Tecovirimat siga

Behandling med Tecovirimat SIGA ska initieras så snart som möjligt efter diagnos (se avsnitt Indikationer).

Vuxna och barn som väger minst 13 kg

De rekommenderade doserna beskrivs i tabell 1.

Ny dosering vid kräkningar

Om kräkningar uppkommer inom 30 minuter efter intag av Tekovirimat SIGA kan en ny dos administreras omedelbart. Om kräkningar uppkommer mer än 30 minuter efter intag av Tekovirimat SIGA ska ingen ny dos ges och dosering ska återupptas som vanligt efter 12 timmar.

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Tekovirimat ska inte administreras till barn som väger mindre än 13 kg. Inga doseringsrekommendationer för barn som väger mindre än 13 kg har fastställts.

Oral användning.

Tekovirimat SIGA ska tas inom 30 minuter efter en måltid med måttligt till högt fettinnehåll (se avsnitt Farmakokinetik).

För patienter som inte kan svälja tekovirimat kan kapslarna öppnas och innehållet blandas med cirka 30 ml vätska (t.ex. mjölk) eller mjuk föda (t.ex. yoghurt) och sväljas inom 30 minuter efter en avslutad måltid (se avsnitt Farmakokinetik och Hållbarhet).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

Tecovirimat SIGA är avsett för behandling av följande virussjukdomar hos vuxna och barn som väger minst 13 kg:

Smittkoppor

o

Kokoppor

o

Tecovirimat SIGA är också avsett för behandling av komplikationer på grund av replikation av vacciniavirus efter vaccination mot smittkoppor hos vuxna och barn som väger minst 13 kg (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Tecovirimat SIGA ska användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Samtidig administrering av repaglinid och tekovirimat kan orsaka lätt till måttlig hypoglykemi (se avsnitt Interaktioner). Blodglukos och hypoglykemiska symtom ska kontrolleras vid administrering av tekovirimat med repaglinid.

Samtidig administrering av midazolam och tekovirimat kan minska effekten av midazolam (se avsnitt Interaktioner). Effekten av midazolam ska kontrolleras vid administrering av tekovirimat med midazolam.

Tekovirimat ska användas med försiktighet till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eftersom det finns begränsad mängd kliniska data hos den här populationen och högre halter av obundet läkemedel och metaboliter kan observeras (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik.).

Tekovirimat ska användas med försiktighet till patienter med gravt nedsatt leverfunktion eftersom det finns begränsad mängd kliniska data hos den här populationen och högre halter av obundet läkemedel och metaboliter kan observeras (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik)

Säkerhet och effekt för tekovirimat har inte utvärderats hos immunsupprimerade individer. Icke-kliniska studier på djurmodeller indikerar att tekovirimat kan ha nedsatt effekt hos immunsupprimerade individer. (Se avsnitt Farmakodynamik).

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller para-orange (E110). Kan ge allergiska reaktioner.

De vanligaste rapporterade läkemedelsbiverkningarna var huvudvärk (12,3 %) och illamående (4,5 %)

Biverkningar klassificeras efter organsystem och frekvens. Frekvenskategorier definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tekovirimat har inte studerats på den pediatriska populationen.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i Bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, övriga virushämmande medel, ATC-kod: J05AX24.

Tekovirimat hämmar aktiviteten hos VP37-proteinet i ortopoxviruset som är kodat med en mycket konserverad gen hos alla medlemmar i släkten ortopoxvirus. Tekovirimat blockerar interaktionen av VP37 med cellulär Rab9 GTPas och TIP47, vilket förhindrar att frisättning av kompetenta höljebärande virioner som krävs för cell-till-celldisseminering och långsiktig disseminering av virus bildas.

I cellodlingsanalyser var de effektiva koncentrationerna av tekovirimat som resulterade i en 50 % minskning av virusinducerad cytopatisk effekt (EC₅₀) 0,016-0,067 μM, 0,015 µM och 0,009 µM för smittkoppor, kaninkoppor respektive vacciniavirus.

Aktuell virologisk bedömning av mpox visar tecken på resistens, där resistens har dokumenterats i < 1 % av isolaten. Tekovirimat har relativt låg resistensbarriär och vissa aminosyrasubstitutioner i målproteinet VP37 kan leda till stora minskningar av tekovirimats antivirala aktivitet. Resistensmutationer har uppstått hos patienter som fått långvarig behandling med tekovirimat mot mpox, särskilt hos immunsupprimerade patienter, såsom HIV-patienter med låga CD4-T-cellsnivåer. Risken för resistens mot tekovirimat ska övervägas hos patienter som antingen inte svarar på behandling eller som utvecklar recidiv av sjukdom efter en initial svarsperiod.

Det finns inga data om effekt hos människa för behandling av smittkoppor, kokoppor eller komplikationer till följd av replikation av vacciniavirus efter vaccination mot smittkoppor.

Effektstudier har utförts på cynomolgusmakaker infekterade med mpoxvirus, med användning av en letal modell som allmänt accepteras som en modell för smittkoppor hos människa och NZW-kaniner

(New Zealand White) infekterade med kaninkoppsvirus. Det primära resultatmåttet för dessa studier var överlevnad. I icke-humana primatstudier fick cynomolgusmakaker en letal provokation med 5 x 10⁷ plackbildande enheter av mpoxvirus. Tekovirimat administrerades oralt en gång dagligen vid en dosnivå på 10 mg/kg under 14 dagar, med början dag 4, 5 eller 6 efter provokation. I kaninstudier fick NZW-kaniner en letal provokation intradermalt med 1 000 plackbildande enheter av kaninkoppsvirus. Tekovirimat administrerades oralt en gång dagligen under 14 dagar vid en dosnivå på 40 mg/kg, med början dag 4 efter provokation. Tidpunkten för tekovirimatdosering i dessa studier var avsedd för att bedöma effekt när behandling initieras efter att djur har utvecklat kliniska tecken på sjukdom, särskilt hudkoppslesioner hos cynomolgusmakaker och feber hos kaniner. Kliniska tecken på sjukdom var tydlig hos vissa djur dag 2-3 efter provokation men var tydlig hos alla djur dag 4 efter provokation. Överlevnad kontrollerades 3-6 gånger den genomsnittliga tiden till dödsfall för obehandlade djur i varje modell.

Behandling med tekovirimat under 14 dagar resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av överlevnad i förhållande till placebo, förutom när det gavs cynomolgusmakaker med början dag 6 efter provokation (tabell 5).

^a Dag efter provokation initierades behandling med tekovirimat.

^b p-värde är från 1-sidigt Boschloo-test (med Berger-Boos modifiering av gamma = 0,000001) jämfört med placebo.

^c Överlevnadsprocent hos tekovirimatbehandlade djur minus överlevnadsprocent hos placebobehandlade djur.

^d Exakt 95 % konfidensintervall baserat på poängstatistiken för skillnad i överlevnadsfrekvenser. ^e En placebokontrollgrupp var inte inkluderad i denna studie.

FÖRKLARING: NA = Ej relevant.

De farmakokinetiska/farmakodynamiska modellerna av icke-humana primater (NPH) och kanin utvecklades för att fastställa förhållandet mellan exponering och svar mellan tekovirimatbehandling och överlevnad. Dosen och regimen för människa valdes därefter för att ge exponeringar som översteg de som associerades med hela den effektiva dosen hos djur. Analyser av farmakokinetiska/farmakodynamiska modeller indikerar att C_min och är de mest prediktiva farmakokinetiska parametrarna för läkemedelseffekt.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tekovirimat för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av ortopoxvirussjukdom (smittkoppor, kokoppor och vaccinia) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel av etiska skäl. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Hård kapsel (kapsel)

Opaka gelatinkapslar med en orange underdel och en svart överdel, innehållande vitt till benvitt pulver. Underdelen är präglad med ”SIGA” och SIGA-logotypen (en kurvig triangel med bokstäver inuti) följt av ”®” i vitt bläck. Överdelen är präglad med ”ST-246^®” i vitt bläck. Kapslarna är 21,7 millimeter långa och 7,64 millimeter i diameter.

Tekovirimat är ett substrat för UGT1A1, 1A3 och 1A4. Samtidig administrering av tekovirimat med starka hämmare eller inducerare av dessa UGT:er förväntas inte ha någon kliniskt betydande effekt på tekovirimatexponeringar.

Tekovirimat studerades hos personer mot fosfatbindare med resultat som indikerar en lätt ökning av exponeringen för tekovirimat. Se tabell 2 för resultat.

^aDessa interaktioner har studerats på friska vuxna.

Tekovirimat och dess M4-metabolit är inducerare av cytokrom P450 (CYP)3A och CYP2B6. Samtidig administrering med tekovirimat kan leda till nedsatta plasmaexponeringar av känsliga substrat för CYP3A4 eller CYP2B6 och eventuellt leda till nedsatta effekter. Kontroller rekommenderas vid samtidig administrering av tekovirimat och CYP3A4- och CYP2B6-substrat som har ett smalt terapeutiskt fönster. Se tabell 3 för några exempel.

Tekovirimat är en svag hämmare av CYP2C8 och CYP2C19. Samtidig administrering med tekovirimat kan leda till ökade plasmaexponeringar av känsliga substrat för CYP2C8 eller CYP2C19 och eventuellt leda till ökade biverkningar. Kontroller rekommenderas vid samtidig administrering av tekovirimat och CYP2C8- och CYP2C19-substrat som har ett smalt terapeutiskt fönster. Se tabell 3 för några exempel.

^a Dessa interaktioner har studerats på friska vuxna för att utvärdera effekten av upprepade doser av tekovirimat 600 mg två gånger dagligen på farmakokinetiken för engångsdoser av probsubstrat.

Inga interaktionsstudier med vaccin har utförts på människor. Vissa djurstudier har indikerat att administrering av tekovirimat samtidigt med levande smittkoppsvaccin (vacciniavirus) kan minska immunsvaret mot vaccinet.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga data från användningen av tekovirimat i gravida kvinnor.

Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Tekovirimat rekommenderas inte under graviditet.

Det är okänt om tekovirimat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Tillgängliga toxikologiska djurdata/säkerhetsdata hos djur har visat att tekovirimat utsöndras i mjölk (angående detaljer se 5.3).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling med tekovirimat.

Effekterna av tekovirimat på human fertilitet har inte studerats.

Tekovirimat orsakade nedsatt fertilitet på grund av testikulär toxicitet hos hanmöss (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Tekovirimat har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska informeras om den eventuella uppkomsten av yrsel och ska uppmanas att iaktta försiktighet vid framförande av fordon och användning av maskiner tills de vet hur tekovirimat påverkar dem.

Vid överdosering ska patientens kontrolleras för tecken och symtom på biverkningar. Hemodialys avlägsnar inte signifikant tekovirimat hos överdoserade patienter.

Tekovirimat når maximala plasmakoncentrationer 4 till 6 timmar efter oral administrering med föda.

Administreringen av tekovirimat med en måltid med måttliga mängder fett och kalorier (cirka 600 kalorier och cirka 25 gram fet), jämfört med tekovirimat som tas i fastande tillstånd, ökade läkemedelsexponeringen (AUC) med 39 %.

Tekovirimat är till 77,3-82,2 % bundet till humana plasmaproteiner. Efter en engångsdos på 600 mg [¹⁴C]-tekovirimat till friska försökspersoner var koncentrationerna av total radioaktivitet lägre i helblod jämfört med plasma vid alla tidpunkter, och kvoterna helblod till plasma låg i intervallet 0,62-0,90 vid alla tidpunkter. Tekovirimat har en hög distributionsvolym (1 356 l).

Baserat på humanstudier metaboliseras tekovirimat för att bilda metaboliterna M4 (N-{3,5-dioxo-4-azatetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en-4-yl}amin), M5 (3,5-dioxo-4-aminotetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-ene) och TFMBA (4 (trifluorometyl) bensoesyra).

Ingen av metaboliterna är farmakologiskt aktiva.

Tekovirimat är ett substrat för UGT1A1 och UGT1A4. I urin var primärt tekovirimatglukuronidkonjugat och M4-glukuronidkonjugat de vanligaste komponenterna och de stod för i genomsnitt 24,4 % respektive 30,3 % av dosen. Ingen av glukuronidkonjugaten återfanns emellertid som en viktig metabolit i plasma.

Efter en engångsdos av [¹⁴C]-tekovirimat till friska försökspersoner återfanns cirka 95 % av [¹⁴C]-radioaktiviteten i urin och feces under de 192 timmarna efter dosperioden och cirka 73 % av den administrerade [¹⁴C]-radioaktiviteten återfanns i urin och 23 % i feces, vilket indikerar att utsöndringen i huvudsak sker via njurarna. Utsöndringen av modersubstansen i njurarna var minimal och svarar för mindre än 0,02 %. Majoriteten av läkemedlet utsöndras i glukuroniderad form. Utsöndringen i feces bestod i huvudsak av oförändrat tekovirimat. Den terminala halveringstiden för tekovirimat var 19,3 timmar.

Tekovirimat uppvisar linjär farmakokinetik över ett dosintervall på 100-600 mg.

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för tekovirimat observerades hos friska försökspersoner baserat på ålder, kön och etnicitet.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (baserat på estimerad GFR) observerades inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för tekovirirmat.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lätt, måttlig eller gravt nedsatt leverfunktion (baserat på Child Pugh-poäng A, B eller C) observerades inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för tekovirimat. Det är dock möjligt att patienter med gravt nedsatt njurfunktion kan ha högre nivåer av obundet läkemedel och metabolitnivåer (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Pediatriska patienter

Farmakokinetiken för tekovirimat har inte utvärderats hos pediatriska patienter. Den rekommenderade pediatriska doseringsregimen för patienter som väger minst 13 kg förväntas leda till tekovirimatexponeringar som är jämförbara med de hos vuxna patienter i åldern 18 till 50 år baserat på en populationsfarmakokinetisk modell och en simuleringsmetod.

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Den icke-kliniska säkerheten utvärderades i studier på 28 dagar och 3 månader på möss respektive apor. C_max-exponering vid ingen observerad-effektnivå (NOAEL) i de toxikologiska studierna jämfört med humant C_max vid den rekommenderade humana dosen (RHD) har säkerhetsmarginaler på 23 baserat på mus och 2,5 baserat på apa. Hund är en mer känslig art för tekovirimat och testades efter en engångsdos eller upprepade doser. Sex timmar efter en engångsdos på 300 mg/kg fick en hund kramper (toniska och kloniska) med elektroencefalografi (EEG) som överensstämde med krampaktivitet. Denna dos gav ett C_max hos hund som var cirka 4 gånger högre än högsta humana C_max vid RHD. Hos hund fastställdes ingen observerad-effektnivå (NOAEL) vara 30 mg/kg med en C_max säkerhetsmarginal vid RHD på 1.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med tekovirimat.

Tekovirimat var inte gentoxiskt i analyser in vitro eller in vivo.

I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling på möss observerades inga effekter av tekovirimat på honfertilitet vid tekovirimatexponeringar (AUC) cirka 24 gånger högre än human exponering vid RHD. I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling på möss observerades inga biologiskt betydande effekter av tekovirimat på han- eller honfertilitet vid tekovirimatexponeringar (AUC) cirka 24 gånger högre än human exponering vid RHD.

Studier av reproduktionseffekter har genomförts på mus och kanin. Baserat på pilotstudier var den högsta dos som valdes för den definitiva studien till kanin 100 mg/kg och till möss 1 000 mg/kg. Inga embryofetala toxiciteter observerades hos kanin vid doser upp till 100 mg/kg/dag (0,4 gånger den humana exponeringen vid RHD) och inga embryofetala toxiciteter observerades vid doser upp till 1 000 mg/kg/dag till möss (cirka 23 gånger högre än human exponering vid RHD).

Inga embryofetala toxiciteter observerades vid doser upp till 100 mg/kg/dag till kanin (0,4 gånger human exponering vid RHD). Maternell toxicitet detekterades hos kanin vid 100 mg/kg/dag, vilket inkluderade minskningar av kroppsvikt och mortalitet.

Tillgängliga toxikologiska data/säkerhetsdata hos djur har visat att tekovirimat utsöndras i mjölk. I en laktationsstudie med doser upp till 1 000 mg/kg/dag observerades genomsnittliga mjölk/plasmakvoter för tekovirimat upp till cirka 0,8 vid 6 och 24 timmar efter dos vid oral administrering till mus lakteringsdag 10 eller 11.

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri Kroskarmellosnatrium (E468) Hypromellos (E464) Laktosmonohydrat Magnesiumstearat Cellulosa, mikrokristallin (E460) Natriumlaurilsulfat (E487)

Gelatin Briljantblå FCF (E133) Erytrosin (E127) Para-orange (E110) Titandioxid (E171)

Shellack (E904) Titandioxid (E171) Isopropylalkohol Ammoniumhydroxid (E527) Butylalkohol Propylenglykol Simetikon

Ej relevant.

5 år.

Kapslar som har öppnats och blandats med föda eller vätska ska konsumeras inom 30 minuter (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter blandning finns i avsnitt Hållbarhet.

Flaskor av högdensitetspolyeten (HDPE) med ett barnskyddande lock av polypropen. Förpackningsstorlek med 84 (2 flaskor med 42) hårda kapslar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tecovirimat SIGA 200 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller tekovirimatmonohydrat motsvarande 200 mg tekovirimat.

Varje kapsel innehåller 31,5 mg laktos (som monohydrat) och 0,41 mg para-orange (E110).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

SIGA Technologies Netherlands B.V.

Prinsenhil 29, Breda 4825 AX, Nederländerna

EU/1/21/1600/001

Datum för det första godkännandet: 6 JAN 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats