar mellan den sista dagliga dosen somatropin och den första dosen lonapegsomatropin.

Hos barn som byter från ett somatropinläkemedel givet dagligen kan läkaren justera startdosen med hänsyn tagen till den aktuella somatropindosen, individuell behandlingsrespons och kliniska beaktanden för den enskilda patienten.

För barn som byter från somatropinläkemedel givet dagligen till en veckodos som är lika med eller högre än 0,24 mg somatropin/kg kroppsvikt är den rekommenderade startdosen av lonapegsomatropin 0,24 mg somatropin/kg kroppsvikt (Tabell 1).

För barn som byter från ett somatropinläkemedel givet dagligen till en veckodos som är lägre än 0,24 mg somatropin/kg kroppsvikt ska den tidigare ordinerade veckodosen användas som den rekommenderade startdosen av lonapegsomatropin (se ekvation ovan).

Dosen av lonapegsomatropin ska anpassas individuellt för varje patient utifrån behandlingsrespons, biverkningar och/eller serumkoncentrationer av insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) utanför målintervallet. Tillgängliga dosstyrkor för somatropin anges i avsnitt Läkemedlets namn.

Genomsnittliga nivåer av standardavvikelsepoäng (SDS) för IGF-1 (uppmätta 4–5 dagar efter administrering) kan användas som vägledning för dostitrering (Tabell 2). Minst 2 veckor måste passera efter insättning av lonapegsomatropin eller efter eventuella dosändringar innan SDS-nivåer av IGF-1 kan bedömas.

Målet med dosjusteringar ska vara att uppnå genomsnittliga nivåer av SDS (SD-score) för IGF-1 i normalintervallet, dvs. mellan -2 och +2 (helst nära 0 SDS).

SDS-nivåerna av IGF-1 kan variera över tid och därför är det rekommenderat att SDS-nivåerna av IGF-1 i serum kontrolleras rutinmässigt under behandlingstiden, särskilt under puberteten.

Utvärdering av effekt och säkerhet bör övervägas med cirka 6 till 12 månaders intervall och kan bedömas genom att utvärdera auxologiska parametrar, biokemi (IGF-1, hormoner, glukos och lipider) och pubertetsutveckling. Mer frekventa utvärderingar bör övervägas under puberteten.

Behandlingen ska sättas ut för patienter med en årlig tillväxthastighet på < 2 cm/år, uppnådd mållängd, SDS för tillväxthastighet < +1 efter det första behandlingsåret eller i de fall då skelettåldern är > 14 år (flickor) eller > 16 år (pojkar) vilket motsvarar slutning av de epifyseala tillväxtplattorna.

När epifysplattorna är slutna ska patienternas behov av behandling med tillväxthormon utvärderas på nytt.

Hos kvinnor med peroral östrogenbehandling kan en högre dos tillväxthormon krävas för att behandlingsmålet ska uppnås (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om en dos har missats ska den administreras så snart som möjligt och senast 2 dagar efter den missade dosen. Om mer än 2 dagar har passerat ska den missade dosen hoppas över och nästa dos administreras på ordinarie planerad dag. I bägge fallen kan patienten sedan fortsätta med sitt vanliga schema med en dos en gång per vecka.

Dagen för den veckovisa injektionen kan ändras till en annan dag i veckan. Lonapegsomatropin kan administreras 2 dagar före eller 2 dagar efter den planerade doseringsdagen. Säkerställ att minst 5 dagar passerar mellan den senaste dosen och den nya ordinarie veckodoseringsdagen.

Inga data om patienter med nedsatt njurfunktion finns tillgängliga och ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Inga data om patienter med nedsatt leverfunktion finns tillgängliga och ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Säkerhet och effekt för lonapegsomatropin för barn i åldern <3 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Varje injektion ska administreras subkutant en gång per vecka i buken, skinkan eller låret. Administreringsstället ska varieras för att förhindra lipoatrofi.

Lonapegsomatropin är avsett att administreras efter beredning av en lösning av pulver till injektionsvätska och medföljande vätska. Lonapegsomatropin ska administreras med Skytrofa Auto-Injector. Patienten och vårdgivaren ska få utbildning för att säkerställa att de förstår administreringsprocessen med apparaten för att tillåtas att (själva) injicera lonapegsomatropin.

Den beredda lösningen ska vara färglös och klar till halvgenomskinlig och fri eller i stort sett fri från synliga partiklar (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering och i instruktionerna i slutet av bipacksedeln.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Somatropin får inte användas när det finns belägg för aktivitet hos en tumör (se avsnitt Varningar och försiktighet). Intrakraniella tumörer måste vara inaktiva och cancerbehandling måste vara avslutad innan behandlingen med tillväxthormon sätts in. Behandlingen ska avbrytas om det finns tecken på tumörtillväxt.

Patienter med akut allvarlig sjukdom som fått komplikationer efter öppen hjärtkirurgi, bukkirurgi, multitrauma, akut andningssvikt eller liknande tillstånd får inte behandlas med lonapegsomatropin (vad gäller patienter som genomgår substitutionsbehandling, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lonapegsomatropin får inte användas för att främja tillväxt hos barn med slutna epifyser.

Tillväxtstörning hos barn och ungdomar i åldern 3 år till 18 år på grund av otillräcklig utsöndring av endogent tillväxthormon (tillväxthormonbrist [GH-brist]).

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Hos patienter med akut allvarlig sjukdom som fått komplikationer efter öppen hjärtkirurgi, bukkirurgi, multitrauma eller akut andningssvikt var mortaliteten högre hos patienter som behandlades med 5,3 mg eller 8 mg somatropin dagligen (dvs. 37,1–56 mg/vecka) jämfört med patienter som fick placebo; 42 % jämfört med 19 %. Eftersom inga data är tillgängliga om säkerheten hos substitutionsbehandling med tillväxthormon och akut allvarligt sjuka patienter ska fördelarna med att fortsätta behandlingen med lonapegsomatropin vägas mot eventuella risker den kan medföra. Hos alla patienter som blir akut allvarligt sjuka på detta eller annat sätt måste de eventuella fördelarna med behandlingen med lonapegsomatropin vägas mot eventuella risker det kan medföra.

Hos patienter med tidigare malign sjukdom ska särskild uppmärksamhet fästas vid tecken och symtom på återfall.

Patienter med befintliga tumörer eller GH-brist sekundärt till en intrakraniell lesion ska undersökas regelbundet med avseende på utveckling eller recidiv av sjukdom.

Hos barn som överlevt cancer har en ökad risk för en andra neoplasm rapporterats hos patienter som behandlats med tillväxthormon efter sin första neoplasm. Intrakraniella tumörer, i synnerhet meningiom, var den vanligaste formen av en andra neoplasm som rapporterats hos patienter vars första neoplasm behandlats med strålning mot huvudet.

Anafylaktiska reaktioner inklusive angioödem har rapporterats vid användning av lonapegsomatropin. Informera patienter och vårdgivare om att sådana reaktioner kan förekomma, särskilt efter den första dosen, och att vård ska sökas omgående vid en allvarlig överkänslighetsreaktion. Om en överkänslighetsreaktion inträffar ska användningen av lonapegsomatropin avbrytas (se avsnitt Kontraindikationer).

I fall med svår eller återkommande ataxi, huvudvärk, synrubbningar, illamående och/eller kräkningar rekommenderas en oftalmoskopi för papillödem. Om papillödem bekräftas ska diagnosen idiopatisk intrakraniell hypertension övervägas, och behandlingen med tillväxthormon sättas ut i lämpliga fall. För närvarande saknas det tillräckliga belägg för att ge specifika råd om att fortsätta behandling med tillväxthormon hos patienter med övergående intrakraniell hypertension. Om behandling med tillväxthormon startas på nytt är det nödvändigt med noggrann kontroll av symtom på intrakraniell hypertension. Oftalmoskopisk undersökning rekommenderas när behandlingen sätts in och regelbundet under behandlingstiden.

Tillväxthormon kan minska insulinkänsligheten. För patienter med diabetes mellitus kan insulindosen behöva justeras efter att behandling med lonapegsomatropin satts in. Patienter med diabetes mellitus, nedsatt glukostolerans eller andra riskfaktorer för diabetes mellitus ska följas upp noggrant under behandling med lonapegsomatropin (se avsnitt Interaktioner).

Insättning av behandling med tillväxthormon kan leda till hämning av 11β-hydroxisteroiddehydrogenas typ 1 (11βHSD-1) och lägre koncentrationer av kortisol i serum. Därmed kan tidigare odiagnostiserad central (sekundär) binjurebarkssvikt upptäckas och substitutionsbehandling med glukokortikoider krävas. Dessutom kan patienter som får substitutionsbehandling med glukokortikoider för tidigare känd binjurebarkssvikt behöva högre underhålls- eller stressdoser, efter att behandling med lonapegsomatropin har inletts (se avsnitt Interaktioner).

Tillväxthormon ökar den extratyreoidala omvandlingen av T4 till T3 vilket kan leda till en minskning av T4 i serum och en ökning av T3 i serum. Sköldkörtelfunktionen ska därför följas upp hos samtliga patienter. Hos patienter med hypopituitarism som får vanlig substitutionsbehandling måste eventuella effekter av behandling med lonapegsomatropin på sköldkörtelfunktionen följas noga (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Hos patienter med endokrin sjukdom, inklusive GH-brist, kan höftfyseolys uppstå oftare än hos befolkningen i allmänhet. Osteonekros har rapporterats hos patienter som behandlats med andra tillväxthormonprodukter. Barn med kvarstående smärta i höft/knä och/eller hälta under behandling med lonapegsomatropin ska undersökas av läkare.

Skolios kan uppstå hos alla barn vid snabb tillväxt. Eftersom behandling med tillväxthormon ökar tillväxthastigheten ska tecken på och utveckling av skolios följas upp under behandling. Behandling med tillväxthormon har dock inte visats öka förekomsten eller svårighetsgraden av skolios (se avsnitt Biverkningar).

Även om det är sällsynt ska pankreatit övervägas hos barn som behandlas med tillväxthormon och som får oförklarlig buksmärta.

Lonapegsomatropin har inte studerats hos patienter med Prader-Willis syndrom. Lonapegsomatropin är inte indikerat för långvarig behandling av pediatriska patienter som har tillväxtsvårigheter på grund av genetiskt bekräftat Prader-Willis syndrom såvida de inte även har diagnostiserad GH-brist. Det har förekommit rapporter om plötslig död efter att behandling med tillväxthormon satts in för patienter med Prader-Willis syndrom som haft en eller flera av följande riskfaktorer: kraftig fetma, tidigare känd övre luftvägsobstruktion eller sömnapné eller oidentifierad luftvägsinfektion.

Leukemi har rapporterats hos ett fåtal patienter med GH-brist, varav några har behandlats med somatropin. Det finns dock inga belägg för att frekvensen för leukemi ökar hos de som behandlas med tillväxthormon om predisponerande faktorer saknas.

Östrogen peroralt påverkar IGF-1-responsen på tillväxthormon. Om en kvinnlig patient som tar lonapegsomatropin börjar få peroral östrogenbehandling kan dosen med lonapegsomatropin behöva ökas för att IGF-1-nivåerna i serum ska hållas inom normalintervall för åldern (se avsnitt Dosering). Om en kvinnlig patient som tar lonapegsomatropin slutar med peroral östrogenbehandling kan dosen med lonapegsomatropin behöva minskas för att undvika ett överskott på tillväxthormon och/eller biverkningar (se avsnitt Interaktioner).

Antikroppar mot lonapegsomatropin har observerats hos vissa patienter. Inga av dessa antikroppar var neutraliserande och det fanns inga uppenbara kliniska konsekvenser. Provtagning för förekomst av antikroppar ska övervägas hos patienter som inte svarar på behandlingen.

De vanligaste rapporterade biverkningarna är huvudvärk (11,1 %), artralgi (4,6 %), sekundär hypotyreos (2,6 %) och reaktioner vid injektionsstället (1,6 %).

I Tabell 3 nedan visas biverkningar som förekommit under behandling med lonapegsomatropin. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem och frekvens med följande terminologi: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

^a Reaktioner vid injektionsstället innefattar hyperemi, atrofi vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, urtikaria vid injektionsstället och lokalt ödem.

^b Anafylaktiska reaktioner som rapporterades med lonapegsomatropin inkluderade angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter kan utveckla antikroppar mot lonapegsomatropin. Andelen patienter som testat positivt för mätbara bindande antikroppar någon gång under behandlingen var låg (6,3 %) och inga patienter hade neutraliserande antikroppar. Inget uppenbart samband mellan anti-lonapegsomatropin-bindande antikroppar och biverkningar eller utebliven effekt kunde observeras. I händelse av någon annan oförklarlig utebliven respons på behandling med lonapegsomatropin bör testning för antikroppar mot lonapegsomatropin övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Utöver de biverkningar som nämns ovan har nedanstående rapporterats vid användning av andra produkter som innehåller tillväxthormon. Frekvensen för dessa biverkningar kan inte beräknas från tillgängliga data (om inget annat anges).

• Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper): leukemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Metabolism och nutrition: diabetes mellitus typ 2 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Hypofys- och hypotalamushormoner samt analoger, somatropin samt somatropinagonister, ATC-kod: H01AC09.

Lonapegsomatropin är en långtidsverkande prodrug till somatropin. Lonapegsomatropin består av den aktiva substansen, somatropin, som tillfälligt binds till en metoxi-polyetylenglykol-bärare (4 x 10 kDa mPEG) via en egenutvecklad TransCon-länk. Bäraren har en skyddseffekt som minimerar utsöndring via njurarna och receptormedierad clearance av lonapegsomatropin. Efter subkutan administrering frisätter lonapegsomatropin fullt aktivt somatropin via autoklyvning av TransCon-länken. Somatropin (191 aminosyror) har samma verkningsmekanism och distribution som somatropin som tas dagligen, men ges en gång per vecka som subkutan injektion.

Somatropin binder till en dimerisk hGH-receptor i cellmembranet på målceller vilket medför intracellulär signaltransduktion och en rad farmakodynamiska effekter. Somatropin har direkta effekter på vävnader och metabolism, och indirekta effekter som medieras av IGF-1, inklusive stimulering av differentiering och proliferation av kondrocyter, stimulering av glukosfrisättning från levern, proteinsyntes och lipolys. Somatropin stimulerar skelettets tillväxt hos pediatriska patienter med GH-brist genom att utöva effekt på benens tillväxtplattor (epifyser).

Somatropin som frisätts från lonapegsomatropin ger en doslinjär IGF-1-respons, där en dosändring på 0,02 mg somatropin/kg ger en ungefärlig ändring i genomsnittlig SDS för IGF-1 per vecka på 0,17.

Vid jämviktskoncentration (steady-state) nådde SDS för IGF-1 sitt högsta värde cirka 2 dagar efter dos, där genomsnittlig SDS för IGF-1 per vecka inföll cirka 4,5 dagar efter dos (Figur 1). SDS för IGF-1 var inom normalintervall för patienter med GH-brist under större delen av veckan, vilket liknar nivåerna för dagsdoser av somatropin.

1,0 1,0

0,5 0,5

F^-

G

I

0,0 0,0

ö^r f

E⁾ S

–0,5 –0,5

± ( S

D

–1,0 –1,0

S

g i l t t nⁱ

–1,5 –1,5

m^s o n G^e

₁ –2,0 –2,0

–2,5 –2,5

–3,0 –3,0

Baseline

Tid (timmar)

Effekten och säkerheten för lonapegsomatropin en gång per vecka utvärderades i kliniska fas 3-studier som innefattade 306 pediatriska patienter med GH-brist.

heiGHt-studie:

I en 52 veckor lång randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad, fas 3-multicenterstudie med parallellgrupper randomiserades 161 behandlingsnaiva, förpubertala pediatriska patienter med GH- brist till lonapegsomatropin en gång per vecka (N=105) eller somatropin dagligen (N=56), där båda grupperna fick en total dos per vecka på 0,24 mg somatropin/kg. Patienternas ålder varierade mellan 3,2 till 13,1 år med en genomsnittlig ålder på 8,5 år. De flesta (N=132 (82 %)) av försökspersonerna var av manligt kön. Patienternas genomsnittliga baseline-SDS för längd var -2,93. Den primära slutpunkten för effekt var årlig tillväxthastighet vid vecka 52. Behandling med lonapegsomatropin en gång per vecka i 52 veckor gav en ”non-inferior” årlig tillväxthastighet jämfört med somatropin dagligen (tabell 4). Dessutom tenderade förändringar av standardavvikelsepoäng (SDS) för längd (förändring från baseline) att vara större för lonapegsomatropin en gång per vecka jämfört med somatropin dagligen (tabell 4). Förändringar av årlig tillväxthastighet och SDS för längd tenderade att vara större för lonapegsomatropin jämfört med somatropin från vecka 26 till studiens slut i vecka 52.

Genomsnittlig (SD) kvot mellan skelettets ålder och kronologisk ålder var likvärdig i bägge grupperna från baseline till vecka 52: 0,69 (0,16) till 0,75 (0,15) med lonapegsomatropin en gång per vecka och 0,70 (0,14) till 0,76 (0,14) med somatropin dagligen.

^a Årlig tillväxthastighet: Beräkningarna av LS-medelvärde och 95 % KI är från en ANCOVA-modell som inkluderar baseline-ålder, högsta tillväxthormonnivåer (log-omvandlade) vid stimuleringstest, SDS för baseline-längd – genomsnittlig SDS för föräldrars längd som kovariater och behandling och kön som faktorer. Saknade värden har tillräknats med multipel imputation.

^b p=0,0088 (2-sidigt) för superiority ^c Längd-SDS, förändring från baseline: Beräkningarna av LS-medelvärde och 95 % KI är från en ANCOVA- modell som inkluderar baseline-ålder, högsta tillväxthormonnivåer (log-omvandlade) vid stimuleringstest och SDS för baseline-längd som kovariater och behandling och kön som faktorer.

^d p=0,0149 (2-sidigt) ^e Genomsnittlig nivå vid vecka 52

I en öppen förlängningsstudie fick patienter från heiGHt-studien som fortsatte behandlingen med lonapegsomatropin en ökning i längd-SDS med 1,61 från baseline fram till vecka 104. Patienter som bytte från somatropin dagligen till lonapegsomatropin i vecka 52 fick en ökning i längd-SDS med 1,49 från baseline till vecka 104.

Resultat från ytterligare kliniska studier med lonapegsomatropin stöder den långvariga kliniska effekten av behandling med lonapegsomatropin.

fliGHt-studie:

I en 26 veckor lång enarmad öppen klinisk studie där lonapegsomatropin 0,24 mg somatropin/kg/vecka utvärderades hos 146 pediatriska patienter med GH-brist i åldern 1 till 17 år, varav 143 hade behandlats tidigare med somatropin dagligen i genomsnitt (SD) i 1,1 (0,7) år, var den genomsnittliga (SD) årliga tillväxthastigheten 9 (2,7) cm/år och den genomsnittliga (SD) förändringen i längd-SDS från studiens baseline 0,28 (0,25). Patientens och vårdgivarens preferenser utvärderades i vecka 13. 84 % av patienterna och 90 % av vårdgivarna föredrog lonapegsomatropin en gång per vecka jämfört med somatropin dagligen som tidigare.

enliGHten-studie:

I en långvarig öppen förlängningsstudie, som inkluderade patienter från heiGHt-studien och fliGHt studien, hade patienter (N=298) som fortsatte behandlingen med lonapegsomatropin en genomsnittlig längd-SDS vid baseline i förlängningsstudien på -1,56 (0,88) och vid vecka 208 (sista besöket för vilket tillräckliga data finns tillgängliga) -0,39 (0,90), vilket motsvarar en genomsnittlig förändring på +1,24 (0,65).

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning (injektion).

Vitt till benvitt pulver.

Vätskan är en klar och färglös lösning.

Samtidig behandling med glukokortikoider hämmar den tillväxtfrämjande effekten hos lonapegsomatropin. Substitutionsbehandling med glukokortikoider av patienter med brist på adrenokortikotropt hormon (ACTH) ska noggrant justeras för att undvika eventuella hämmande effekter på tillväxten och tillväxten hos patienter som behandlas med glukokortikoider ska noggrant följas för att bedöma eventuella effekter av behandlingen med glukokortikoider på tillväxten.

Tillväxthormon minskar omvandlingen av kortison till kortisol och kan leda till att tidigare okänd central binjurebarksvikt upptäcks eller göra låga substitutionsdoser av glukokortikoider ineffektiva (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Studier av läkemedelsinteraktioner har inte utförts för lonapegsomatropin. Data från interaktionsstudier med somatropin som gjorts med barn och vuxna med tillväxthormonbrist samt friska äldre män tyder på att somatropinadministrering kan öka clearance av föreningar som metaboliseras av cytokrom P450-isoenzymer, i synnerhet CYP3A och CYP1A2. Clearance av föreningar som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. könssteroider, kortikosteroider, antikonvulsiva medel och ciklosporin) och CYP1A2 (t.ex. teofyllin) kan öka vilket kan leda till lägre exponering för dessa föreningar. Den kliniska betydelsen av detta är okänd.

Hos patienter med diabetes mellitus som behöver läkemedelsbehandling (t.ex. anti-hyperglykemiska läkemedel) kan dosen av insulin och/eller ett peroralt hypoglykemiskt läkemedel behöva justeras när behandling med lonapegsomatropin sätts in (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Eftersom tillväxthormon ökar den extratyreoidala omvandlingen av T4 till T3 kan substitutionsbehandlingen med tyreoideahormon behöva justeras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos kvinnliga patienter med peroral östrogenbehandling kan en högre dos tillväxthormon krävas för att behandlingsmålet ska uppnås (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av lonapegsomatropin i gravida kvinnor; publicerade studier av användningen av kortverkande somatropin hos gravida kvinnor under flera årtionden har inte påvisat någon läkemedelsrelaterad risk för allvarliga missbildningar, missfall eller negativa konsekvenser för moder eller foster.

Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Skytrofa rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om lonapegsomatropin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom lonapegsomatropin inte absorberas peroralt är det inte sannolikt att det har en negativ effekt på nyfödda/spädbarn som ammas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Skytrofa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Inga kliniska data finns tillgängliga vad gäller effekten av lonapegsomatropin på fertiliteten. Djurstudier är otillräckliga vad gäller fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Lonapegsomatropin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Akut överdosering kan inledningsvis leda till hypoglykemi och därefter hyperglykemi. Långvarig överdosering kan leda till tecken och symtom på gigantism.

Behandlingen är symtomatisk och understödjande. Det finns inget motgift mot överdosering av somatropin.

Efter överdosering är det rekommenderat att följa upp tyreoideafunktionen.

Farmakokinetiken efter administrering av lonapegsomatropin utvärderades efter en singeldos till totalt 73 friska vuxna patienter i 2 studier. Dessutom utvärderades farmakokinetiken hos pediatriska patienter med GH-brist baserat på intensiv provtagning i vecka 13 för 11 försökspersoner och sparsam provtagning för 109 försökspersoner i 2 studier. Demografiska uppgifter ges i tabell 6 för försökspersonerna som inkluderades i den farmakokinetiska utvärderingen av lonapegsomatropin.

Efter subkutan administrering av dosen frisätter lonapegsomatropin somatropin på ett kontrollerat sätt som följer första ordningens kinetik.

Hos pediatriska patienter med GH-brist som administrerats en dos lonapegsomatropin 0,24 mg somatropin/kg/vecka subkutant var det genomsnittliga värdet (CV %) för steady state peak- koncentrationen i serum (C_max) av lonapegsomatropin 1 230 (86,3) ng somatropin/ml vid ett medianvärde för T_max på 25 timmar, och för frisatt somatropin var C_max 15,2 (83,4) ng/ml med ett medianvärde för att uppnå C_max på 12 timmar. Den genomsnittliga (CV %) exponeringen för somatropin över intervallet med en veckodos (area under kurvan, AUC) var 500 (83,8) timmar*ng/ml. Ackumulering av lonapegsomatropin eller somatropin efter upprepad dosadministrering observerades inte.

Hos pediatriska patienter med GH-brist varierades injektionsstället mellan buk, skinka och lår. Inget uppenbart samband mellan administreringsställe och somatropinexponering observerades.

Den absoluta biotillgängligheten för lonapegsomatropin efter subkutan dosadministrering har inte undersökts.

Hos pediatriska patienter med GH-brist var den genomsnittliga (CV %) skenbara distributionsvolymen vid steady-state för lonapegsomatropin efter subkutan administrering av 0,24 mg somatropin/kg/vecka 0,13 (109) l/kg. Somatropin som frisätts från lonapegsomatropin förväntas ha en liknande distributionsvolym som endogent tillväxthormon.

Metabolismen för somatropin innefattar proteinkatabolism i både lever och njurar.

Hos pediatriska patienter med GH-brist var genomsnittlig (CV %) skenbar clearance vid steady-state för lonapegsomatropin efter subkutan administrering av 0,24 mg somatropin/kg/vecka 3,2 (67) ml/timme/kg med en genomsnittlig (±SD) observerad halveringstid på 30,7 (± 12,7) timmar. Den skenbara halveringstiden för somatropin som frisatts från lonapegsomatropin var cirka 25 timmar.

Inga könsspecifika farmakokinetiska studier har utförts för lonapegsomatropin. Tillgänglig referenslitteratur indikerar att farmakokinetiken för somatropin är liknande hos män och kvinnor.

Baserat på en farmakokinetisk analys av en population har ålder, kön, etnicitet och kroppsvikt ingen kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken.

Inga studier med patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har gjorts med lonapegsomatropin (se avsnitt Dosering). En minskning i somatropin-clearance efter administrering av somatropin dagligen har observerats hos patienter med svårt nedsatt lever- och njurfunktion. Den kliniska betydelsen av denna minskning är okänd. Farmakokinetiken för mPEG-bäraren av lonapegsomatropin förväntas vara beroende av njurfunktion men har inte utvärderats hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Lonapegsomatropin har inte studerats hos patienter under 6 månaders ålder (se avsnitt Dosering).

Icke-kliniska data vad gäller säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Studier av reproduktionstoxicitet som utförts på råttor och histopatologisk utvärdering av reproduktionsorgan hos apor som administrerats lonapegsomatropin subkutant i doser upp till 20 gånger den kliniska dosen på 0,24 mg somatropin/kg/vecka visade inga biverkningar på hanars eller honors fertilitet eller reproduktionsorgan. På grund av antikroppsbildning som försämrat exponeringen hos råttor kan ingen klar slutsats dras vad gäller relevans för fertiliteten hos människa.

Ingen toxicitet vad gäller embryo- eller fosterutveckling förekom hos råttor som administrerats lonapegsomatropin subkutant i doser upp till 13 gånger den kliniska dosen på 0,24 mg

somatropin/kg/vecka. På grund av varierande exponering hos råttor kan ingen klar slutsats dras vad gäller embryo- och fosterutveckling hos råttor.

En studie av toxiciteten för embryo- och fosterutveckling hos kaniner har visat på missbildningar hos foster och embryo- och fosterdöd vid 1,5 gånger respektive 6 gånger den kliniska dosen på 0,24 mg somatropin/kg/vecka, som möjligen orsakats av toxicitet hos modern. Den kliniska betydelsen av dessa resultat är osäker.

En studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor visade inga biverkningar på den dräktiga/diande honan eller på utvecklingen hos embryon eller avkomma efter att honan exponerats från implantation till avvänjning för subkutana doser av en strukturellt liknande tillfälligt pegylerad somatropin-prodrug på upp till 13 gånger den kliniska dosen på 0,24 mg somatropin/kg/vecka.

Vid cirka 10 gånger human exponering för mPEG-komponenten hos lonapegsomatropin uppträder vakuolisering av epitelceller i plexus choroideus hos cynomolgusapor efter ett års exponering. Vid cirka 34 gånger human exponering för mPEG sågs en liten ökning av antalet djur med vakuoler i epitelceller i plexus choroideus hos apor. Vakuoliseringen förknippades inte med skadliga morfologiska förändringar eller kliniska tecken. Vakuolisering av celler anses vara en adaptiv respons. Därför anses det inte vara en möjlig biverkning hos människa vid den terapeutiska dosen.

Bärnstenssyra Trehalosdihydrat Trometamol

Vatten för injektionsvätska

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

5 år vid förvaring i kylskåp (2 °C–8 °C).

Skytrofa kan även förvaras i temperaturer ≤30 °C i upp till 6 månader. Inom dessa 6 månader kan läkemedlet återigen förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Notera datum på förpackningen när läkemedlet togs ut från kylskåpet första gången. Kassera läkemedlet efter 6 månader.

Kemisk och fysisk stabilitet under användning har visats för beredd produkt som förvarats i 4 timmar vid temperaturer ≤30 °C.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart efter beredning. Om produkten inte används omedelbart är tider för förvaring och förhållanden före användning användarens ansvar och får inte överskrida 4 timmar i temperaturer ≤30 °C.

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Andra förvaringsanvisningar i temperaturer ≤30 °C finns i avsnitt Hållbarhet.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Cylinderampull, av glas (typ I-glas) med två kammare som är åtskilda med en gummipropp (bromobutyl). Cylinderampullen är stängd med en gummipropp (bromobutyl) i en ände och med en förslutningsplatta av gummi (bromobutyl) i den andra änden. Cylinderampullen är monterad i en nåladapter av plast.

Varje förpackning innehåller 4 cylinderampuller med två kammare för engångsbruk som är förpackade i separata blisterförpackningar och 6 injektionsnålar 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”) för engångsbruk. Varje tvåkammarampull har en särskild etikett med tvåfärgade färgkodningsremsor som endast används av Skytrofa Auto-Injector för att välja rätt beredningsinställningar. Färgerna för styrka indikeras på förpackningen och blisterfolien och ska användas för att identifiera de olika styrkorna.

Varje tvåkammarampull innehåller 3 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,279 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är gul/grön. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är ljust aprikos.

Varje tvåkammarampull innehåller 3,6 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,329 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är gul/cyan. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är cyan.

Varje tvåkammarampull innehåller 4,3 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,388 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är gul/rosa. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är mörkgrå.

Varje tvåkammarampull innehåller 5,2 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,464 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är grön/rosa. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är gul.

Varje tvåkammarampull innehåller 6,3 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,285 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är cyan/gul. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är orange.

Varje tvåkammarampull innehåller 7,6 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,338 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är cyan/rosa. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är mörklila.

Varje tvåkammarampull innehåller 9,1 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,4 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är rosa/gul. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är guldbrun.

Varje tvåkammarampull innehåller 11 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,479 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är rosa/grön. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är mörkblå.

Varje tvåkammarampull innehåller 13,3 mg somatropin som pulver i den första kammaren och 0,574 ml vätska i den andra kammaren. Cylinderampullens tvåfärgade etikett (nederdel/överdel) är rosa/cyan. Färgen för styrkan på förpackningen och blisterförpackningen är mörkröd.

Låt stå i rumstemperatur i 15 minuter före användning efter förvaring i kylskåp.

Varje tvåkammarampull med Skytrofa som innehåller pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, är endast för engångsbruk och får endast användas med medföljande injektionsnålar och Skytrofa Auto-Injector. Skytrofa Auto-Injector medföljer inte i denna förpackning. Pulvret till injektionsvätska, lösning, måste beredas med den medföljande vätskan av en Skytrofa Auto-Injector efter att nålen satts fast i tvåkammarampullen.

Den beredda lösningen ska vara färglös och klar till halvgenomskinlig och fri eller i stort sett fri från synliga partiklar. Lösningen kan ibland innehålla luftbubblor. Om lösningen innehåller partiklar får den inte injiceras.

Efter beredning administreras Skytrofa subkutant (automatiskt doserat) av Skytrofa Auto-Injector.

Skytrofa doseras som en hel singeldos (total användning).

Läs bruksanvisningen om beredning av Skytrofa i slutet av bipacksedeln och bruksanvisningen som medföljer Skytrofa Auto-Injector före användning.

Patienten ska informeras om att kassera cylinderampullen och injektionsnålen efter varje injektion. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Skytrofa 3 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull Skytrofa 3,6 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull Skytrofa 4,3 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull Skytrofa 5,2 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull Skytrofa 6,3 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull Skytrofa 7,6 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull Skytrofa 9,1 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull Skytrofa 11 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull Skytrofa 13,3 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning i cylinderampull

Skytrofa består av somatropin som binds tillfälligt till en metoxi-polyetylenglykol-bärare (mPEG) via en egenutvecklad TransCon-länk. Styrkan på Skytrofa indikerar alltid den motsvarande mängden somatropin i läkemedlet.

Varje tvåkammarampull innehåller 3 mg somatropin* vilket motsvarar 8,6 mg lonapegsomatropin och 0,279 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 11 mg/ml.

Varje tvåkammarampull innehåller 3,6 mg somatropin* vilket motsvarar 10,3 mg lonapegsomatropin och 0,329 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 11 mg/ml.

Varje tvåkammarampull innehåller 4,3 mg somatropin* vilket motsvarar 12,3 mg lonapegsomatropin och 0,388 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 11 mg/ml.

Varje tvåkammarampull innehåller 5,2 mg somatropin* vilket motsvarar 14,8 mg lonapegsomatropin och 0,464 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 11 mg/ml.

Varje tvåkammarampull innehåller 6,3 mg somatropin* vilket motsvarar 18 mg lonapegsomatropin och 0,285 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 22 mg/ml.

Varje tvåkammarampull innehåller 7,6 mg somatropin* vilket motsvarar 21,7 mg lonapegsomatropin och 0,338 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 22 mg/ml.

Varje tvåkammarampull innehåller 9,1 mg somatropin* vilket motsvarar 25,9 mg lonapegsomatropin och 0,4 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 22 mg/ml.

Varje tvåkammarampull innehåller 11 mg somatropin* vilket motsvarar 31,4 mg lonapegsomatropin

och 0,479 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 22 mg/ml.

Varje tvåkammarampull innehåller 13,3 mg somatropin* vilket motsvarar 37,9 mg lonapegsomatropin och 0,574 ml vätska. Efter beredning är koncentrationen baserat på somatropinprotein** 22 mg/ml.

* Styrkan indikerar den motsvarande mängden somatropin i läkemedlet, exklusive mPEG-länken.

** Framställt i Escherichia coli-celler med rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Tuborg Boulevard 12 DK-2900 Hellerup Danmark

EU/1/21/1607/001 EU/1/21/1607/002 EU/1/21/1607/003 EU/1/21/1607/004 EU/1/21/1607/005 EU/1/21/1607/006 EU/1/21/1607/007 EU/1/21/1607/008 EU/1/21/1607/009

Datum för det första godkännandet: 11 januari 2022
Datum för den senaste förnyelsen:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats