Vokanamet

Doseringen av den glukossänkande behandlingen med Vokanamet bör individualiseras baserat på patientens nuvarande behandling, effekt och tolerabilitet med användning av den rekommenderade dagliga dosen på 100 mg eller 300 mg kanaglifozin utan att överskrida den maximalt rekommenderade dagliga dosen för oralt metformin.

Till patienter som inte är tillräckligt kontrollerade på metformin bör den rekommenderade startdosen med Vokanamet vara 50 mg kanagliflozin doserat två gånger dagligen samt metformindosen som redan tas eller den närmsta terapeutiskt lämpliga dosen. För patienter som tolererar en dos med Vokanamet som innehåller 50 mg kanagliflozin och som behöver striktare glykemisk kontroll, kan dosen ökas till Vokanamet innehållande 150 mg kanagliflozin två gånger dagligen (se nedan och avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter som byter från separata tabletter med kanagliflozin och metformin bör Vokanamet sättas in med samma totala dygnsdos av kanagliflozin och metformin som redan tas, eller närmsta terapeutiskt lämpliga dos av metformin.

Dostitrering med kanagliflozin (tillägg till den optimala dosen av metformin) bör övervägas innan patienten övergår till Vokanamet.

Hos patienter som tolererar Vokanamet innehållande kanagliflozin 50 mg och vilka behöver striktare glykemisk kontroll, kan en ökning av dosen med Vokanamet innehållande kanagliflozin 150 mg övervägas.

Försiktighet bör iakttas vid dosökning av Vokanamet innehållande 50 mg kanagliflozin till 150 mg kanagliflozin till patienter ≥ 75 år, patienter med känd kardiovaskulär sjukdom eller till andra patienter hos vilka den initiala kanagliflozininducerade diuresen medför en risk (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos patienter med tecken på volymförlust rekommenderas att detta tillstånd korrigeras innan behandling med Vokanamet sätts in (se avsnitt Varningar och försiktighet).

När Vokanamet används som tilläggsbehandling tillsammans med insulin eller en insulinsekretagog (t.ex. sulfonureid) kan en lägre dos insulin eller insulinsekretagog övervägas för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Äldre

Eftersom metformin delvis elimineras via njurarna och äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion, bör Vokanamet användas med försiktighet vid stigande ålder. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig för att hjälpa till att förhindra laktatacidos förknippad med metformin, särskilt hos äldre patienter. Risken för vätskebrist i samband med kanagliflozin bör beaktas (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Vokanamet är kontraindicerat hos patienter med allvarlig njursvikt (eGFR < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer).

Bedömning av eGFR ska göras innan behandling med metformininnehållande läkemedel inleds och minst en gång årligen därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare försämring av njurfunktionen och hos äldre ska njurfunktionen bedömas oftare, t.ex. var tredje till var sjätte månad.

Den maximala dygnsdosen av metformin ska helst delas upp i 2–3 dagliga doser.

Faktorer som kan öka risken för laktatacidos (se avsnitt Varningar och försiktighet) ska bedömas innan behandlingsstart med metformin hos patienter med eGFR < 60 ml/min/1,73 m².

Om ingen lämplig styrka av Vokanamet finns tillgänglig ska enskilda monokomponenter användas i stället för den fasta doskombinationen (se tabell 1).

Nedsatt leverfunktion

Vokanamet är kontraindicerat hos patienter med nedsatt leverfunktion på grund av den aktiva substansen metformin (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik). Det finns ingen klinisk erfarenhet från Vokanamet hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Säkerhet och effekt för Vokanamet för barn i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

För oral användning

Vokanamet ska tas oralt två gånger dagligen tillsammans med måltid för att minska de gastrointestinala biverkningarna som förknippas med metformin. Tabletterna ska sväljas hela.

Om en dos glöms bort bör den tas så snart som patienten kommer ihåg det, såvida det inte är dags för nästa dos. Då bör patienten hoppa över den glömda dosen och ta läkemedlet vid nästa ordinarie tillfälle.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen;

• Alla typer av akut metabolisk acidos (såsom laktatacidos, diabetisk ketoacidos);

• Diabetisk pre-koma;

• Svårt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet);

• Akuta tillstånd som kan förändra njurfunktionen såsom: dehydrering, allvarlig infektion, chock

(se avsnitt Varningar och försiktighet);

• Akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka hypoxi såsom: hjärtsvikt eller respiratorisk svikt, tidigare hjärtinfarkt, chock;

• Nedsatt leverfunktion, akut alkoholförgiftning, alkoholism (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Vokanamet är avsett för vuxna med diabetes mellitus typ 2 som tillägg till kost och motion:

• hos patienter som inte är tillräckligt kontrollerade på sin maximalt tolererade dos av metformin ensamt

• i kombination med andra läkemedel för behandling av diabetes, hos patienter som inte är tillräckligt kontrollerade med metformin och dessa läkemedel

• hos patienter som redan behandlas med en kombination av kanagliflozin och metformin som separata tabletter.

För studieresultat som gäller kombinationsbehandlingar, effekter på glykemisk kontroll och kardiovaskulära händelser samt de populationer som studerats, se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik.

Laktatacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, uppträder ofta vid akut försämring av njurfunktionen, hjärt-lungsjukdom eller sepsis. Metformin ackumuleras vid akut försämring av njurfunktionen, vilket ökar risken för laktatacidos.

Vid dehydrering (kraftig diarré eller kräkning, feber eller minskat vätskeintag) ska metforminbehandlingen tillfälligt avbrytas och kontakt med sjukvården rekommenderas.

Läkemedel som kan ge akut nedsättning av njurfunktionen (t.ex. blodtryckssänkande läkemedel, diuretika och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID]) ska sättas in med försiktighet hos patienter som behandlas med Vokanamet. Andra riskfaktorer för laktatacidos är högt alkoholintag, nedsatt leverfunktion, diabetes som inte är under kontroll, ketos, långvarig fasta och alla tillstånd som är förknippade med hypoxi, liksom samtidig användning av läkemedel som kan orsaka laktatacidos (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Patienter och/eller vårdgivare ska informeras om risken för laktatacidos. Laktatacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstänkta symtom ska patienten sluta ta Vokanamet och omedelbart söka vård. Diagnostiska laboratoriefynd är sänkt pH i blodet (< 7,35), förhöjd laktathalt i plasma (> 5 mmol/l), ett ökat anjongap och en ökad laktat-pyruvatkvot.

Risken för laktatacidos måste beaktas vid icke-specifika tecken såsom muskelkramper med matsmältningsstörningar i form av buksmärta och svår asteni.

Patienter med kända eller misstänkta mitokondriella sjukdomar

Metformin rekommenderas inte till patienter med kända mitokondriella sjukdomar, såsom mitokondriell encefalopati med laktacidos och strokeliknande episoder (MELAS-syndrom) och maternellt nedärvd diabetes och dövhet (MIDD), på grund av risken för exacerbation av laktacidos och neurologiska komplikationer som kan förvärra sjukdomen.

Vid tecken och symtom som tyder på MELAS-syndrom eller MIDD efter intag av metformin ska behandlingen med metformin sättas ut omedelbart och patienten utvärderas diagnostiskt utan dröjsmål.

Nedsatt njurfunktion hos äldre patienter är ofta förekommande och asymtomatisk. Särskild försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, t.ex. vid påbörjad antihypertensiv- eller diuretikabehandling, och vid påbörjad behandling med ett NSAID.

Effekten av kanagliflozin på glykemisk kontroll är beroende av njurfunktionen, och effekten är försämrad hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och oftast ses ingen effekt hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Hos patienter med eGFR < 60 ml/min/1,73 m² eller CrCl < 60 ml/min rapporterades en högre incidens av biverkningar relaterade till vätskebrist (t.ex. postural yrsel, ortostatisk hypotension, hypotension), speciellt med 300 mg dosen. Dessutom rapporterades fler händelser av förhöjt kalium och större ökningar av serumkreatinin och blodureakväve (BUN) (se avsnitt Biverkningar).

Kanagliflozindosen bör därför begränsas till 100 mg dagligen hos patienter med eGFR < 60 ml/min/1,73 m² eller CrCl < 60 ml/min och kanagliflozin bör inte användas för glykemisk kontroll till patienter med konstant eGFR < 45 ml/min/1,73 m² eller CrCl < 45 ml/min (se avsnitt Dosering).

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan orsaka kontrastinducerad nefropati som leder till ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos Vokanamet ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Eftersom Vokanamet innehåller metformin måste Vokanamet sättas ut vid kirurgiska ingrepp under narkos, spinalanestesi eller epiduralanestesianestesi. Behandlingen får inte återinsättas förrän minst 48 timmar efter ett kirurgiskt ingrepp eller efter återupptagen oral nutrition, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil.

Metformin kan minska serumnivåerna av vitamin B₁₂. Risken för låga vitamin B₁₂-nivåer ökar med ökande metformindos, behandlingstid och/eller hos patienter med riskfaktorer som är kända för att orsaka vitamin B₁₂-brist. Vid misstanke om vitamin B₁₂-brist (såsom anemi eller neuropati) ska serumnivåerna av vitamin B₁₂ övervakas. Periodisk övervakning av vitamin B₁₂ kan vara nödvändig hos patienter med riskfaktorer för vitamin B₁₂-brist. Metforminbehandling ska fortsätta så länge den tolereras och inte är kontraindicerad och lämplig korrigerande behandling för vitamin B₁₂-brist ska ges i enlighet med gällande kliniska riktlinjer.

På grund av sin verkningsmekanism inducerar kanagliflozin en osmotisk diures genom att öka urinutsöndringen av glukos, vilket kan minska den intravaskulära volymen och sänka blodtrycket (se avsnitt Farmakodynamik). I kontrollerade kliniska studier med kanagliflozin sågs en ökning av biverkningar

relaterade till volymförlust (t.ex. postural yrsel, ortostatisk hypotension eller hypotension) oftare med en daglig dos med 300 mg, och förekom mest frekvent under de tre första månaderna (se avsnitt Biverkningar).

Försiktighet bör iakttas hos patienter där en kanagliflozininducerad minskning av blodtrycket kan utgöra en risk, t.ex. patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, patienter med eGFR < 60 ml/min/1,73 m², patienter med blodtryckssänkande terapi och hypotoni i anamnesen, patienter på diuretika eller äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Till följd av volymförlust sågs i allmänhet små genomsnittliga sänkningar av eGFR under de första 6 veckorna efter behandlingsstart med kanagliflozin. Hos de ovan beskrivna patienterna med benägenhet för större minskningar av intravaskulär volym sågs ibland större minskningar av eGFR (> 30 %), som därefter förbättrades, och endast i sällsynta fall krävde utsättning av behandling med kanagliflozin (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska uppmanas att rapportera symtom på volymförlust. Kanagliflozin rekommenderas inte för användning hos patienter som får loopdiuretika (se avsnitt Interaktioner) eller med volymförlust, t.ex. på grund av akut sjukdom (såsom mag-tarmsjukdom).

För patienter som står på Vokanamet rekommenderas vid tillstötande sjukdomar som kan leda till volymförlust (såsom gastrointestinal sjukdom) noggrann övervakning av volymstatus (t.ex. kroppsundersökning, blodtrycksmätningar, laboratorietester, inklusive njurfunktionstester) och serumelektrolyter. För patienter som utvecklar volymförlust medan de står på Vokanamet kan man överväga ett tillfälligt avbrott i behandlingen med Vokanamet till dess att tillståndet har korrigerats. Om behandlingen avbryts bör man överväga en mer frekvent glukosövervakning.

Sällsynta fall av diabetesketoacidos (DKA), inklusive livshotande och dödliga fall, har rapporterats hos patienter behandlade med SGLT2-hämmare, inklusive kanagliflozin. I ett antal fall var tillståndet atypiskt med endast måttligt förhöjda blodsockervärden, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det är inte känt om det är mer sannolikt att DKA förekommer vid högre doser av kanagliflozin. Risken för DKA förefaller vara högre hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion som kräver insulin.

Risken för diabetesketoacidos ska bedömas i händelse av icke-specifika symtom såsom illamående, kräkningar, aptitlöshet/anorexia, magsmärta, kraftig törst, andningssvårigheter, förvirring, onormal trötthet och sömnighet. Patienter bör omedelbart utredas för ketoacidos om dessa symtom uppträder, oavsett blodsockervärde.

Hos patienter där DKA misstänks eller diagnosticeras ska behandling med Vokanamet omedelbart sättas ut.

Behandling ska avbrytas hos patienter som tagits in på sjukhus för akuta allvarliga sjukdomar. Avbryt om möjligt behandling med Vokanamet under en lämplig tidsperiod (dagar) före stora operationer, inklusive bukkirurgi och bariatrisk kirurgi eller andra invasiva ingrepp förknippade med utdragen fasta. Övervakning av serumketoner rekommenderas. Alternativ antihyperglykemisk behandling, inklusive insulin bör övervägas.

Mätning av ketonnivåer i blodet istället för urinen är att föredra. Behandling med Vokanamet kan återupptas när ketonnivåerna är normala och patientens tillstånd stabiliserats.

Innan behandling med Vokanamet inleds bör patientens riskfaktorer för ketoacidos tas i beaktande.

Hos vissa patienter kan diabetesketoacidos förlängas efter utsättning av Vokanamet, dvs. den kan vara längre än vad som förväntas baserat på plasmahalveringstiden för kanagliflozin (se avsnitt Farmakokinetik). Långvarig glukosuri har observerats tillsammans med ihållande DKA. Kanagliflozinoberoende faktorer kan eventuellt vara involverade vid långvarig DKA. Insulinbrist kan bidra till förlängd diabetesketoacidos och måste korrigeras om sådan fastställs.

Patienter med ökad risk för DKA omfattar patienter med en låg betacellfunktionsreserv (t.ex. patienter med typ 2 diabetes med lågt C-peptidvärde eller LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) eller patienter med tidigare pankreatit), patienter med tillstånd som kan leda till hämmat födointag eller allvarlig vätskebrist, patienter vars insulindoser är reducerade och patienter med ökat insulinbehov p.g.a. akut sjukdom, kirurgi eller alkoholmissbruk. SGLT2-hämmare ska användas med försiktighet till patienter med dessa tillstånd.

Patienter som drabbats av DKA vid behandling med SGLT2-hämmare rekommenderas inte att återuppta behandlingen om inte en annan tydlig utlösande faktor har identifierats och åtgärdats.

Säkerhet och effekt av kanagliflozin hos patienter med typ 1 diabetes är inte etablerad och Vokanamet ska inte användas för behandling av patienter med typ 1 diabetes. Begränsade data från kliniska studier tyder på att DKA är vanligt förekommande när patienter med typ 1 diabetes behandlas med SGLT2- hämmare.

I kliniska långtidsstudier av kanagliflozin hos patienter med typ 2-diabetes med fastställd kardiovaskulär sjukdom (CVD) eller med minst 2 riskfaktorer för CVD, har kanagliflozin förknippats med en ökad risk för amputation av nedre extremiteterna jämfört med placebo (0,63 resp. 0,34 händelser per patientår). Denna ökning gällde framförallt tår och mellanfot (se avsnitt Biverkningar). I en klinisk långtidsstudie på patienter med typ 2-diabetes och diabetesnefropati, observerades ingen skillnad i risken för amputation av nedre extremiteterna hos de patienter som fick behandling med kanagliflozin 100 mg jämfört med placebo. I denna studie tillämpades försiktighetsmått enligt nedanstående beskrivning. Eftersom den underliggande mekanismen inte har fastställts är riskfaktorerna för amputation okända, förutom de allmänna riskfaktorerna.

Innan behandling med Vokanamet inleds bör faktorer i patientens anamnes som ökar risken för amputation tas i beaktande. Som försiktighetsåtgärder vid uppföljning av patienter med ökad risk för amputationer bör noggrann övervakning övervägas samt rådgivning om vikten av rutinmässig förebyggande fotvård och upprätthållande av adekvat hydrering. Överväg också att avbryta behandling med Vokanamet hos patienter som utvecklar symtom som kan föregå amputation, såsom hudsår i de nedre extremiteterna, infektion, osteomyelit eller gangrän.

Fall efter godkännande för försäljning av nekrotiserande fasciit i perineum (s.k. Fourniers gangrän) har rapporterats hos kvinnliga och manliga patienter som tagit SGLT2-hämmare. Detta är en sällsynt men allvarlig och potentiellt livshotande biverkning som kräver ett kirurgiskt akutingrepp och antibiotikabehandling.

Patienter ska rådas att söka läkarhjälp om de upplever en kombination av symtom som smärta, ömhet, erytem eller svullnad i genital- eller perinealområdet, tillsammans med feber eller sjukdomskänsla. Observera att urogenital infektion eller perineal abscess kan föregå nekrotiserande fasciit. Vid misstanke om Fourniers gangrän ska Vokanamet sättas ut och omedelbar behandling (såsom antibiotika och kirurgisk debridering) sättas in.

Hematokritökning observerades med kanagliflozinbehandling (se avsnitt Biverkningar) och därför är noggrann övervakning av patienter med redan förhöjd hematokrit motiverat.

Äldre patienter kan löpa en större risk för volymförlust, är mer benägna att behandlas med diuretika och kan ha nedsatt njurfunktion. Hos patienter ≥ 75 år behandlade med kanagliflozin rapporterades en

högre incidens av biverkningar förknippade med volymförlust (t.ex. postural yrsel, ortostatisk hypotension, hypotension). Dessutom rapporterades större sänkningar av eGFR hos dessa patienter (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

I likhet med mekanismen för natriumglukos co-transportör 2 (SGLT2)-hämning med ökad uringlukosutsöndring (UGE) rapporterades vulvovaginal candidiasis hos kvinnor och balanit eller balanopostit hos män i de kliniska studierna med kanagliflozin (se avsnitt Biverkningar). Manliga och kvinnliga patienter med genitala svampinfektioner i anamnesen var mer benägna att utveckla en infektion. Balanit eller balanopostit förekom främst hos icke omskurna manliga patienter, vilket i vissa fall resulterade i fimos och/eller omskärelse. Majoriteten av de genitala svampinfektionerna behandlades med lokala antimykotika, som antingen ordinerades av en läkare eller användes vid egenvård, samtidigt som patienten fortsatte behandlingen med Vokanamet.

Efter godkännandet för försäljning har fall av komplicerade urinvägsinfektioner däribland pyelonefrit och urosepsis rapporterats hos patienter som behandlats med kanagliflozin, vilket ofta resulterat i utsättning av behandlingen. Tillfällig utsättning av kanagliflozin ska övervägas hos patienter med komplicerade urinvägsinfektioner.

Erfarenheten från New York Heart Association (NYHA)-klass III är begränsad och det finns ingen erfarenhet från kliniska studier av användning av kanagliflozin till NYHA-klass IV.

På grund av kanagliflozins verkningsmekanism kommer patienter som tar Vokanamet att testa positivt för glukos i urinen.

Detta läkemedel innhåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Kanagliflozin

Säkerheten hos kanagliflozin utvärderades hos 22 645 patienter med typ 2-diabetes, inklusive utvärderingen av kanagliflozin i kombination med metformin hos 16 334 patienter. Dessutom genomfördes en 18 veckors dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie med dosering två gånger

dagligen (kanagliflozin 50 mg eller 150 mg som tilläggsbehandling till metformin 500 mg) med 279 patienter, där 186 patienter behandlades med kanagliflozin som tilläggsbehandling till metformin.

Den primära utvärderingen av säkerhet och tolerabilitet genomfördes i en poolad analys (n = 2313) av fyra 26-veckors placebokontrollerade kliniska studier (monoterapi och tilläggsbehandling tillsammans med metformin, metformin och en sulfonureid, och metformin och pioglitazon). De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandlingen var hypoglykemi i kombination med insulin eller sulfonureid, vulvovaginal candidiasis, urinvägsinfektion och polyuri eller pollakisuri (dvs. täta urineringar). Biverkningar som ledde till utsättning bland ≥ 0,5 % av alla kanagliflozinbehandlade patienter i dessa studier var vulvovaginal candidiasis (0,7 % av de kvinnliga patienterna) och balanit eller balanopostit (0,5 % av de manliga patienterna). Ytterligare säkerhetsanalyser (inklusive långtidsdata) av data från hela programmet med kanagliflozin (studier med placebo och aktiv kontroll) genomfördes för att bedöma de rapporterade biverkningarna i syfte att identifiera biverkningar (se tabell 2) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Biverkningarna i tabell 2 baseras på den poolade analysen av studier med placebo- och aktiv kontroll beskrivna ovan. Biverkningar rapporterade från global användning av kanagliflozin efter godkännande för försäljning är också inkluderade i tabellen. Biverkningar listade nedan är klassificerade efter frekvens och organsystemklass. Frekvenskategorierna är definierade enligt följande indelning: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

mindre vanliga ljuskänslighet, hudutslag^g, urtikaria

sällsynta angioödem

a

Relaterade till volymförlust; se avsnitt Varningar och försiktighet och beskrivning av biverkningar nedan.

b

Se avsnitt Varningar och försiktighet och beskrivning av biverkningar nedan.

c

Se beskrivning av biverkningar nedan.

d

Se avsnitt Varningar och försiktighet.

e

Säkerhetsprofilerna från de enskilda pivotala studierna (inklusive studier på patienter med måttligt nedsatt njurfunktion, äldre patienter [≥ 55 år till ≤ 80 år], patienter med förhöjd kardiovaskulär och renal risk) överensstämde generellt med de biverkningar som anges i denna tabell.

f

Törst inbegriper termerna törst, muntorrhet och polydipsi.

g

Utslag inbegriper termerna erytematösa utslag, generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulära utslag, papulära utslag, kliande utslag, pustulösa utslag och vesikulära utslag.

h

Relaterat till skelettfraktur; se bekrivning av biverkningar nedan.

i

Polyuri eller pollakisuri inbegriper termerna polyuri, pollakisuri, urinträngningar, nokturi och ökad urinproduktion.

j

Vulvovaginal candidiasis inbegriper termerna vulvovaginal candidiasis, vulvovaginal svampinfektion, vulvovaginit, vaginal infektion, vulvit och genital svampinfektion.

k

Balanit eller balanopostit inbegriper termerna balanit, balanopostit, candidabalanit och genital svampinfektion.

l

Genomsnittliga procentuella ökningar från baseline för kanagliflozin 100 mg och 300 mg jämfört med placebo var för totalkolesterol 3,4 % respektive 5,2 % mot 0,9 %, HDL-kolesterol 9,4 % respektive 10,3 % mot 4,0 %, LDL-kolesterol 5,7 % respektive 9,3 % jämfört med 1,3 %, icke-HDL-kolesterol 2,2 % respektive 4,4 % mot 0,7 %, triglycerider 2,4 % respektive 0,0 % mot 7,6 %.

m

Genomsnittliga förändringar från baseline av hematokrit var 2,4 % och 2,5 % för kanagliflozin 100 mg respektive 300 mg, jämfört med 0,0 % för placebo.

n

Genomsnittliga procentuella förändringar från baseline av kreatinin var 2,8 % och 4,0 % för kanagliflozin 100 mg respektive 300 mg, jämfört med 1,5 % för placebo

o

Genomsnittliga procentuella förändringar från baseline av blodureakväve var 17,1 % och 18,0 % för kanagliflozin 100 mg respektive 300 mg, jämfört med 2,7 % för placebo.

p

Genomsnittliga procentuella förändringar från baseline av blodkalium var 0,5 % och 1,0 % för kanagliflozin 100 mg respektive 300 mg, jämfört med 0,6 % för placebo.

q

Genomsnittliga procentuella förändringar från baseline av serumfosfat var 3,6 % och 5,1 % för kanagliflozin 100 mg respektive 300 mg, jämfört med 1,5 % för placebo.

Hos patienter med typ 2-diabetes, som hade fastställd kardiovaskulär sjukdom eller minst två riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom, förknippades kanagliflozin med en ökad risk för amputation av nedre extremiteter enligt observationerna i det integrerade CANVAS-programmet bestående av CANVAS och CANVAS-R; två stora, randomiserade, placebokontrollerade långtidsstudier där 10 134 patienter utvärderades. Obalansen uppstod redan under de första 26 veckorna av behandling. Patienterna i CANVAS och CANVAS-R följdes i genomsnitt under 5,7 respektive 2,1 år. Oavsett om de hade behandlats med kanagliflozin eller placebo var risken för amputation högst hos patienterna med en baseline-anamnes med tidigare amputation, perifer vaskulär sjukdom och neuropati. Risken för

amputation av en nedre extremitet var inte dosberoende. Amputationsresultaten för det integrerade CANVAS-programmet visas i tabell 3.

I en långtidsstudie med renala utfallsmått med 4 397 patienter med typ 2-diabetes och diabetesnefropati, förelåg det ingen skillnad vad gällde risken för amputation av nedre extremiteter i samband med användning av kanagliflozin 100 mg jämfört med placebo (1,2 respektive 1,1 händelser per 100 patientår [Riskkvot: 1,11; 95 % CI 0,79, 1,56]) (se avsnitt Varningar och försiktighet). I andra studier med typ 2-diabetes och kanagliflozin, vilka inkluderade en allmän diabetespopulation med 8 114 patienter, observerades ingen skillnad i risk för amputation av nedre extremiteter i förhållande till kontrollen.

Notera: Incidensen är baserad på antalet patienter med minst en amputation och inte det totala antalet amputationshändelser. En patientuppföljning beräknas från dag 1 fram till det första datumet för amputationshändelsen. En del patienter hade fler än en amputation. Procentandelen små och stora amputationer baseras på den högsta nivån av amputation för varje patient.

* Tår och mellanfot

†

Ankeln, under knäet och ovanför knäet

Av de patienter i CANVAS-programmet som genomgått en amputation, var tår och mellanfot de vanligaste ställena (71 %) i båda behandlingsgrupperna (se tabell 3). Multipla amputationer (några omfattade båda nedre extremiteter) observerades sällan och i ungefär lika stora andelar i båda behandlingsgrupperna.

Infektioner i nedre extremiteter, diabetiska fotsår, perifer arteriell sjukdom och gangrän var de vanligaste medicinska händelserna som förknippades med behov av amputation i båda behandlingsgrupperna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I den poolade analysen av de fyra 26-veckors placebokontrollerade studierna var incidensen av alla biverkningar relaterade till volymförlust (t.ex. postural yrsel, ortostatisk hypotension, hypotension, dehydrering och synkope) 1,2 % för kanagliflozin 100 mg en gång dagligen, 1,3 % för kanagliflozin 300 mg en gång dagligen och 1,1 % för placebo. I de två studierna med aktiv kontroll var incidensen vid behandling med kanagliflozin jämförbar med den med jämförelseläkemedlen.

I en av de specifika kardiovaskulära långtidsstudierna (CANVAS), där patienterna i allmänhet var äldre, med en högre frekvens av diabeteskomplikationer, var incidenstalen av biverkningar relaterade till volymförlust 2,3 med kanagliflozin 100 mg, 2,9 med kanagliflozin 300 mg och 1,9 med placebo, räknat i händelser per 100 patientår.

För att utvärdera riskfaktorer för dessa biverkningar genomfördes en större poolad analys (n = 12 441) av patienter från 13 kontrollerade fas III- och fas IV-studier med båda doserna av kanagliflozin. I den poolade analysen hade patienter på loopdiuretika, patienter med baseline-eGFR 30 ml/min/1,73 m² till < 60 ml/min/1,73 m² och patienter ≥ 75 år i allmänhet högre incidenser av dessa biverkningar. För patienter på loopdiuretika var incidenstalen 5,0 med kanagliflozin 100 mg och 5,7 med kanagliflozin 300 mg, jämfört med 4,1 händelser per 100 patientårs exponering i kontrollgruppen. För patienter med ett baseline-eGFR 30 ml/min/1,73 m² till < 60 ml/min/1,73 m² var incidenstalen 5,2 med kanagliflozin 100 mg och 5,4 med kanagliflozin 300 mg jämfört med 3,1 händelser per 100 patientårs exponering i kontrollgruppen. För patienter ≥ 75 år var incidenstalen 5,3 med kanagliflozin 100 mg och 6,1 med

kanagliflozin 300 mg jämfört med 2,4 händelser per 100 patientårs exponering i kontrollgruppen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

I den specifika kardiovaskulära studien och den större poolade analysen samt i en studie med specifika renala utfallsmått ökade inte antalet utsättningar p.g.a. biverkningar relaterade till volymförlust eller allvarliga biverkningar relaterade till volymförlust, med kanagliflozin.

Frekvensen av hypoglykemi var låg (cirka 4 %) i behandlingsgrupperna, inklusive den på placebo, vid användning som monoterapi eller som tillägg till metformin. När kanagliflozin lades till insulinbehandling observerades hypoglykemi hos 49,3 %, 48,2 % respektive 36,8 % av patienterna som behandlades med kanagliflozin 100 mg en gång dagligen, kanagliflozin 300 mg en gång dagligen respektive placebo, och svår hypoglykemi förekom hos 1,8 %, 2,7 % respektive 2,5 % av patienterna som behandlades med kanagliflozin 100 mg en gång dagligen, kanagliflozin 300 mg en gång dagligen respektive placebo. När kanagliflozin lades till sulfonureidbehandling sågs hypoglykemi hos 4,1 %, 12,5 % respektive 5,8 % av patienterna som behandlades med kanagliflozin 100 mg en gång dagligen, kanagliflozin 300 mg en gång dagligen respektive placebo (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Vulvovaginal candidiasis (inklusive vulvovaginit och vulvovaginal svampinfektion) rapporterades hos 10,4 % respektive 11,4 % av de kvinnliga patienter som behandlades med kanagliflozin 100 mg en gång dagligen respektive kanagliflozin 300 mg en gång dagligen, jämfört med 3,2 % av placebobehandlade kvinnliga patienter. De flesta rapporterna med vulvovaginal candidiasis förekom under de första fyra månaderna av behandlingen med kanagliflozin. Bland kvinnliga patienter som tog kanagliflozin fick 2,3 % mer än en infektion. Sammantaget avbröt 0,7 % av alla kvinnliga patienter behandlingen med kanagliflozin på grund av vulvovaginal candidiasis (se avsnitt Varningar och försiktighet). I CANVAS- programmet var mediantiden för infektionens varaktighet längre hos gruppen som behandlats med kanagliflozin jämfört med gruppen som behandlats med placebo.

Candidabalanit eller balanopostit förekom hos manliga patienter med en incidens på 2,98 och 0,79 händelser per 100 patientår med kanagliflozin respektive placebo. Bland manliga patienter som tog kanagliflozin fick 2,4 % mer än en infektion. Utsättning av kanagliflozin hos manliga patienter på grund av candidabalanit eller balanopostit förekom med en incidens på 0,37 händelser per 100 patientår. Fimos rapporterades med en incidens på 0,39 och 0,07 händelser per 100 patientår för kanagliflozin respektive placebo. Omskärelse rapporterades med incidenstal på 0,31 och 0,09 händelser per 100 patientår för kanagliflozin respektive placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska studier rapporterades urinvägsinfektioner oftare för kanagliflozin 100 mg och 300 mg en gång dagligen (5,9 % respektive 4,3 %) jämfört med 4,0 % för placebo. De flesta infektioner var lindriga till måttliga utan någon ökning i förekomsten av allvarliga biverkningar. I dessa studier svarade patienter på standardbehandling samtidigt som de fortsatte sin kanagliflozinbehandling.

Efter godkännandet för försäljning har dock fall av komplicerade urinvägsinfektioner däribland pyelonefrit och urosepsis rapporterats hos patienter som behandlats med kanagliflozin, vilket ofta resulterat i utsättning av behandlingen.

I en kardiovaskulär studie (CANVAS) med 4 327 behandlade patienter med fastställd kardiovaskulär sjukdom eller med minst två riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom, var incidenstalen för alla utvärderade skelettfrakturer 1,6, 1,8 respektive 1,1 per 100 patientår av uppföljning för kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg respektive för placebo, och obalansen i frakturer inträffade initialt inom de första 26 veckorna av behandlingen.

I två andra långtidsstudier och i studier som genomförts på en allmän diabetespopulation, sågs ingen skillnad i risken för frakturer med kanagliflozin jämfört med kontrollen. I en andra kardiovaskulär studie (CANVAS-R) av 5 807 behandlade patienter med fastställd kardiovaskulär sjukdom eller med minst två riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom var incidenstalen för alla utvärderade benfrakturer 1,1 och 1,3 händelser per 100 patientår av uppföljning för kanagliflozin respektive placebo.

I en långtidsstudie med renala utfallsmått med 4 397 behandlade patienter som hade typ 2-diabetes och diabetesnefropati, var incidensen för alla utvärderade skelettfrakturer 1,2 händelser per 100 patientår av uppföljning för både kanagliflozin 100 mg och placebo. I andra studier av typ 2-diabetes med kanagliflozin vilka inkluderade en allmän diabetespopulation med 7 729 patienter och där skelettfrakturer utvärderades, var incidensen för alla utvärderade benfrakturer 1,2 och 1,1 per 100 patientår av uppföljning för kanagliflozin respektive kontroll. Efter 104 veckors behandling hade kanagliflozin inte någon negativ påverkan på benmineraldensiteten.

Äldre I en poolad analys av 13 placebo- och aktivt kontrollerade studier var säkerhetsprofilen för kanagliflozin hos äldre patienter generellt sett överensstämmande med den för yngre patienter. Patienter ≥ 75 år hade en högre incidens av biverkningar relaterade till volymförlust (såsom postural yrsel, ortostatisk hypotension, hypotension) med incidenstal på 5,3, 6,1 och 2,4 händelser per 100 patientårs exponering för kanagliflozin 100 mg en gång dagligen, kanagliflozin 300 mg en gång dagligen respektive i kontrollgruppen. Minskningar av eGFR (-3,4 respektive -4,7 ml/min/1,73 m²) rapporterades med kanagliflozin 100 mg och kanagliflozin 300 mg jämfört med kontrollgruppen (-4,2 ml/min/1,73 m²). Medelvärdet på baseline-eGFR var 62,5, 64,7 och 63,5 ml/min/1,73 m² för kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg respektive kontrollgruppen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Patienter med baseline-eGFR < 60 ml/min/1,73 m² hade en högre incidens av biverkningar förknippade till volymförlust (t.ex. postural yrsel, ortostatisk hypotension, hypotension) med incidenstal på 5,3, 5,1 och 3,1 händelser per 100 patientårs exponering för kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg respektive placebo (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Den totala incidensen av förhöjt serumkalium var högre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion med incidenstal på 4,9, 6,1 och 5,4 händelser per 100 patientårs exponering för kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg respektive placebo. I allmänhet var höjningarna övergående och krävde ingen specifik behandling.

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion observerades ökningar av serumkreatinin på 9,2 µmol/l och BUN på cirka 1,0 mmol/l med båda doserna av kanagliflozin.

Incidenstalen för större minskningar av eGFR (> 30 %) någon gång under behandlingen var 7,3, 8,1 och 6,5 händelser per 100 patientårs exponering för kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg respektive placebo. Vid sista värdet efter baseline var incidenstalen för sådana minskningar 3,3 för patienter som behandlades med kanagliflozin 100 mg, 2,7 för kanagliflozin 300 mg och 3,7 händelser per 100 patientårs exponering för placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som behandlades med kanagliflozin oavsett baseline-eGFR fick först ett sänkt medelvärde på eGFR. Därefter, under fortsatt behandling upprätthölls eller ökade gradvis eGFR. Medelvärdet på eGFR återgick till baseline efter utsättning av behandlingen, vilket tyder på att hemodynamiska förändringar kan inverka på dessa förändringar i njurfunktionen.

Metformin

Tabell 4 presenterar biverkningar per organsystemklass och frekvenskategori, vilka rapporterats hos patienter som fick metformin som monoterapi och som inte observerades hos patienter som fick

kanagliflozin. Frekvenskategorierna baseras på tillgänglig information från produktresumén för metformin.

a

Det är vanligt att metformin kan minska serumnivåerna av vitamin B₁₂, vilket kan leda till kliniskt signifikant vitamin B₁₂-brist (t.ex. megaloblastisk anemi). Risken för låga vitamin B₁₂-nivåer ökar med ökande metformindos, behandlingstid och/eller hos patienter med riskfaktorer som är kända för att orsaka vitamin B₁₂-brist. Periodisk övervakning av vitamin B₁₂-nivåerna rekommenderas hos dessa patienter.

b

Gastrointestinala symtom som illamående, kräkningar, diarré, buksmärta och aptitlöshet uppträder oftast vid start av

.

behandlingen och upphör i de flesta fall spontant

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Blodglukossänkande medel, exkl. insuliner, diabetesmedel, kombinationer, ATC-kod: A10BD16.

Vokanamet kombinerar två orala glukossänkande läkemedel med olika och kompletterande verkningsmekanismer för att förbättra glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes, kanagliflozin, en hämmare av SGLT2-transportören, och metforminhydroklorid, tillhör av klassen biguanider.

Kanagliflozin

SGLT2-transportören som uttrycks i proximala njurtubuli, ansvarar för huvuddelen av återresorptionen av filtrerat glukos från tubuluslumen. Patienter med diabetes har visat sig ha förhöjd renal återresorption av glukos vilket kan bidra till stadigvarande förhöjda blodsockerhalter. Kanagliflozin är en oralt aktiv hämmare av SGLT2. Genom att hämma SGLT2 minskar kanagliflozin återresorptionen av filtrerat glukos och sänker njurtröskeln för glukos (RT_G), varigenom UGE ökas, och kanagliflozin sänker på så sätt de förhöjda blodsockerkoncentrationerna i plasma genom denna insulinoberoende mekanism hos patienter med typ 2-diabetes. Ökat UGE till följd av SGLT2- hämningen leder också till en osmotisk diures, och den diuretiska effekten leder till en sänkning av det systoliska blodtrycket; ökningen av UGE leder till en förlust av kalorier och därmed en minskning av kroppsvikten, vilket har visats i studier på patienter med typ 2-diabetes.

Den UGE-ökande effekten hos kanagliflozin, som direkt sänker plasmaglukos, är oberoende av insulin. I de kliniska studierna med kanagliflozin sågs en förbättring av homeostasmodellen för bedömning av betacellfunktionen (HOMA-B) och ett förbättrat insulinsekretionssvar från betacellerna på en belastning med en blandad måltid.

I fas III-studier gav en administrering av 300 mg kanagliflozin en gång dagligen före en måltid en större minskning av den postprandiella glukosstegringen än vad som sågs med 100 mg dosen en gång dagligen. Denna effekt av 300 mg dosen av kanagliflozin kan delvis bero på en lokal hämning av intestinalt SGLT1 (en viktig intestinal glukostransportör) kopplad till tillfälliga höga koncentrationer av kanagliflozin i tarmlumen innan läkemedlet absorberas (kanagliflozin är en lågpotent transportörhämmare av SGLT1). Studierna har inte visat någon glukosmalabsorption med kanagliflozin.

Metformin

Metformin är en biguanid med antihyperglykemiska effekter som sänker både basal- och postprandiell plasmaglukos. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.

Metformin kan verka via tre mekanismer:

• genom att minska av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolys

• i muskler, genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och användning

• och fördröjning av intestinal glukosabsorption.

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom påverkan på glykogensyntas. Metformin ökar transportkapaciteten av membranglukostransportörerna GLUT-1 och GLUT-4.

Oberoende av dess inverkan på glykemi, har metformin en gynnsam effekt på lipidmetabolismen hos människa. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade, måttligt långa eller långa kliniska studier och metformin minskar halterna av totalt kolesterol, LDL-C och triglycerider.

Efter orala singel- och multipeldoser av kanagliflozin till patienter med typ 2-diabetes sågs dosberoende sänkningar av RT_G och ökningar av UGE. Från ett startvärde för RT_G på cirka 13 mmol/l sågs i fas I-studierna med en dos på 300 mg dagligen en maximal suppression av 24-timmarsmedelvärdet för RT_G ned till cirka 4 mmol/l till 5 mmol/l hos patienter med typ 2-diabetes, vilket tyder på en låg risk för behandlingsinducerad hypoglykemi. Minskningarna av RT_G ledde hos personer med typ 2-diabetes som behandlades med antingen 100 mg eller 300 mg kanagliflozin en gång dagligen, till ett ökat UGE på 77 g/dag till 119 g/dag, räknat över alla fas I-studier; observerat UGE motsvarar en förlust på 308 kcal/dag till 476 kcal/dag. Minskningarna av RT_G och ökningarna av UGE bibehölls under en 26-veckors doseringsperiod hos patienter med typ 2-diabetes. Måttliga ökningar (i allmänhet < 400 ml till 500 ml) av den dagliga urinvolymen sågs, vilka minskade efter några dagars behandling. Uratutsöndringen i urinen ökade tillfälligt av kanagliflozin (en ökning på 19 % jämfört med baseline på dag 1, som sedan minskade till 6 % på dag 2 och 1 % på dag 13). Detta åtföljdes av en stadigvarande sänkning av uratkoncentrationen i serum på cirka 20 %.

I en singeldosstudie på patienter med typ 2-diabetes fördröjde behandling med 300 mg före en blandad måltid den intestinala glukosabsorptionen och minskade det postprandiella blodsockervärdet genom både en renal och en icke-renal mekanism.

Både förbättring av glykemisk kontroll och reducering av kardiovaskulära morbiditet och mortalitet utgör en intergrerad del av behandlingen av typ 2-diabetes.

Samtidig behandling med kanagliflozin och metformin har studerats hos patienter med typ 2-diabetes med otillräcklig kontroll antingen med metformin givet ensamt eller i kombination med andra glukossänkande läkemedel.

Inga kliniska effektstudier har utförts med Vokanamet, men bioekvivalens hos Vokanamet med kanagliflozin och metformin givet tillsammans som separata tabletter till friska individer har visats.

Kanagliflozin

Totalt 10 501 patienter med typ 2-diabetes deltog i tio dubbelblinda, kontrollerade studier av klinisk effekt och säkerhet som utfördes för att utvärdera effekterna av kanagliflozin på den glykemiska kontrollen, inklusive 5 151 patienter behandlade med kanagliflozin i kombination med metformin. Den etniska fördelningen var 72 % vita, 16 % asiater, 5 % svarta och 8 % andra grupper. 17 % av patienterna var latinamerikaner. 58 % av patienterna var män. Patienterna hade en övergripande medelålder på 59,5 år (intervall 21 år till 96 år), med 3 135 patienter ≥ 65 år och 513 patienter ≥ 75 år. 58 % av patienterna hade ett kroppsmasseindex (BMI) ≥ 30 kg/m². I det kliniska utvecklingsprogrammet utvärderades 1 085 patienter med baseline-eGFR 30 ml/min/1,73 m² till < 60 ml/min/1,73 m².

Kanagliflozin studerades dubbelterapi tillsammans med metformin, dubbelterapi tillsammans med sulfonureid, trippelterapi tillsammans med metformin och en sulfonureid, trippelterapi tillsammans med metformin och pioglitazon, som tilläggsbehandling tillsammans med insulin, och som monoterapi (tabell 5). Kanagliflozin gav i allmänhet kliniskt och statistiskt signifikanta resultat (p < 0,001) jämfört med placebo med avseende på glykemisk kontroll, inklusive glykerat hemoglobin (HbA_1c), andelen patienter som uppnådde HbA_1c < 7 %, förändring från baseline av fasteplasmaglukos (FPG) och 2-timmars postprandiellt glukos (PPG). Dessutom observerades minskningar av kroppsvikt och systoliskt blodtryck jämfört med placebo.

Dessutom studerades kanagliflozin som trippelterapi tillsammans med metformin och sitagliptin doserat med en titreringsregim. En startdos på 100 mg användes och titrerades till 300 mg så tidigt som i vecka 6 hos patienter som behövde ytterligare glykemisk kontroll och som hade lämplig eGFR och tolererade kanagliflozin 100 mg (tabell 5). Kanagliflozin doserat med en titreringsregim gav kliniskt och statistiskt signifikanta resultat (p < 0,001) jämfört med placebo med avseende på glykemisk kontroll, inklusive HbA_1c och förändring från baseline av FPG, och en statistiskt signifikant förbättring (p < 0,01) hos de patienter som uppnådde HbA_1c < 7 %. Dessutom observerades minskningar av kroppsvikt och systoliskt blodtryck jämfört med placebo.

a

Intent-to-treat-populationen med användning av sista observationen i studien före glykemisk rescue-medicinering.

b

p < 0,001 jämfört med placebo.

c

Icke relevant.

d

Kanagliflozin som tilläggsbehandling till insulin (med eller utan andra glukossänkande läkemedel)

e

Kanagliflozin 100 mg, upptitrerat till 300 mg

f

p < 0,01 jämfört med placebo

g

90,7 % av individerna i kanagliflozingruppen upptitrerade till 300 mg.

Förutom de studier som presenterats ovan var de glykemiska effektresultat som observerades i en 18-veckors dubbelterapidelstudie tillsammans med en sulfonureid, och en 26-veckors trippelterapistudie tillsammans med metformin och pioglitazon, i allmänhet jämförbara med dem som sågs i andra studier.

En riktad studie visade att samtidig administrering av kanagliflozin 50 mg och 150 mg doserat två gånger dagligen som dubbelterapi tillsammans med metformin gav ett kliniskt och statistiskt signifikant resultat i förhållande till placebo i glykemisk kontroll, inklusive HbA_1c, andelen patienter som uppnådde HbA_1c < 7 %, förändring från baseline-FPG och i minskad kroppsvikt enligt tabell 6.

a

Intent-to-treat-populationen med användning av sista observationen i studien.

b

p < 0,001 jämfört med placebo.

c

Icke relevant.

d

p = 0,013 jämfört med placebo.

Kanagliflozin jämfördes med glimepirid som dubbelterapi tillsammans med metformin, och jämfördes med sitagliptin som trippelterapi tillsammans med metformin och sulfonureid (tabell 7). Kanagliflozin 100 mg en gång dagligen som dubbelterapi tillsammans med metformin gav liknande minskningar av HbA_1c från baseline och 300 mg gav en överlägsen minskning (p < 0,05) av HbA_1c jämfört med glimepirid vilket visar på non-inferiority. En lägre andel av patienterna som behandlades med kanagliflozin 100 mg en gång dagligen (5,6 %) och kanagliflozin 300 mg en gång dagligen (4,9 %) fick minst en episod/händelse av hypoglykemi under 52 veckors behandling jämfört med gruppen som behandlades med glimepirid (34,2 %). I en studie som jämförde kanagliflozin 300 mg en gång dagligen med sitagliptin 100 mg i trippelterapi tillsammans med metformin och en sulfonureid uppvisade kanagliflozin non-inferiority (p < 0,05) och överlägsen (p < 0,05) minskning av HbA_1c jämfört med sitagliptin. Incidensen av hypoglykemi episoderna/händelserna med kanagliflozin 300 mg en gång dagligen och sitagliptin 100 mg var 40,7 % respektive 43,2 %. Signifikanta förbättringar av kroppsvikt och sänkningar av systoliskt blodtryck jämfört med både glimepirid och sitagliptin observerades också.

a

Intent-to-treat-populationen med användning av sista observationen i studien före glykemisk rescue-medicinering.

b

p < 0,05.

c

Icke relevant.

d

p < 0,001.

Kanagliflozin utvärderades i kombination med metformin som initial kombinationsterapi hos patienter med typ 2-diabetes som inte lyckades med kost och motion. Kanagliflozin 100 mg och kanagliflozin 300 mg i kombination med metformin XR gav en statistiskt signifikant större förbättring av HbA_1c jämfört med respektive dos av kanagliflozin ensamt (100 mg och 300 mg) eller metformin XR ensamt (tabell 8).

* Intent-to-treat-population

†

Minsta kvadratmedelvärde justerat för samvariabler inklusive baselinevärde och stratifieringsfaktor

‡

Justerat p = 0,001

§

Justerat p < 0,01

^§§ Justerat p < 0,05

I tre studier utförda med speciella patientgrupper (äldre patienter, patienter med eGFR på 30 ml/min/1,73 m² till < 50 ml/min/1,73 m² och patienter med eller med hög risk för kardiovaskulär sjukdom) lades kanagliflozin till patientens pågående stabila diabetesbehandlingar (kost, monoterapi eller kombinationsbehandling).

Äldre

Totalt 714 patienter ≥ 55 år till ≤ 80 år (227 patienter i åldern 65 år till < 75 år och 46 patienter i åldern 75 år till < 80 år) med otillräcklig glykemisk kontroll med sin aktuella diabetesbehandling (glukossänkande läkemedel och/eller kost och motion) deltog i en dubbelblind, placebokontrollerad studie över 26 veckor. Statistiskt signifikanta förändringar (p < 0,001) från baseline-HbA_1c jämfört med placebo på -0,57 % respektive -0,70 % sågs för 100 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Patienter med eGFR 45 ml/min/1,73 m² till < 60 ml/min/1,73 m² I en poolad analys av patienter (N = 721) med baseline eGFR på 45 ml/min/1,73 m² till < 60 ml/min/1,73 m², gav kanagliflozin en kliniskt relevant minskning av HbA_1c jämfört med placebo, med -0,47 % för kanagliflozin 100 mg och -0,52 % för kanagliflozin 300 mg. Patienter med baseline

eGFR på 45 ml/min/1,73 m² till < 60 ml/min/1,73 m² som behandlats med kanagliflozin 100 mg respektive 300 mg, uppvisade i medeltal en minskad kroppsvikt på -1,8 % och -2,0 % jämfört med placebo.

Majoriteten av patienter med baseline eGFR på 45 ml/min/1,73 m² till < 60 ml/min/1,73 m² stod på insulin och/eller en sulfonureid (85 % [614/721]). I enlighet med den förväntade ökningen av hypoglykemi när ett läkemedel som inte är förknippat med hypoglykemi läggs till insulin och/eller sulfonureid, sågs en ökning av hypoglykemiepisoder/händelser när kanagliflozin lades till insulin och/eller en sulfonureid (se avsnitt Biverkningar).

I fyra placebokontrollerade studier ledde behandling med kanagliflozin som monoterapi eller tilläggsbehandling tillsammans med ett eller två orala glukossänkande läkemedel till genomsnittliga förändringar från baseline av FPG jämfört med placebo på -1,2 mmol/l till -1,9 mmol/l för kanagliflozin 100 mg en gång dagligen respektive -1,9 mmol/l till -2,4 mmol/l för kanagliflozin 300 mg en gång dagligen. Dessa minskningar kvarstod under hela behandlingsperioden och var nästan maximala efter den första behandlingsdagen.

Vid användning av en belastning med en blandad måltid minskade kanagliflozin som monoterapi eller tilläggsbehandling tillsammans med ett eller två perorala glukossänkande läkemedel det postprandiella blodsockervärdet (PPG) från baseline jämfört med placebo med -1,5 mmol/l till -2,7 mmol/l för kanagliflozin 100 mg en gång dagligen respektive -2,1 mmol/l till -3,5 mmol/l för 300 mg en gång dagligen, till följd av minskningar av den preprandiella blodsockerkoncentrationen och minskade postprandiella blodsockerstegringar.

Kanagliflozin 100 mg och 300 mg en gång dagligen som dubbel eller trippel tilläggsbehandling med metformin gav statistiskt signifikanta procentuella minskningar av kroppsvikten efter 26 veckor jämfört med placebo. I två 52-veckors studier med aktiv kontroll, som jämförde kanagliflozin med glimepirid och sitagliptin, var de stadigvarande och statistiskt signifikanta procentuella medelminskningarna av kroppsvikten för kanagliflozin som tilläggsbehandling till metformin -4,2 % och -4,7 % för kanagliflozin 100 mg och 300 mg en gång dagligen, jämfört med kombinationen av glimepirid och metformin (1,0 %), och -2,5 % för kanagliflozin 300 mg en gång dagligen i kombination med metformin och sulfonureid, jämfört med sitagliptin i kombination med metformin och en sulfonureid (0,3 %).

En undergrupp av patienterna (n = 208) från dubbelterapistudien med aktiv kontroll med metformin, som genomgick dual energy X-ray densitometry (DXA) och datortomografi (CT) scanning av buken för utvärdering av kroppssammansättning, visade att cirka två tredjedelar av viktminskningen med kanagliflozin berodde på förlust av fettmassa, varvid jämförbara mängder av visceralt och abdominellt underhudsfett förlorades. Tvåhundraelva (211) patienter från den kliniska studien på äldre patienter deltog i en delstudie av kroppssammansättningen med DXA-analys av kroppssammansättningen. Denna visade att cirka två tredjedelar av viktminskningen förknippad med kanagliflozin berodde på förlust av fettmassa jämfört med placebo. Det fanns inga betydelsefulla förändringar i bentäthet i trabekulära och kortikala regioner.

I placebokontrollerade studier ledde behandling med kanagliflozin 100 mg och 300 mg till genomsnittliga sänkningar av det systoliska blodtrycket på -3,9 mmHg respektive -5,3 mmHg jämfört med placebo (-0,1 mmHg), och en mindre effekt på det diastoliska blodtrycket vilket innebär genomsnittliga förändringar för kanagliflozin 100 mg och 300 mg på -2,1 mmHg respektive -2,5 mmHg, jämfört med placebo (-0,3 mmHg). Hjärtfrekvensen förändrades inte märkbart.

En delstudie på patienter med baseline-HbA_1c > 10 % till ≤ 12 % med kanagliflozin som monoterapi ledde till minskningar av HbA_1c från baseline (inte korrigerat för placebo) med -2,13 % och -2,56 % för kanagliflozin 100 mg respektive 300 mg.

Kanagliflozins effekt på kardiovaskulära händelser hos vuxna med typ 2-diabetes med fastställd kardiovaskulär (CV) sjukdom eller med risk för CVD (minst två CV riskfaktorer), utvärderades i CANVAS-programmet (integrerad analys av studierna CANVAS och CANVAS-R). Dessa var multicenterstudier med multinationella, randomiserade, dubbelblinda parallellgrupper med liknande inklusions- och exklusionskriterier och patientpopulationer. I CANVAS-programmet jämfördes risken för Major Adverse Cardiovascular Event (MACE), definierat som en sammansättning av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke, mellan kanagliflozin och placebo i tillägg till standardbehandlingar för diabetes och aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom.

I CANVAS randomiserades patienterna 1:1:1 till kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg eller matchande placebo. I CANVAS-R randomiserades patienterna 1:1 till kanagliflozin 100 mg eller matchande placebo och titrering upp till 300 mg var tillåten (baserat på tolerabilitet och glykemiska behov) efter vecka 13. Samtidiga diabetes- och aterosklerotiska behandlingar kan justeras, beroende på vilken standardbehandling som ges för dessa sjukdomar.

Sammanlagt 10 134 patienter behandlades (4 327 i CANVAS och 5 807 i CANVAS-R; sammanlagt 4 344 randomiserades till placebo och 5 790 till kanagliflozin) med en exponeringstid på i genomsnitt 149 veckor (223 veckor i CANVAS och 94 veckor i CANVAS-R). Vital status erhölls för 99,6 % av patienterna i båda studierna. Medelåldern var 63 år och 64 % var män. Sextiosex procent av patienterna hade en anamnes med fastställd kardiovaskulär sjukdom, där 56 % hade en anamnes med koronarsjukdom, 19 % med cerebrovaskulär sjukdom och 21 % med perifer vaskulär sjukdom; 14 % hade en anamnes med hjärtsvikt.

Genomsnittligt HbA_1c vid baseline var 8,2 % och den genomsnittliga varaktigheten för diabetes var 13,5 år.

Njurfunktionen vid baseline var normal eller svagt försämrad hos 80 % av patienterna och måttligt försämrad hos 20 % av patienterna (medelvärdet för eGFR var 77 ml/min/1,73 m²). Vid baseline behandlades patienterna med ett eller flera läkemedel mot diabetes, inklusive metformin (77 %), insulin (50 %) och sulfonureider (43 %).

Den primära endpointen i CANVAS Program var tiden till första förekomsten av en MACE. Sekundära endpoints inom ett sekventiellt, villkorligt hypotestest var mortalitet och kardiovaskulär mortalitet av alla orsaker.

Patienterna i de poolade kanagliflozingrupperna (poolad analys av kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg och kanagliflozin som titrerats upp från 100 mg till 300 mg) hade en lägre förekomst av MACE jämfört med placebo: 2,69 jämfört med 3,15 patienter per 100 patientår (riskkvot för den poolade analysen: 0,86 (95 % CI: 0,75; 0,97).

Baserat på Kaplan-Meier-kurvan för den första förekomsten av MACE, se nedan, sågs en minskning av MACE i kanagliflozingruppen så tidigt som vid vecka 26 och denna upprätthölls under hela studien (se figur 1).

Riskkvot (95 % CI) 0,86 (0,75; 0,97)

Kanagliflozin jfm placebo

%⁾₍ e^r s_l

e d n ä h d m^e e^r n o s e^r p s k ö s ö^r

%^F

Placebo

Kanagliflozin

Tid (veckor)

Försökspersoner

Placebo

Kanagliflozin

Det fanns 2 011 patienter med eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73 m². MACE-fynden i denna undergrupp stämde överens med fynden totalt sett.

Varje MACE-komponent bidrog positivt till den totala sammansättningen, se figur 2. Resultat för doser på 100 mg och 300 mg kanagliflozin stämde överens med resultaten från grupperna som fick kombinerade doser.

Sammansatt endpoint av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-

, , , , ,

fatal stroke (tid till första förekomst; intent-to treat analysuppsättning)¹

Kardiovaskulär död

, , , , ,

Icke-fatal hjärtinfarkt

, , , , ,

Icke-fatal stroke

, , , , ,

, , ,

1

P-värde för överlägsenhet (2-sidigt) = 0,0158.

I den kombinerade kanagliflozingruppen var riskkvoten för mortalitet av alla orsaker jämfört med placebo 0,87 (0,74, 1,01).

Kanagliflozin sänkte risken för hjärtsvikt som kräver sjukhusvistelse jämfört med placebo (riskkvot: 0,67; 95 % CI (0,52; 0,87)).

I CANVAS-programmet var riskkvoten för tiden till första utvärderade nefropatiska händelse (fördubbling av serumkreatinin, behov av njurersättningsterapi och njurdöd) 0,53 (95 % CI: 0,33, 0,84) för kanagliflozin (0,15 händelser per 100 patientår) jämfört med placebo (0,28 händelser per 100 patientår). Kanagliflozin minskade dessutom progressionen av albuminuri med 25,8 % jämfört med 29,2 % för placebo (riskkvot: 0,73; 95 % CI: 0,67, 0,79) hos patienter med baseline normo- eller mikroalbuminuri.

Kanagliflozin 100 mg har också studerats hos vuxna med typ 2-diabetes, diabetesnefropati och en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 30 till < 90 ml/min/1,73 m² och albuminuri (> 33,9 till 565,6 mg/mmol kreatinin). Det finns inga tillgängliga uppgifter om kanagliflozin/metformin med fast doskombination för denna patientpopulation.

Metformin

Den prospektiva randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den långsiktiga nyttan av intensiv blodsockerkontroll vid typ 2-diabetes. Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter misslyckande av enbart diet visade:

• en signifikant minskning av den absoluta risken för någon diabetesrelaterad komplikation i metformingruppen (29,8 händelser/1 000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 händelser/ 1 000 patientår), p = 0,0023, och jämfört med de kombinerade sulfonureid- och insulinmonoterapigrupperna (40,1 händelser/1 000 patientår), p = 0,0034

• en signifikant minskning av den absoluta risken för någon diabetesrelaterad mortalitet:

metformin 7,5 händelser/1 000 patientår, enbart diet 12,7 händelser/1 000 patientår, p = 0,017

• en signifikant minskning av den absoluta risken för total mortalitet: metformin

13,5 händelser/1 000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 händelser/1 000 patientår, (p =0,011), och jämfört med de kombinerade sulfonureid- och insulinmonoterapigrupperna 18,9 händelser/1 000 patientår år (p = 0,021)

• en signifikant minskning i den absoluta risken för hjärtinfarkt: metformin

11 händelser/1 000 patientår, enbart diet 18 händelser/1 000 patientår, (p = 0,01).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Vokanamet för alla grupper av den pediatriska populationen för typ 2-diabetes (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett.

Tabletten är rosa, kapselformad, 20 mm lång, filmdragerad och präglad med “CM” på den ena sidan och “358” på den andra sidan.

Tabletten är beige, kapselformad, 21 mm lång, filmdragerad och präglad med “CM” på den ena sidan och “551” på den andra sidan.

Tabletten är ljusgul, kapselformad, 21 mm lång, filmdragerad och präglad med “CM” på den ena sidan och “418” på den andra sidan.

Tabletten är lila, kapselformad, 22 mm lång, filmdragerad och präglad med “CM” på den ena sidan och “611” på den andra sidan.

Farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier med Vokanamet har inte utförts men sådana studier har emellertid utförts med de enskilda substanserna (kanagliflozin och metformin). Samtidig administrering med kanagliflozin (300 mg en gång dagligen) och metformin (2000 mg en gång dagligen) hade ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetiken hos vare sig kanagliflozin eller metformin.

Kanagliflozin

Kanagliflozin kan öka effekten av diuretika och kan öka risken för dehydrering och hypotension (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kanagliflozin rekommenderas inte för patienter som får loopdiuretika.

Insulin och insulinsekretagoger, såsom sulfonureider, kan orsaka hypoglykemi. Det kan därför krävas en lägre dos av insulin eller en insulinsekretagog för att minska risken för hypoglykemi vid användning i kombination med Vokanamet (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Metaboliseringen av kanagliflozin sker primärt via glukuronidkonjugering som medieras av UDP- glukuronosyltransferas 1A9 (UGT1A9) och 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozin transporteras av P-glykoprotein (P-gp) och Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Enzyminducerare (t.ex. johannesört [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturater, fenytoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) kan ge en minskad exponering för kanagliflozin. Efter samtidig administrering av kanagliflozin och rifampicin (en inducerare av olika aktiva transportörer och läkemedelsmetaboliserande enzymer) sågs minskningar av den systemiska exponeringen (arean under kurvan, AUC) och den maximala koncentrationen (C_max) för kanagliflozin på 51 % respektive 28 %. Dessa minskningar av exponeringen för kanagliflozin kan minska effekten.

Om en kombinerad inducerare av dessa UGT-enzymer och transportproteiner måste ges tillsammans med kanagliflozin, rekommenderas övervakning av den glykemiska kontrollen för att utvärdera behandlingssvaret på kanagliflozin. Om en inducerare av dessa UGT-enzymer måste ges tillsammans med kanagliflozin kan dosökning med Vokanamet till 150 mg två gånger dagligen övervägas om patienten tolererar kanagliflozin 50 mg två gånger dagligen och kräver ytterligare glykemisk kontroll (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Kolestyramin kan potentiellt minska exponeringen för kanagliflozin. Dosering av kanagliflozin bör ske minst 1 timme före eller 4–6 timmar efter administrering av en gallsyra-komplexbildare för att minimera möjlig påverkan på absorptionen.

Interaktionsstudier tyder på att farmakokinetiken för kanagliflozin inte påverkas av metformin, hydroklortiazid, perorala preventivmedel (etinylestradiol och levonorgestrel), ciklosporin och/eller probenecid.

Digoxin

Kombinationen av kanagliflozin 300 mg en gång dagligen i 7 dagar med en singeldos digoxin 0,5 mg följt av 0,25 mg dagligen i 6 dagar resulterade i 20 % ökning av AUC och 36 % ökning av C_max för digoxin, förmodligen på grund av en hämning av P-gp. Kanagliflozin har setts hämma P-gp in vitro. Patienter som tar digoxin eller andra hjärtglykosider (t.ex. digitoxin) bör övervakas på lämpligt sätt.

Litium

Samtidig användning av en SGLT2-hämmare och litium kan minska litiumkoncentrationerna i serum. Övervaka litiumkoncentrationen i serum noggrant under behandling med kanagliflozin, särskilt vid insättning och dosförändringar.

Dabigatran

Effekten av samtidig administrering av kanagliflozin (en svag P-gp-hämmare) på dabigatranetexilat (ett P-gp-substrat) har inte studerats. Eftersom dabigatrankoncentrationen kan öka i närvaro av kanagliflozin, bör övervakning ske (beträffande tecken på blödning eller anemi) när dabigatran kombineras med kanagliflozin.

Simvastatin

Kombinationen av kanagliflozin 300 mg en gång dagligen i 6 dagar med en singeldos simvastatin (CYP3A4-substrat) 40 mg resulterade i 12 % ökning av AUC och 9 % ökning av C_max för simvastatin och 18 % ökning av AUC och 26 % ökning av C_max för simvastatinsyra. Ökningarna av exponeringen för simvastatin och simvastatinsyra anses inte vara kliniskt relevanta.

Hämning av BCRP genom kanagliflozin kan inte uteslutas på en intestinal nivå och en ökad exponering kan därför förekomma för läkemedel som transporteras av BCRP, t.ex. vissa statiner som rosuvastatin och vissa läkemedel mot cancer.

I interaktionsstudier hade kanagliflozin vid steady-state inte någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken hos metformin, orala preventivmedel (etinylestradiol och levonorgestrel), glibenklamid, paracetamol, hydroklortiazid eller warfarin.

Ökning av glukosutsöndring i urinen med kanagliflozin kan ge falskt sänkta nivåer av 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) och göra att mätningar av 1,5-AG blir otillförlitliga vid bedömning av glykemisk kontroll. 1,5-AG-assays bör inte användas vid bedömning av glykemisk kontroll hos patienter som använder Vokanamet. Det kan vara tillrådligt att kontakta den specifika tillverkaren av 1,5-AG-assay för ytterligare information.

Metformin

Alkoholintoxikation är förknippad med ökad risk för laktatacidos (särskilt vid fasta, undernäring och nedsatt leverfunktion) på grund av den aktiva substansen metformin i Vokanamet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Konsumtion av alkohol och läkemedel som innehåller alkohol bör undvikas.

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel vid radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt som resulterar i ackumulering av metformin och en risk för laktatacidos. Vokanamet ska därför sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Katjoniska läkemedel som elimineras genom renal tubulär sekretion (t.ex. cimetidin) kan interagera med metformin genom att konkurrera om gemensamma renala tubulära transportsystem. En studie utförd med sju friska individer visade att cimetidin 400 mg två gånger dagligen ökade metformins AUC med 50 % och C_max med 81 %. Därför bör noggrann övervakning av glykemisk kontroll, dosjustering inom rekommenderade doser samt förändringar i diabetesbehandlingen övervägas när katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion administreras samtidigt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Vissa läkemedel kan försämra njurfunktionen vilket kan öka risken för laktatacidos, t.ex. NSAID-, inklusive selektiva cyklooxygenas II-hämmare (COX II-hämmare), ACE-hämmare, angiotensin II-

receptorantagonister och diuretika, i synnerhet loopdiuretika. När sådana läkemedel sätts in i kombination med metformin krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.

Glukokortikoider (givet som systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har i sig själva en hyperglykemisk verkan. Patienten bör informeras och striktare blodglukosövervakning utföras, särskilt i början av behandlingen med sådana läkemedel. Vid behov justeras dosen av glukossänkande läkemedel vid behandling med det andra läkemedlet, och vid dess avbrytande.

Eftersom diuretika kan minska njurfunktionen kan de (särskilt loopdiuretika) öka risken för laktatacidos förknippad med metformin.

Det finns inga data från användning av kanagliflozin eller Vokanamet till gravida kvinnor. Djurstudier med kanagliflozin har visat på reproduktionstoxicitet. (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

En begränsad mängd data från användning av metformin hos gravida kvinnor tyder inte på en ökad risk för medfödda missbildningar. Djurstudier med metformin tyder inte på skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Vokanamet ska inte användas under graviditet. När graviditet påvisas bör behandling med Vokanamet avbrytas.

Inga studier med diande djur har utförts med de kombinerade aktiva substanserna i Vokanamet. Det är inte känt om kanagliflozin och/eller dess metaboliter utsöndras i human bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data hos djur har visat på utsöndring av kanagliflozin/metaboliter i mjölk samt farmakologiskt medierade effekter hos den diande avkomman och unga råttor som exponerats för kanagliflozin. (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Metformin utsöndras i human bröstmjölk i små mängder. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Vokanamet bör inte användas under amning.

Effekten av Vokanamet på fertiliteten hos människor har inte studerats. Inga effekter av kanagliflozin eller metformin på fertiliteten observerades i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Vokanamet har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna måste dock uppmärksammas på risken för hypoglykemi när Vokanamet används som tilläggsbehandling tillsammans med insulin eller en insulinsekretagog och för den förhöjda risken för biverkningar relaterade till volymförlust, såsom postural yrsel (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Singeldoser på upp till 1 600 mg kanagliflozin till friska individer och kanagliflozin 300 mg två gånger dagligen i 12 veckor till patienter med typ 2-diabetes tolererades i allmänhet väl.

Hypoglykemi har inte setts vid metforminhydrokloriddoser upp till 85 g även om laktatacidos har inträffat under dessa förhållanden. Hög överdosering av metformin eller åtföljande risker kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett akut medicinskt tillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

I händelse av överdosering med Vokanamet är det lämpligt att vidta ordinära understödjande åtgärder t.ex. att avlägsna icke absorberat material från magtarmkanalen, övervaka patienten kliniskt och inleda kliniska åtgärder som krävs av patientens kliniska status. Den effektivaste metoden att avlägsna laktat och metformin är hemodialys. Kanagliflozin avlägsnades i försumbar utsträckning under en 4-timmars hemodialys. Kanagliflozin förväntas inte vara dialyserbart genom peritonealdialys.

Vokanamet

Bioekvivalensstudier hos friska individer visade att Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1 000 mg, 150 mg/850 mg och 150 mg/1 000 mg kombinationstabletter är bioekvivalent med samtidig administrering av motsvarande doser av kanagliflozin och metformin som separata tabletter.

Administrering av Vokanamet 150 mg/1 000 mg med mat förändrade inte den totala exponeringen av kanagliflozin. Det fanns ingen förändring i metformin AUC, men den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen hos metformin minskade med 16 % vid administrering med mat. En fördröjd tid till maximal plasmakoncentration observerades för båda substanserna (2 timmar för kanagliflozin och 1 timme för metformin) vid födointag. Dessa förändringar kommer sannolikt inte att vara kliniskt relevanta. Eftersom metformin rekommenderas att tas med mat för att minska förekomsten av gastrointestinala biverkningar rekommenderas att Vokanamet tas med mat för att minska gastrointestinal intolerabilitet som förknippas med metformin.

Kanagliflozin

Farmakokinetiken för kanagliflozin är i huvudsak likartad hos friska individer och patienter med typ 2-diabetes. Efter oral administrering av en singeldos på 100 mg och 300 mg till friska individer absorberades kanagliflozin snabbt, så att de maximala koncentrationerna i plasma (medianvärdet för T_max) uppnåddes 1 timme till 2 timmar efter dosering. C_max och AUC för kanagliflozin i plasma ökade på ett dosproportionerligt sätt från 50 mg till 300 mg. Den terminala halveringstiden (t_1/2) (uttryckt som medelvärde ± standardavvikelse) var 10,6 ± 2,13 timmar och 13,1 ± 3,28 timmar för 100 mg respektive 300 mg dosen. Steady-state uppnåddes efter 4 dagar till 5 dagar med dosering en gång dagligen av kanagliflozin 100 mg till 300 mg. Kanagliflozin uppvisar inte tidsberoende farmakokinetik och ackumulerades i plasma upp till en nivå av 36 % efter multipla doser med 100 mg och 300 mg.

Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten för kanagliflozin är cirka 65 %. Samtidig administrering av en fettrik måltid tillsammans med kanagliflozin hade ingen effekt på farmakokinetiken för kanagliflozin och kanagliflozin kan därför tas med eller utan mat (se avsnitt Dosering).

Den genomsnittliga distributionsvolymen (V_d) vid steady-state för kanagliflozin efter en enstaka intravenös infusion till friska individer var 83,5 liter, vilket tyder på omfattande vävnadsdistribution. Kanagliflozin binds i hög utsträckning till proteiner i plasma (99 %), främst albumin. Proteinbindningen är oberoende av plasmakoncentrationerna av kanagliflozin.

Plasmaproteinbindningen påverkas inte på något väsentligt sätt hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

O-glukuronidering är den huvudsakliga metaboliska eliminationsvägen för kanagliflozin, som främst glukuronideras av UGT1A9 och UGT2B4 till två inaktiva O-glukuronidmetaboliter. Den CYP3A4- medierade (oxidativa) metaboliseringen av kanagliflozin är minimal (cirka 7 %) hos människa.

I in vitro-studier hämmade kanagliflozin varken cytokrom P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, och inducerade inte CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 vid högre än terapeutiska koncentrationer. Ingen kliniskt relevant effekt på CYP3A4 sågs in vivo (se avsnitt Interaktioner).

Efter administrering av en oral singeldos [¹⁴C] kanagliflozin till friska individer återfanns 41,5 %; 7,0 % respektive 3,2 % av den administrerade radioaktiva dosen i faeces som kanagliflozin, en hydroxylerad metabolit respektive en O-glukuronidmetabolit. Den enterohepatiska cirkulationen av kanagliflozin var försumbar.

Cirka 33 % av den administrerade radioaktiva dosen utsöndrades i urinen, huvudsakligen som O-glukuronidmetaboliter (30,5 %). Mindre än 1 % av dosen utsöndrades som oförändrat kanagliflozin i urinen. Njurclearance för kanagliflozin 100 mg- och 300 mg-doserna varierade från 1,30 ml/min till 1,55 ml/min.

Kanagliflozin är en lågclearancesubstans med en genomsnittlig systemisk clearance på cirka 192 ml/min hos friska individer efter intravenös administrering.

Nedsatt njurfunktion

En öppen singeldosstudie utvärderade farmakokinetiken för kanagliflozin 200 mg hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion (klassificerad enligt CrCl baserat på Cockroft-Gaults formel) jämfört med friska individer. I studien ingick 8 individer med normal njurfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CrCl 50 ml/min till < 80 ml/min), 8 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30 ml/min till < 50 ml/min) och 8 patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min), samt 8 patienter med terminal njursvikt (ESKD) som stod på hemodialys.

C_max för kanagliflozin var måttligt förhöjt med 13 %, 29 % respektive 29 % hos patienter med lätt, måttlig respektive svår njursvikt, men inte hos patienter på hemodialys. Jämfört med friska individer var AUC i plasma för kanagliflozin förhöjt med cirka 17 %, 63 % respektive 50 % hos patienter med lätt, måttligt respektive svårt nedsatt njurfunktion, men var jämförbar för patienter med ESKD och friska individer.

Kanagliflozin avlägsnades i försumbar utsträckning av hemodialys.

Nedsatt leverfunktion

Jämfört med individer med normal leverfunktion var kvoterna mellan de geometriska medelvärdena för C_max och AUC_∞ för kanagliflozin 107 % respektive 110 % för patienter med Child-Pugh klass A (lätt nedsatt leverfunktion) och 96 % respektive 111 % för patienter med Child-Pugh klass B (måttligt) nedsatt leverfunktion efter administrering av en 300 mg singeldos av kanagliflozin.

Dessa skillnader betraktas ej som kliniskt betydelsefulla.

Äldre

Ålder hade ingen kliniskt betydelsefull inverkan på farmakokinetiken för kanagliflozin, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Pediatrisk population

En pediatrisk fas I-studie undersökte farmakokinetiken och farmakodynamiken för kanagliflozin hos barn och ungdomar ≥ 10 till < 18 år med typ 2-diabetes mellitus. De observerade farmakokinetiska och farmakodynamiska svaren överensstämde med svaren funna hos vuxna individer.

Andra speciella patientgrupper

Farmakogenetik Hos både UGT1A9 och UGT2B4 förekommer genetisk polymorfism. I en poolad analys av kliniska data observerades förhöjningar av AUC för kanagliflozin med 26 % hos bärare av UGT1A9*1/*3 och 18 % hos bärare av UGT2B4*2/*2. Dessa ökningar i exponering för kanagliflozin förväntas inte vara kliniskt relevanta. Effekten av att vara homozygot (UGT1A9*3/*3, frekvens < 0,1 %) är förmodligen mer uttalad, men detta har inte undersökts.

Kön, ras/etnicitet eller BMI hade ingen kliniskt betydelsefull inverkan på farmakokinetiken för kanagliflozin, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.

Metformin

Efter en oral dos av metforminhydrokloridtablett nås C_max efter ca 2,5 timmar (T_max). Absolut biotillgänglighet hos en 500 mg eller en 850 mg metforminhydrokloridtablett är ca 50-60 % hos friska individer. Efter en oral dos var den icke absorberade fraktionen som återfanns i faeces 20-30 %.

Efter oral administrering är absorptionen av metformin mättad och ofullständig. Det antas att farmakokinetiken för metformins absorption är icke- linjär.

Vid rekommenderade metformindoser och doseringsintervall nås plasmakoncentrationens steady-state inom 24-48 timmar och är i allmänhet mindre än 1 μg/ml. I kontrollerade kliniska studier steg inte C_max över 5 μg/ml, inte ens vid maximala doser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter oral administrering av en 850 mg tablett observerades en 40 % lägre maximal plasmakoncentration, en 25 % minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.

Plasmaproteinbindningen är försumbar. Metformin tas upp i erytrocyter. Toppen i blodet är lägre än toppen i plasma och uppträder vid ungefär samma tid. De röda blodkropparna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Den genomsnittliga V_d varierade mellan 63-276 liter.

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.

Renalt clearance hos metformin är > 400 ml/min, vilket tyder på att metforminhydroklorid elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en oral dos är den terminala eliminationshalveringstiden ca 6,5 timmar.

När njurfunktionen är nedsatt minskar renalt clearance proportionellt med kreatininclearance och därmed förlängs eliminationshalveringstiden vilket leder till ökade nivåer av metformin i plasma.

Singeldosstudie: Efter engångsdoser av metforminhydroklorid 500 mg visade pediatriska patienter en liknande farmakokinetisk profil som den hos friska vuxna.

Flerdosstudie: Data är begränsade till en studie. Efter upprepade doser med 500 mg två gånger dagligen under 7 dagar hos pediatriska patienter minskade C_max och AUC_0-t med ca 33 % respektive 40 % jämfört med den hos vuxna diabetiker som fick upprepade doser med 500 mg två gånger dagligen under 14 dagar. Eftersom dosen titreras individuellt baserat på glykemisk kontroll har detta en begränsad klinisk relevans.

Prekliniska data avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Kanagliflozin visade inte på några effekter på fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råtta vid exponering upp till 19 gånger av human exponering vid den maximalt rekommenderade dosen för människa (MRHD).

I en studie på embryonal-/fosterutveckling hos råtta observerades fördröjd ossifikation i mellanfotsben efter systemiska exponeringar motsvarande 73 gånger och 19 gånger högre än den kliniska exponeringen vid doserna 100 mg och 300 mg. Det är okänt om fördröjd ossifikation beror på kanagliflozins effekter på kalciumhomeostasen som setts hos fullvuxna råttor.

I en pre- och postnatal utvecklingsstudie där kanagliflozin gavs till honråttor från dag 6 under dräktigheten till dag 20 under diandet resulterade i minskad kroppsvikt hos han- och honavkomman vid för modern toxiska doser > 30 mg/kg/dag (exponering ≥ 5,9 gånger exponeringen för människa vid MRHD). Toxiciteten hos modern var begränsad till minskad viktökning.

En studie på unga råttor som fick kanagliflozin från dag 21 till dag 90 efter födseln visade inte någon ökad känslighet jämfört med de effekter som sågs hos vuxna råttor. En dilatation av njurbäckenet noterades dock med en No Observed Effect Level (NOEL) vid exponeringar 2,4 gånger och 0,5 gånger den kliniska exponeringen vid dosen 100 mg respektive 300 mg, och gick inte helt tillbaks inom återhämtningsperioden av ca 1 månad. Bestående renala fynd hos unga råttor kan sannolikt relateras till en minskad förmåga hos råttnjuren att hantera förhöjda urinvolymer av kanagliflozin under utvecklingsstadiet, eftersom funktionell mognad av råttnjuren fortsätter till 6 veckors ålder.

Kanagliflozin ökade inte incidensen av tumörer hos han- eller honmöss i en 2-årig studie med doser på 10, 30 och 100 mg/kg. Den högsta dosen på 100 mg/kg motsvarade upp till 14 gånger den kliniska dosen 300 mg baserat på AUC-exponering. Kanagliflozin ökade incidensen av Leydigcelltumörer i testiklarna hos hanråttor vid alla testade doser (10, 30 och 100 mg/kg); den lägsta dosen på 10 mg/kg är cirka 1,5 gånger den kliniska dosen på 300 mg baserat på AUC-exponering. De högre doserna kanagliflozin (100 mg/kg) till han- och honråttor ökade incidensen av feokromocytom och tumörer i njurtubuli. Baserat på AUC-exponeringen är NOEL på 30 mg/kg/dag för feokromocytom och tumörer i njurtubuli cirka 4,5 gånger exponeringen vid den dagliga kliniska dosen på 300 mg. Baserat på prekliniska och kliniska mekanistiska studier anses Leydigcelltumörerna, tumörerna i njurtubuli och feokromocytomen vara specifika för råttor. De kanagliflozininducerade tumörerna i njurtubuli och feokromocytomen hos råttor förefaller orsakas av kolhydratmalabsorption till följd av kanagliflozins hämmande aktivitet på det intestinala SGLT1 i tarmen hos råttor; kliniska mekanistiska studier har inte visat någon kolhydratmalabsorption hos människa vid kanagliflozindoser på upp till två gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen. Leydigcelltumörerna är kopplade till en ökning av luteiniserande hormon (LH), vilket är en känd mekanism för bildning av Leydigcelltumörer hos råttor. I en 12-veckors klinisk studie ökade inte ostimulerat LH hos manliga patienter som behandlades med kanagliflozin.

Prekliniska data avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och fertilitet visade inte några särskilda risker för människa.

Miljöriskbedömning: ingen inverkan på miljön kan förväntas från klinisk användning av någon av de aktiva substanserna kanagliflozin eller metformin i Vokanamet.

I en studie på embryonal-/fosterutveckling hos råtta orsakade metformin ensamt (300 mg/kg/dag) frånvarande/ofullständig benbildning, medan kanagliflozin ensamt (60 mg/kg/dag) inte hade några effekter. När kanagliflozin/metformin administrerades med 60/300 mg/kg/dag (exponeringsnivå 11 respektive 13 gånger den kliniska exponeringen för kanagliflozin och metformin vid doser med 300/2000 mg), var effekten mer uttalad jämfört med metformin ensamt.

Mikrokristallin cellulosa Hypromellos

Kroskarmellosnatrium Magnesiumstearat

Makrogol (3350) Polyvinylalkohol Talk Titandioxid (E171) Röd järnoxid (E172) Svart järnoxid (E172)

Makrogol (3350) Polyvinylalkohol Talk Titandioxid (E171) Röd järnoxid (E172) Gul järnoxid (E172)

Makrogol (3350) Polyvinylalkohol Talk Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172)

Makrogol (3350) Polyvinylalkohol Talk Titandioxid (E171) Röd järnoxid (E172) Svart järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år

Förvaras vid högst 30 °C.

HDPE-burk med barnsäkert lock, försegling och torkmedel. Burkarna innehåller 20 eller 60 filmdragerade tabletter.

Förpackningsstorlekar:

1 x 20 filmdragerade tabletter 1 x 60 filmdragerade tabletter Multiförpackning innehållande 180 (3 x 60) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Vokanamet 50 mg/850 mg filmdragerade tabletter Vokanamet 50 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter Vokanamet 150 mg/850 mg filmdragerade tabletter Vokanamet 150 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller kanagliflozinhemihydrat motsvarande 50 mg kanagliflozin och 850 mg metforminhydroklorid.

Varje tablett innehåller kanagliflozinhemihydrat motsvarande 50 mg kanagliflozin och 1 000 mg metforminhydroklorid.

Varje tablett innehåller kanagliflozinhemihydrat motsvarande 150 mg kanagliflozin och 850 mg metforminhydroklorid.

Varje tablett innehåller kanagliflozinhemihydrat motsvarande 150 mg kanagliflozin och 1 000 mg metforminhydroklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien

Datum för det första godkännandet: 23 april 2014
Datum för den senaste förnyelsen: 18 december 2018

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu