Yorvipath

Behandling ska sättas in och övervakas av läkare eller kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med hypoparatyreoidism.

Dosrekommendationer för Yorvipath anges i mikrogram PTH(1-34). Dosen ska individanpassas baserat på serumkalcium. Den optimala dosen efter titrering är den minsta dosen som krävs för att förhindra hypokalcemi, vilket är dosen som bibehåller serumkalcium inom det normala intervallet utan behov av aktiva former av D-vitamin eller kalciumtillskott utöver rekommenderat intag via kosten(generellt mindre än 600 mg per dag). Doser av aktiva former av D-vitamin och kalciumtillskott måste anpassas före insättning av och under behandlingen med Yorvipath baserat på serumkalciumvärdet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som får den maximala Yorvipath-dosen på 60 mikrog per dag och som får hypokalcemi kan kräva samtidig administrering av terapeutiskt kalcium och/eller aktiva former av D-vitamin.

25(OH)-vitamin D i serum ska ligga inom det normala intervallet och serumkalcium ska ligga stabilt inom eller något under det normala intervallet (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) för minst ett laboratorievärde inom två veckor före den första behandlingsdosen.

Den rekommenderade startdosen är 18 mikrog en gång dagligen med dosjusteringar i steg om 3 mikrog, därefter var 7:e dag (se figur 1). Dosintervallet är 6 till 60 mikrog per dag.

Vid insättning av behandling med Yorvipath ska dosen av aktivt D-vitamin eller kalciumtillskott anpassas:

• Om aktivt D-vitamin tas:

ο Om serumkalcium är ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl] ska aktivt D-vitamin (kalcitriol eller

alfakalcidol) avbrytas samma dag som den första dosen Yorvipath tas. Doser av kalciumtillskott ska bibehållas.

ο Om serumkalcium är < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl] ska aktivt D-vitamin minskas med

≥ 50 % samma dag som den första dosen Yorvipath tas. Doser av kalciumtillskott ska bibehållas.

• Om inget aktivt D-vitamin tas:

ο Kalciumtillskott ska minskas med minst 1 500 mg samma dag som den första dosen

Yorvipath tas. Vid intag av doser av elementärt kalcium ≤ 1 500 mg per dag ska kalciumtillskott avbrytas helt.

• Om kalciumtillskott är indicerat för att uppfylla kostbehov kan fortsatt kosttillskott av kalcium vid doser på ≤ 600 mg per dag övervägas i stället för att avbryta intag av kalciumtillskott helt.

Serumkalciumkoncentrationen måste övervakas under titrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosen av Yorvipath kan ökas i steg om 3 mikrog om minst 7 dagar har förflutit sedan en tidigare dosändring (se figur 1). Dosen får inte ökas oftare än var 7:e dag. Yorvipath kan minskas i steg om 3 mikrog högst var 3:e dag vid hyperkalcemi (se figur 1).

3

Serumkalcium ska mätas 7 dagar efter den första dosen och figur 1 ska följas för lämplig dosering av Yorvipath, aktivt D-vitamin och kalciumtillskott. Efter en eventuell efterföljande ändring av dosen av Yorvipath, aktivt D-vitamin eller kalciumtillskott ska serumkalcium mätas inom 7 till 14 dagar och patienten övervakas med avseende på kliniska symtom på hypokalcemi eller hyperkalcemi. Yorvipath, aktivt D-vitamin och/eller kalciumtillskott ska anpassas enligt figur 1. Dosjusteringar av Yorvipath, aktivt D-vitamin och kalciumtillskott ska göras samma dag.

Underhållsdosen ska vara dosen som ger serumkalcium inom det normala intervallet, utan behov av aktivt D-vitamin eller terapeutiska doser av kalcium. Alternativt går det att fortsätta med kalciumtillskott som är tillräckligt för att uppfylla kostbehoven (≤ 600 mg per dag). Serumkalcium och 25(OH)-vitamin D ska mätas enligt standardförfarande när en underhållsdos har uppnåtts. Tillskott av 25(OH)-vitamin D (icke-aktivt D-vitamin) kan behövas för att uppnå normala serumnivåer.

4

Öka kalciumtillskott och/eller aktivt

D-vitamin mot tidigare doser baserat på förskrivarens kliniska bedömning och

≥ 7 dagar sedan

fortsätt med samma Yorvipath-dos

start av

Yorvipath eller

ändrad

Yorvipath-dos?

Fortsätt med samma doser av kalciumtillskott

och aktivt D-vitamin och öka Yorvipath-

dosen med 3 mikrog

Fortsätt med samma doser

Avbryt

av Yorvipath, Fortsätt med

Nej kalciumtillskott

kalciumtillskot samma

och öka

≥ 7 dagar sedan

t och aktivt D- Yorvipath-dos

Nej Yorvipath med

start av Tar patienten

vitamin Nej

3 mikrog

Yorvipath eller fortfarande

ändrad kalciumtillskott? Är

Yorvipath-dos? Tar patienten kalciumtillskott

Ja Minska

fortfarande ≥ 1 500 mg/dag?

Minska eller kalciumtillskott

aktivt D-

avbryt aktivt D- med

vitamin? Ja

vitamin och ≥ 1 500 mg öka Yorvipath och öka med 3 mikrog Yorvipath med

3 mikrog

Minska Avbryt

Yorvipath med kalciumtillskott 3 mikrog och fortsätt med

Nej Tar patienten fortfarande Nej

samma Yorvipath-

kalciumtillskott?

Tar patienten dos

Är

fortfarande Ja

kalciumtillskott

aktivt D-

≥ 1 500 mg/dag? Minska

Minska eller avbryt Ja

vitamin?

kalciumtillskott

Ja aktivt D-vitamin och

med ≥ 1 500 mg

fortsätt med samma doser

och fortsätt med

av Yorvipath och

samma

kalciumtillskott

Yorvipath-dos

5

Behandlingen ska pausas i 2 till 3 dagar och sedan ska serumkalcium kontrolleras igen. Om efterföljande serumkalcium är < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl] ska titrering av Yorvipath, aktivt D-vitamin och kalciumtillskott återupptas enligt tillämplig sektion i figur 1 med användning av det senast erhållna serumkalciumvärdet. Om serumkalcium kvarstår på ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl] ska Yorvipath pausas i ytterligare 2 till 3 dagar. Sedan ska serumkalcium kontrolleras igen. Se avsnitt Varningar och försiktighet för mer information om hyperkalcemi.

Om en dos har missats och mindre än 12 timmar har förflutit ska den administreras så snart som möjligt. Om mer än 12 timmar har förflutit sedan den missade dosen ska den missade dosen hoppas över och nästa dos administreras som planerat.

Avbrott av daglig administrering ska undvikas för att minimera fluktuationer av PTH i serum. Behandlingsavbrott kan resultera i hypokalcemi. Om behandlingen avbryts i 3 eller fler på varandra följande doser ska patienten övervakas med avseende på tecken och symtom på hypokalcemi, och överväg att mäta serumkalcium. Om indicerat ska behandling med kalciumtillskott och aktivt D-vitamin återupptas. Behandlingen ska återupptas vid den ordinerade dosen så snart som möjligt efter ett avbrott. När behandlingen återupptas efter ett avbrott ska serumkalcium mätas och doser av Yorvipath, aktivt D-vitamin och kalciumtillskott justeras enligt figur 1.

Äldre

Dosjustering krävs inte baserat på ålder (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Yorvipath har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion och ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering krävs inte hos patienter med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på ≥ 30 ml/min. Serumkalciumnivåer ska mätas oftare vid användning hos patienter med eGFR < 45 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet). Yorvipath har inte studerats hos patienter med hypoparatyreoidism och svår njursvikt (eGFR < 30 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Yorvipath för barn som är yngre än 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Yorvipath måste administreras som en subkutan injektion i buken eller framsidan av låret. Injektionsstället ska roteras dagligen mellan fyra möjliga ställen: buken (vänster eller höger sida) och framsidan av låret (vänster eller höger sida).

6

Alla doser > 30 mikrog per dag ska administreras som två singeldoser som injiceras sekventiellt på olika injektionsställen (tabell 1). Det är rekommenderat att en annan Yorvipath-injektionspenna används till den andra dagliga injektionen, även om båda injektionspennorna har samma färg på tryckknappen (samma styrka).

*Yorvipath 294 mikrogram/0,98 ml levererar doser om 15, 18 eller 21 mikrog PTH(1-34) (med orange tryckknapp) **Yorvipath 420 mikrogram/1,4 ml levererar doser om 24, 27 eller 30 mikrog PTH(1-34) (med vinröd tryckknapp)

- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

- Patienter med pseudohypoparatyreoidism.

Yorvipath är en substitutionsbehandling med bisköldkörtelhormon (PTH) som är indicerad för behandling av vuxna med kronisk hypoparatyreoidism.

Allvarliga händelser med hyperkalcemi har rapporterats med Yorvipath (se avsnitt Biverkningar). Risken är störst vid start eller ökning av dosen. Under behandling ska serumkalcium mätas (se avsnitt Dosering) och patienter ska övervakas med avseende på tecken och symtom på hyperkalcemi. Om svår hyperkalcemi inträffar ska behandling ges enligt kliniska riktlinjer och justering av dosen av Yorvipath ska övervägas (se avsnitt Dosering).

Allvarliga händelser med hypokalcemi har rapporterats med Yorvipath (se avsnitt Biverkningar). Risken är störst när behandlingen avbryts abrupt, men hypokalcemi kan inträffa när som helst. Under behandling ska serumkalcium mätas och patienter övervakas med avseende på tecken och symtom på hypokalcemi. Om svår hypokalcemi inträffar ska behandling ges enligt kliniska riktlinjer och justering av dosen av Yorvipath ska övervägas. Även justering av stående doser eller tillfälliga doser vid behov av aktivt D- vitamin och/eller kalciumtillskott ska övervägas (se avsnitt Dosering).

7

Hyperkalcemi, oavsett orsak, kan göra patienter predisponerade för digitalistoxicitet. Serumkalcium och hjärtglykosidnivåer ska övervakas hos patienter som använder Yorvipath samtidigt med hjärtglykosider (till exempel digoxin eller digitoxin) och patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på digitalistoxicitet (se avsnitt Interaktioner).

Inga studier har utförts med patienter med svår njursvikt och kraftigt nedsatt leverfunktion. Använd med försiktighet i dessa patientpopulationer. Patienter med eGFR på < 45 ml/min kan vara känsligare för hyperkalcemiska reaktioner och övergående eGFR-minskning, i synnerhet när behandlingen inleds. Om behandling sätts in hos dessa patienter rekommenderas det att noggrant övervaka serumkalciumnivåerna.

Yorvipath har inte studerats hos och ska användas med försiktighet hos patienter

- med skelettmaligniteter och skelettmetastaser,

- som får eller som har fått strålbehandling av skelettet,

- med oförklarliga ökningar av benspecifikt alkaliskt fosfatas,

- med metabola bensjukdomar med ökad risk för osteosarkom vid baseline (t.ex. Pagets sjukdom i ben).

Screening för och övervakning av osteoporos ska ske enligt lokal klinisk praxis för patienter med risk för skörhetsfrakturer (se avsnitt Biverkningar).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska studier med palopegteriparatid är reaktioner på injektionsstället (21,6 %), huvudvärk (18,7 %) och parestesi (13,7 %). Den allvarligaste biverkningen som har rapporterats i kliniska studier är hyperkalcemi (1,40 %).

Tabell 2 anger biverkningarna för patienter som behandlats med palopegteriparatid som identifierats i alla placebokontrollerade fas 2- och fas 3-studier inom MedDRA-klassificeringen av organsystem. Biverkningarna som listas i tabellen nedan presenteras enligt klassificering av organsystem och frekvenskategorier, som definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

9

Allvarliga händelser med hyperkalcemi har rapporterats med Yorvipath. Incidensen av hyperkalcemi var högre hos patienter som behandlades med Yorvipath jämfört med placebo. Under den blindade perioden rapporterades symtomatisk hyperkalcemi hos 8,6 % av patienterna som behandlades med Yorvipath, och alla inträffade inom de första 3 månaderna efter insättning av Yorvipath.

Patienter kan utveckla antikroppar mot palopegteriparatid. Andelen patienter som testade positivt för bindande antikroppar någon gång under behandlingen var låg, där 0,7 % hade låg titer av icke-neutraliserande antikroppar mot PTH och 5 % hade låg titer av antikroppar mot PEG som uppstod under behandlingen. Hos 2,2 % av patienterna som behandlades med palopegteriparatid med redan befintliga PEG-antikroppar observerades en övergående inverkan på PK (ökning av total PTH- clearance, mPEG-clearance och minskad PTH-koncentration) med minskande serumkalcium. Den

10

terapeutiska effekten bibehölls dock genom lämplig dosjustering av palopegteriparatid enligt studiens titreringsalgoritm.

Reaktioner på injektionsstället var de vanligaste biverkningarna som rapporterades i kliniska studier (mediandebut var 2,5 dagar, incidens på 21,6 %). De vanligaste reaktionerna på injektionsstället var lokaliserat erytem (samtliga < 5 cm med majoriteten 0 till < 2 cm) av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad (grad 1 eller 2) med en medianduration på 72 timmar. Alla reaktioner på injektionsstället gick över utan behandling och ingen reaktion var allvarlig eller ledde till behandlingsavbrott.

Vasodilaterande symtom har rapporterats med Yorvipath. Dessa symtom är vanligtvis övergående och försvinner utan behandling, inga var allvarliga eller ledde till behandlingsavbrott. Om symtom uppstår rekommenderas dosering vid sänggående och i tillbakalutad position.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som reglerar kalciumomsättningen, paratyreoideahormoner och analoger, ATC-kod: H05AA05

Endogent bisköldkörtelhormon (PTH) utsöndras av bisköldkörtlarna som en polypeptid av 84 aminosyror. PTH utövar sin aktivitet via bisköldkörtelhormonreceptorer på cellytan, som till exempel uttrycks i ben-, njur- och nervvävnad. Aktivering av PTH1R stimulerar benomsättning, ökar renal kalciumreabsorption och fosfatutsöndring och underlättar syntes av aktivt D-vitamin.

11

Palopegteriparatid är en prodrug som består av PTH(1-34) konjugerat med en metoxi- polyetylenglykol-bärare (mPEG) via en egenutvecklad TransCon-länk. PTH(1-34) och dess huvudsakliga metabolit, PTH(1-33), har liknande affinitet till och aktivering av PTH1R som endogent PTH. Vid fysiologiska förhållanden klyvs PTH från palopegteriparatid på ett kontrollerat sätt för att åstadkomma kontinuerlig systemisk exponering av aktivt PTH.

Den pivotala kliniska PaTHway-studien i fas 3 (TCP-304) utvärderade effekten och säkerheten för Yorvipath som PTH-substitutionsbehandling för vuxna med hypoparatyreoidism. Den 26 veckor långa dubbelblinda, placebokontrollerade perioden i den kliniska studien inkluderade patienter som randomiserades (3:1) till Yorvipath vid en startdos på 18 mikrogram/dag eller placebo, samtidigt administrerat med konventionell behandling (kalciumtillskott och aktivt D-vitamin). Randomiseringen stratifierades efter etiologin för hypoparatyreoidism (dvs. postoperativ jämfört med alla andra orsaker). Studiebehandling (palopegteriparatid eller placebo) och konventionell behandling titrerades därefter enligt en doseringsalgoritm som styrdes av albuminkorrigerade serumkalciumnivåer.

Patienternas genomsnittliga ålder vid rekrytering var 49 år (19 till 78 år; 12 % var ≥ 65 år) och majoriteten av patienterna var kvinnor (78 %) och kaukasiska (93 %). Åttiofem procent (85 %) av patienterna hade hypoparatyreoidism orsakad av halsoperation. Av patienterna med annan etiologi för hypoparatyreoidism hade 7 patienter (8,5 %) idiopatisk sjukdom, 2 patienter hade autoimmunt polyglandulärt syndrom typ 1 (APS-1), 1 patient hade autosomalt dominant hypokalcemi typ 1 (ADH1, CaSR-mutation), 1 patient hade DiGeorges syndrom och 1 patient hade hypoparatyreoidism, sensorineural dövhet och njurcellsdysplasi (HDR-syndrom) (GATA3-mutation).

Före randomisering deltog alla patienter i en cirka 4 veckor lång screeningperiod där tillskott av kalcium och aktivt D-vitamin anpassades för att uppnå en albuminkorrigerad serumkalciumkoncentration mellan 1,95 och 2,64 mmol/l (7,8–10,6 mg/dl), en magnesiumkoncentration på ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) och under det övre normala referensintervallet samt en 25(OH)-vitamin D-koncentration mellan 50 och 200 nmol/l (20–80 ng/ml). För konventionell behandling behandlades patienterna med genomsnittliga kalciumdoser (elementärt) vid baseline på 1 839 mg/dag. Genomsnittliga doser vid baseline av aktivt D-vitamin var 0,75 mikrogram/dag i kalcitriol-behandlade patienter (n=70) och 2,3 mikrogram/dag i alfakalcidol- behandlade patienter (n=12). Genomsnittligt albuminkorrigerat serumkalcium vid baseline och genomsnittligt 24-timmars urinkalcium var likartade i båda behandlingsgrupper: genomsnittligt serumkalcium var 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) och 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl) och genomsnittligt 24-timmars urinkalcium var 392 mg/dag och 329 mg/dag för Yorvipath respektive placebo.

Det sammansatta primära effektmåttet definierades som andelen patienter i vecka 26 som uppnådde serumkalciumnivåer i det normala intervallet (2,07 till 2,64 mmol/l [8,3 till 10,6 mg/d]), inget beroende av konventionell behandling definierat som att inget aktivt D-vitamin och ≤ 600 mg/dag kalciumtillskott krävs samt ingen ökning av ordinerad studiebehandling inom 4 veckor före vecka 26. Viktiga sekundära effektmått inkluderade en undergrupp av domänpoäng från skalan Hypoparathyroidism Patient Experience Scale (HPES) och subskalpoäng från Short Form Survey (SF-36).

Antalet patienter som uppnådde det sammansatta primära effektmåttet jämfört med placebogruppen och varje komponent i det primära effektmåttet i vecka 26 presenteras i tabell 3.

12

^a Det normala intervallet för albuminkorrigerat serumkalcium var 2,07 till 2,64 mmol/l (8,3 till 10,6 mg/dl). ^b Alla dagliga stående doser av aktivt D-vitamin lika med noll OCH användning av PRN-doser i ≤ 7 dagar inom 4 veckor före besöket i vecka 26.

^c Genomsnittliga dagliga stående doser av elementärt kalcium ≤ 600 mg OCH användning av PRN-doser i ≤ 7 dagar inom 4 veckor före besöket i vecka 26.

^d Ingen dosökning av Yorvipath inom 4 veckor före besöket i vecka 26.

Förkortningar: KI: konfidensintervall, PRN: pro re nata.

Intag av konventionell behandling: doser av kalcium och aktivt D-vitamin

I PaTHway-studien i fas 3, i vecka 26, kunde 93 % (57/61) av patienterna i Yorvipath-gruppen avbryta konventionell behandling (dvs. upphöra med aktivt D-vitamin och terapeutiska doser av kalcium). Alla patienter i Yorvipath-gruppen upphörde med aktivt D-vitamin senast vecka 8 och hade en bestående minskning av terapeutiska doser av kalcium. Intag av konventionell behandling minskade signifikant i Yorvipath-gruppen från baseline till vecka 26 jämfört med placebo: aktivt D-vitamin (nominellt p-värde < 0,0001), kalciumdos (nominellt p-värde = 0,0003) och daglig tablettbörda (nominellt p-värde < 0,0001) (tabell 4).

Nominellt p-värde från testning av skillnader i förändring från baseline till vecka 26 mellan Yorvipath och placebo. ^a N är antalet patienter i ITT-populationen (intent to treat), n är antalet patienter med data vid både baseline och vecka 26.

Serumbiokemi

Genomsnittligt serumkalcium ökade initialt och stannade inom det normala intervallet hos patienter som behandlades med palopegteriparatid (figur 2). Hos patienter som fick placebo minskade serumkalciumnivåerna något och hamnade under det normala intervallet i vecka 2 (genomsnittligt observerat värde: 2,06 mmol/l) och i vecka 26 (genomsnittligt observerat värde: 2,06 mmol/l). LS-

13

medelvärdet (minsta kvadratmedelvärde) för behandlingsskillnad mellan Yorvipath och placebo var 0,17 mmol/l (95 % KI: 0,100; 0,247; nominellt p < 0,0001) i vecka 26.

0 2 4 6 8 18 20 22 24 26

Tid (veckor)

Palopegteriparatid Placebo

Genomsnittliga serumfosfatnivåer för patienter som behandlades med palopegteriparatid låg inom det normala intervallet vid baseline och fram till vecka 26 (genomsnittlig förändring från baseline till vecka 26 var -0,13 mmol/l). Genomsnittlig serumkalcium-fosfatprodukt minskade hos patienter som behandlades med Yorvipath och förblev stabil inom det normala intervallet fram till vecka 26.

Behandling med Yorvipath normaliserade genomsnittlig 24-timmars kalciumutsöndring i urin och visade på en större minskning av 24-timmars urinkalcium jämfört med placebo.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Yorvipath för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hypoparatyreoidism som definieras i gällande Paediatric Investigation Plan (PIP), för indikationen behandling av hypoparatyreoidism.

Injektionsvätska, lösning (inj.)

Klar och färglös med ett pH-värde på 3,7–4,3.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Hjärtglykosider (till exempel digoxin eller digitoxin) har ett smalt terapeutiskt index och påverkas av kalcium. Patienter ska övervakas med avseende på tecken och symtom på digitalistoxicitet när de tar Yorvipath och hjärtglykosider.

Andra läkemedel kan påverka serumkalcium och kan förändra behandlingssvaret för Yorvipath, inklusive men inte begränsat till bifosfonater, denosumab, romosozumab, tiazid och loopdiuretika, systemiska kortikosteroider och litium. Patienter ska övervakas vid samtidig behandling med dessa läkemedel med avseende på förändrade serumkalciumnivåer.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av Yorvipath hos gravida kvinnor. Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för den gravida kvinnan eller det växande fostret kan dock inte uteslutas. Beslut om att sätta in eller avbryta behandling med Yorvipath under graviditeten ska göras med hänsyn till eventuella risker

8

kontra fördelarna för den gravida kvinnan. Det rekommenderas att noggrant övervaka moderns serumkalciumnivåer hos gravida kvinnor med hypoparatyreoidism, inklusive när de behandlas med Yorvipath.

Det är okänt om aktiv palopegteriparatid utsöndras i bröstmjölk. Eftersom palopegteriparatid inte absorberas peroralt är det inte sannolikt att det har en negativ effekt på barnet som ammas. Ett beslut om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Yorvipath ska tas med hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan. Det rekommenderas att noggrant övervaka moderns serumkalciumnivåer vid amning hypoparatyreoidismvid behandling med Yorvipath.

Inga studier har utförts om effekterna av palopegteriparatid på fertilitet hos människa. Data från djurstudier tyder inte på att administrering av palopegteriparatid försämrar fertiliteten (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Yorvipath har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel, presynkope, synkope och/eller ortostatisk hypotoni har dock observerats hos vissa patienter. Dessa patienter ska avstå från att framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen har försvunnit.

I händelse av en överdos ska patienten övervakas noggrant av hälso- och sjukvårdspersonal.

Överdos kan orsaka hyperkalcemi som bland annat kan yttra sig som uttorkning, hjärtklappning, förändrat EKG, hypotension, illamående, kräkningar, yrsel, muskelsvaghet och förvirring. Svår hyperkalcemi kan kräva medicinsk vård och noggrann övervakning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ett fall av oavsiktlig överdos på cirka 3 gånger den ordinerade dosen som varade i mer än 7 på varandra följande dagar resulterade i serumkalcium så högt som 16,1 mg/dl, patienten var symtomatisk och krävde medicinsk behandling. Efter att ha pausat palopegteriparatid, kalcium och aktivt D-vitamin återhämtade patienten sig och startade på nytt med korrekt dos.

Efter daglig subkutan administrering frisätter palopegteriparatid PTH via autoklyvning av TransCon- länken med första ordningens kinetik, vilket resulterar i kontinuerlig exponering under 24 timmar inom det uppskattade normalintervallet (figur 3).

14

40

) )

^E_S- m^l_/

30

+^{/ g}_p

( (

_d^e H

20

^r T

_v^ä P

e^{l tt}

d ^a

10

s

M^{e rfi}

0

0 4 8 12 16 20 24

Tid (timmar)

Hos patienter med hypoparatyreoidism som administrerades palopegteriparatid motsvarande 18 mikrog PTH(1-34)/dag var den förutsagda maximala koncentrationen (C_max) (CV %) av palopegteriparatid i plasma 5,18 ng/ml (36 %) och den förutsagda C_max (CV %) för frisatt PTH 6,9 pg/ml (22 %) med en mediantid för att nå maximala koncentrationer (T_max) på 4 timmar. Den förutsagda exponeringen under 24-timmars doseringsintervallet (area under kurvan, AUC) (CV %) för frisatt PTH var 150 pg*h/ml (22 %).

Efter flera subkutana doser av palopegteriparatid i intervallet 12 till 24 mikrog PTH(1-34)/dag ökade koncentrationerna av palopegteriparatid och frisatt PTH på ett dosproportionellt sätt och nådde steady- state inom cirka 10 respektive 7 dagar. Förhållandet mellan högsta och lägsta värde (peak-to-trough ratio) var lågt, cirka 1,1 och 1,5 under 24 timmar vid steady-state för palopegteriparatid respektive frisatt PTH. Palopegteriparatid ackumulerades efter flera doser upp till 18-faldigt för AUC.

Den skenbara distributionsvolymen (CV %) för palopegteriparatid uppskattas till 4,8 l (50 %) och till 8,7 l (18 %) för frisatt PTH.

PTH som frisätts från palopegteriparatid består av PTH(1-34) och metaboliten PTH(1-33). PTH metaboliseras och utsöndras renalt.

Hos friska vuxna är clearance (CV %) av palopegteriparatid vid steady-state uppskattad till 0,58 l/dag (52 %) med en förutspådd halveringstid på 70 timmar. Den skenbara halveringstiden för PTH som frisatts från palopegteriparatid är cirka 60 timmar. I levern klyvs merparten av PTH av katepsiner. I njuren binds en liten mängd av PTH till PTH1R, men merparten utsöndras genom glomerulär filtration.

15

I en farmakodynamisk/farmakokinetisk delstudie med patienter med hypoparatyreoidism ökade daglig subkutan administrering av palopegteriparatid (medeldos (intervall): 22,3 (12–33) mikrog PTH(1-34)/dag serumkalciumnivåerna till inom det normala intervallet (se figur 4). Serumkalciumnivåerna ökade på ett dosrelaterat sätt, vilket stöder möjligheten att titrera palopegteriparatid enligt uppmätta serumkalciumvärden hos den enskilda patienten.

)

E^{) t} d^l

/

S ^a_r

_g^e m^g₍

−

m

+^{/ i}

^{( rr} m m

^e o u o

d k

l

cⁱ

/

^r n

l

^vä m^{i al}

_d ^u_b m^k

e^l

^l u

M^{e a}

r

e s

0 4 8 12 16 20 24

Tid (timmar)

Farmakokinetiken för frisatt PTH påverkades inte av kön eller kroppsvikt. Data för ras och etnicitet visade inga trender som tydde på skillnader, men tillgängliga data är för begränsade för att kunna dra definitiva slutsatser.

Äldre

Farmakokinetiken för frisatt PTH påverkades inte av ålder (19 till 76 år).

Nedsatt njurfunktion

Yorvipath har administrerats till patienter med hypoparatyreoidism med en eGFR på ≥ 30 ml/min i kliniska långtidsstudier utan behov av dosjustering utöver studiens titreringsalgoritm. Inga kliniska studier har utförts med patienter med hypoparatyreoidism med svår njursvikt (< 30 ml/min) eller på dialys. I en studie där Yorvipath administrerades som en singeldos till forskningspersoner med nedsatt njurfunktion som inte hade hypoparatyreoidism var exponering för palopegteriparatid och resulterande serumkalciumnivåer likartade hos forskningspersoner med lindrig, måttlig och svår nedsatt njurfunktion jämfört med forskningspersoner utan nedsatt njurfunktion.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och lokal tolerans utförda med palopegteriparatid visade inte några särskilda risker för människa.

Vid de högsta dosnivåerna hos alla djurarter som studerats resulterade upprepad dosering i skadlig ihållande hyperkalcemi, vilket i vissa studier ledde till för tidiga dödsfall/eutanasi, kliniska tecken, minskning av kroppsvikt och/eller mineralisering av mjukvävnad som observerades huvudsakligen i njurarna. Dessa fynd anses orsakas av ihållande förstärkt PTH-farmakologi och utan relevans i en

16

klinisk miljö där dosjusteringar görs för att säkerställa normaliserat serumkalcium.

I enlighet med de förväntade farmakologiska effekterna ökade upprepad daglig administrering av palopegteriparatid benomsättningen hos råttor. Vid låga dosnivåer (2 gånger upp till den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) baserat på exponeringen för frisatt PTH enligt AUC) hos råttor ledde den ökade benomsättningen totalt till nettokatabola beneffekter. Vid höga dosnivåer (5 gånger MRHD, baserat på exponeringen för frisatt PTH enligt AUC) hos råttor resulterade den ökade benomsättningen i en nettoanabol beneffekt. Fyseal dysplasi observerades vid den högsta dosnivån (9 gånger MRHD, baserat på exponering för frisatt PTH enligt AUC) hos råttor. Dessa effekter är utan relevans i en klinisk miljö där Yorvipath-doser justeras individuellt.

Det fanns inga kardiovaskulära fynd hos apor upp till och med den högsta dosen som testades i studier med singeldos (3 gånger MRHD, baserat på exponeringen för frisatt PTH vid C_max) eller upprepade doser (0,98 gånger MRHD, baserat på exponeringen för frisatt PTH vid C_max).

Ökad förekomst av osteosarkom har observerats i karcinogenicitetsstudier med kortlivade PTH- analoger hos råttor, men det finns ingen evidens för ökad risk för osteosarkom hos patienter som behandlas med kortlivade PTH-analoger. Ingen karcinogenicitetsstudie har utförts med palopegteriparatid.

I djurreproduktionsstudier resulterade administrering av palopegteriparatid till dräktiga råttor och kaniner under organbildningsperioden inte i några bevis på embryodödlighet, fostertoxicitet eller dysmorfogenes upp till och med de högsta doserna som testades (8 respektive 7 gånger MRHD, baserat på exponeringen för frisatt PTH enligt AUC). Förstärkta PTH-farmakologiska effekter observerades vid de högsta doserna som testades hos de dräktiga råttorna och kaninerna (ökade serumkalciumnivåer, minskad kroppsvikt, minskat foderintag och/eller kliniska tecken). Exponeringen vid nivån där ingen skadlig effekt observeras (NOAEL) för moderns toxicitet var 2 respektive 3 gånger MRHD, baserat på exponeringen för frisatt PTH enligt AUC hos dräktiga råttor och kaniner.

Palopegteriparatid hade inga pre- eller postnatala effekter på utvecklingen hos avkomma från dräktiga och lakterande råttor upp till och med den högsta testade dosen (4 gånger MRHD baserat på exponering för frisatt PTH enligt C_max).

Bärnstenssyra Mannitol Metakresol Natriumhydroxid Saltsyra (för pH-justering) Vatten för injektionsvätska

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

3 år.

17

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvara den förfyllda injektionspennan med skyddshättan på. Ljuskänsligt.

Yorvipath måste kasseras efter 14 dagar.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen med skyddshättan på. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt Hållbarhet.

En cylinderampull (typ 1-glas) med en kolv (halobutyl) och laminerad gummifolie (halobutyl/isopren) inneslutna i en förfylld injektionspenna med flera doser avsedd att kastas efter genomförd användning och tillverkad av polypropen.

Yorvipath finns tillgängligt i förpackningsstorlekar som innehåller 2 förfyllda injektionspennor (med 30 engångsnålar eller utan nålar) för 28 dagars behandling. Varje förfylld injektionspenna är avsedd för 14 dagars behandling.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

• Varje förfylld injektionspenna innehåller palopegteriparatid motsvarande 168 mikrogram

PTH(1-34) i 0,56 ml lösning.

• Förfylld injektionspenna som levererar doser om 6, 9 eller 12 mikrogram

• Färgen för styrkan på ytterkartongen, pennetiketten och tryckknappen är blå

• Varje förfylld injektionspenna innehåller palopegteriparatid motsvarande 294 mikrogram

PTH(1-34) i 0,98 ml lösning.

• Förfylld injektionspenna som levererar doser om 15, 18 eller 21 mikrogram

• Färgen för styrkan på ytterkartongen, pennetiketten och tryckknappen är orange

• Varje förfylld injektionspenna innehåller palopegteriparatid motsvarande 420 mikrogram

PTH(1-34) i 1,4 ml lösning.

• Förfylld injektionspenna som levererar doser om 24, 27 eller 30 mikrogram

• Färgen för styrkan på ytterkartongen, pennetiketten och tryckknappen är vinröd

En ny Yorvipath-injektionspenna ska tas ut ur kylskåpet 20 minuter innan den öppnas första gången.

18

Lösningen ska vara klar, färglös och fri från synliga partiklar. Injicera inte läkemedlet om det är grumligt eller innehåller partiklar.

Varje förfylld injektionspenna ska användas av en enda patient. En förfylld injektionspenna får aldrig delas mellan patienter, även om nålen byts ut.

Om en förfylld injektionspenna har frysts eller utsatts för värme måste den kasseras.

Varje gång en förfylld injektionspenna förbereds för administrering måste en ny nål sättas fast.

Nålar får inte återanvändas. Det förhindrar blockerade nålar, kontaminering, infektion, läckage av lösning och felaktig dosering. Injektionsnålen ska tas bort efter varje injektion och injektionspennan ska förvaras utan en fastsatt nål. Kassera nålarna efter varje injektion.

Anvisningar om beredning och administrering av Yorvipath finns i bipacksedeln och bruksanvisningen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Yorvipath 168 mikrogram/0,56 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna Yorvipath 294 mikrogram/0,98 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna Yorvipath 420 mikrogram/1,4 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Yorvipath består av PTH(1-34) konjugerat med en metoxi-polyetylenglykol-bärare (mPEG) via en länk.

Varje förfylld injektionspenna innehåller palopegteriparatid (palopegteriparatide) motsvarande 168 mikrogram PTH(1-34) i 0,56 ml lösning*. Koncentrationen baserad på PTH(1-34) är 0,3 mg/ml. Varje förfylld injektionspenna levererar doser om 6, 9 eller 12 mikrogram PTH(1-34).

Varje förfylld injektionspenna innehåller palopegteriparatid (palopegteriparatide) motsvarande 294 mikrogram PTH(1-34) i 0,98 ml lösning*. Koncentrationen baserad på PTH(1-34) är 0,3 mg/ml. Varje förfylld injektionspenna levererar doser om 15, 18 eller 21 mikrogram PTH(1-34).

Varje förfylld injektionspenna innehåller palopegteriparatid (palopegteriparatide) motsvarande 420 mikrogram PTH(1-34) i 1,4 ml lösning*. Koncentrationen baserad på PTH(1-34) är 0,3 mg/ml. Varje förfylld injektionspenna levererar doser om 24, 27 eller 30 mikrogram PTH(1-34).

*Styrkan indikerar mängden PTH(1-34) i läkemedlet, exklusive mPEG-länken.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Tuborg Boulevard 12 DK-2900 Hellerup Danmark

EU/1/23/1766/001 EU/1/23/1766/002 EU/1/23/1766/003 EU/1/23/1766/004 EU/1/23/1766/005 EU/1/23/1766/006

Datum för det första godkännandet: 17 november 2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

19