Yselty

Behandling med Yselty ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av myom och/eller endometrios.

Rekommenderad dos Yselty är:

För myom:

• 100 mg eller, vid behov, 200 mg en gång dagligen med samtidig hormonsubstitution (s.k. add- back therapy, ABT, bestående av en tablett estradiol 1 mg plus noretisteronacetat 0,5 mg dagligen), se avsnitt Farmakodynamik.

• 100 mg en gång dagligen till kvinnor för vilka ABT inte är rekommenderat eller som önskar undvika hormonbehandling (se avsnitt Farmakodynamik).

• 200 mg en gång dagligen för korttidsanvändning (< 6 månader) i kliniska situationer när en minskning av uterus- och myomvolymen är önskvärd (se avsnitt Farmakodynamik). Myomvolymen kan öka när behandlingen avbryts. På grund av risken för minskad bentäthet (BMD) vid långvarig användning ska 200 mg-dosen utan samtidig ABT inte förskrivas för längre tid än 6 månader.

För endometrios:

• 200 mg en gång dagligen med samtidig hormonsubstitution (ABT).

Graviditet måste uteslutas innan behandling med Yselty sätts in.

Behandling med Yselty ska helst påbörjas under den första veckan i menstruationscykeln och ska tas kontinuerligt en gång dagligen.

För patienter med riskfaktorer för osteoporos eller benskörhet rekommenderas DXA-undersökning (dual X-ray absorptiometry) innan behandling med Yselty inleds (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Yselty kan tas kontinuerligt utan uppehåll. DXA-undersökning rekommenderas för alla kvinnor efter 1 års behandling och bentätheten måste fortsätta övervakas även därefter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Missad dos

Om patienten missar en dos, måste den tas så snart som möjligt och doseringen sedan fortsätta nästa dag vid den vanliga tiden.

Särskilda populationer

Ingen dosjustering krävs för kvinnor med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh A eller B). Yselty ska undvikas till kvinnor med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh C) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Förskrivare rekommenderas att övervaka biverkningar hos kvinnor med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR = 60-89 ml/min; se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik) men någon dosjustering behövs inte. Yselty ska inte användas till kvinnor med måttligt (eGFR = 30-59 ml/min) eller gravt (eGFR < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion, eller terminal njursjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Det finns ingen relevant användning av Yselty för barn under 18 år för indikationen behandling av måttliga till svåra symtom på myom.

Säkerhet och effekt för Yselty hos barn under 18 år för indikationen behandling av endometrios har inte fastställts.

Oral användning.

Yselty kan tas med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik).

200 mg-dosen kan tas antingen som en tablett på 200 mg eller två 100 mg-tabletter.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

• Graviditet eller amning (se avsnitt Graviditet och amning).

• Känd osteoporos.

• Genital blödning av okänd etiologi.

• Kontraindikationer för ABT ska efterföljas om samtidig ABT ges.

Yselty är indicerat hos vuxna kvinnor i fertil ålder för följande:

- behandling av måttliga till svåra symtom på myom

- symtomatisk behandling av endometrios hos kvinnor som tidigare behandlats med läkemedel eller operation för sin endometrios (se avsnitt Farmakodynamik).

Innan behandling med Yselty inleds eller återinsätts, måste en fullständig sjukdomshistoria (inklusive familjehistoria) erhållas. Blodtrycket måste mätas och en läkarundersökning utföras med beaktande av kontraindikationer och varningar (se avsnitt Kontraindikationer respektive avsnitt Varningar och försiktighet). Under behandlingen måste regelbundna kontroller göras i enlighet med klinisk praxis.

Eventuell behandling med hormonella preventivmedel måste avbrytas innan behandling med Yselty sätts in. Graviditet måste uteslutas innan Yselty ges eller återinsätts.

Hos vissa kvinnor som behandlats med Yselty och som hade normal bentäthet (BMD) när behandlingen inleddes, rapporterades minskad BMD med >3-8 %.

Nyttan och riskerna med Yselty hos patienter som tidigare haft en lågtraumafraktur eller andra riskfaktorer för osteoporos eller minskad bentäthet (t.ex. långtidsbruk av alkohol och/eller tobak, betydande familjeanamnes på osteoporos eller låg kroppsvikt), inklusive patienter som tar läkemedel som kan påverka BMD (t.ex. systemiska kortikosteroider, antiepileptika) ska beaktas innan behandling sätts in. DXA-undersökning rekommenderas för dessa riskpatienter innan behandling med Yselty påbörjas.

DXA-undersökning rekommenderas även för alla kvinnor efter 1 års behandling för att kontrollera graden av minskad bentäthet. Därefter, beroende på den ordinerade dosen Yselty, rekommenderas bentäthetsmätning årligen (Yselty 100 mg) eller med en frekvens som fastställs av behandlande läkare baserat på kvinnans individuella risk och tidigare bentäthetsmätningar (Yselty 100 mg med samtidig ABT och Yselty 200 mg med samtidig ABT).

Om risken för minskad bentäthet överstiger den potentiella nyttan av behandling med Yselty, ska behandlingen sättas ut.

Yselty ska undvikas till kvinnor med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh C). Ingen dosjustering krävs för kvinnor med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh A eller B), se avsnitt Dosering och Farmakokinetik.

Yselty ska undvikas till kvinnor med måttligt (eGFR = 30-59 ml/min) eller gravt (eGFR < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom (se avsnitt Dosering). Förskrivare rekommenderas att övervaka biverkningar hos kvinnor med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR = 60-89 ml/min; se avsnitt Farmakokinetik) men någon dosjustering behövs inte (se avsnitt Dosering).

Linzagolix ökar QT-intervallet marginellt men uppvisade inga belägg för en kliniskt relevant risk för QT-förlängning eller torsade de pointes (se avsnitt Farmakodynamik). Försiktighet ska iakttas för patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, familjeanamnes på QT-förlängning eller hypokalemi, samt vid samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet. Försiktighet ska också iakttas för patienter med samtidiga sjukdomar som leder till förhöjda plasmanivåer av linzagolix (se avsnitt Farmakokinetik).

Linzagolix med eller utan samtidig ABT har inte visat sig förhindra graviditet. Fertila kvinnor som riskerar att bli gravida måste använda effektiva icke-hormonella preventivmedel under behandlingen med Yselty (se avsnitt Graviditet och amning).

Kvinnor ska informeras om att behandling med Yselty vanligtvis leder till en avsevärt mindre mängd menstruationsblod och ofta till amenorré, vilket kan minska möjligheten att snabbt upptäcka en graviditet. Graviditetstest ska utföras om graviditet misstänks och behandlingen ska sättas ut om graviditet bekräftas (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet och amning).

Övergående asymtomatiska förhöjda leverenzymvärden har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska instrueras att omedelbart söka vård vid symtom eller tecken som kan tyda på leverskada, t.ex. gulsot. Behandlingen ska sättas ut om gulsot utvecklas. Akuta avvikelser på leverprover kan göra att behandlingen med linzagolix måste avbrytas tills levervärdena återgår till de normala.

Kvinnor med onormala leverfunktionsvärden (≥ 2 övre normalgränsen, ULN) exkluderades från studier med linzagolix. Hos kvinnor med onormal leverfunktion i anamnesen ska därför ett baslinjevärde för levervärdena erhållas, och fortsatta kontroller ska utföras med jämna mellanrum. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet.

Ökade lipidnivåer har observerats vid behandling med linzagolix (se avsnitt Farmakodynamik). Dessa ökningar hade i allmänhet ingen klinisk relevans. Hos kvinnor med befintliga förhöjda lipidvärden före behandlingsstart rekommenderas dock övervakning av lipidnivåerna.

Affektiva störningar såsom depression, humörförändringar och emotionell instabilitet har observerats vid behandling med GnRH-antagonister, inklusive linzagolix (se avsnitt Biverkningar). Försiktighet ska iakttas för kvinnor med depression och/eller självmordstankar i anamnesen. Patienter med känd depression eller anamnes på depression ska övervakas noga under behandlingen. Behandlingen ska sättas ut vid återkommande depression av allvarlig grad.

Yselty ska undvikas till patienter som använder CYP2C8-känsliga läkemedelssubstanser med snävt terapeutiskt index (t.ex. paklitaxel, sorafenib och repaglinid, se avsnitt Interaktioner). Kontroller avseende ökade biverkningar associerade med andra CYP2C8-substrat som administreras samtidigt med Yselty rekommenderas.

Om ABT förskrivs samtidigt ska alla varningar och försiktighetsåtgärder som är relevanta för ABT beaktas.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett och är därmed näst intill ”natriumfritt”.

Yselty har studerats hos 1605 patienter i pivotala kontrollerade prövningar under upp till 6 månader eller längre. Prövningarna omfattade patienter med myom samt endometriospatienter med kortvarig och långvarig sjukdomsduration.

De säkerhetsdata som beskrivs i detta avsnitt återspeglar exponeringen för Yselty i fyra pivotala fas 3- prövningar. De vanligaste biverkningarna som rapporterades i de pivotala kliniska fas 3-studierna hos populationen som behandlades för myom var värmevallningar och huvudvärk, vilka rapporterades med högre frekvens vid högre doser och mindre ofta när ABT togs samtidigt (kallat ”med ABT”). Värmevallningar rapporterades hos 5,2 %, 9,6 %, 10,1 % och 31 % av kvinnorna som behandlades med 100 mg med ABT, 200 mg med ABT, 100 mg respektive 200 mg. På samma sätt rapporterades huvudvärk oftare vid högre doser och minskade med ABT (1,4 %, 2,4 %, 4 % och 6,2 % för 100 mg med ABT, 200 mg med ABT, 100 mg och 200 mg).

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos endometriospopulationen som behandlades med den rekommenderade dosen på 200 mg med ABT var värmevallningar (6,3 %) och huvudvärk (5,7 %).

Biverkningar förknippade med linzagolix rapporteras här baserat på sammanslagna data från två pivotala fas 3-studier på myom (varav 828 patienter som fick linzagolix och 209 patienter som fick placebo) och två pivotala fas 3-studier på endometrios (varav 379 patienter som fick linzagolix och 189 patienter som fick placebo) i upp till 6 månader. Dessa redovisas i tabell 1 nedan.

Biverkningarna i tabell 1 är indelade efter frekvenskategori och organsystem enligt MedDRA. Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

ABT: tablett med estradiol 1 mg och noretisteronacetat 0,5 mg en gång dagligen *Se avsnitt Varningar och försiktighet och/eller 4.8, Beskrivning av utvalda biverkningar, för mer information ^aAffektiva störningar inkluderar rapporter om humörsvängningar, labilitet, emotionell störning, irritabilitet, humörförändringar, ångest, panikattack, nervositet, depression, nedstämdhet ^bVaginal blödning inkluderar rapporter om vaginal blödning, metrorragi, menorragi, menometrorragi och uterin blödning.

^cFörändrat menstruationsmönster inkluderar rapporter om försenad menstruation, oregelbunden menstruation och amenorré.

Affektiva störningar

De vanligaste affektiva störningarna var humörsvängningar, som rapporterades hos upp till 2,5 % av patienterna i alla dosgrupper med linzagolix. Affektiv labilitet och ångest rapporterades hos 0,6 % av patienterna som fick linzagolix. Ångest har endast rapporterats i 200 mg-grupperna med eller utan ABT. Rapporter om depression och nedstämdhet var sällsynta. Högst två deltagare i var och en av behandlingsgrupperna som fick linzagolix rapporterade depression eller nedstämdhet i de kliniska fas 2- eller fas 3-studierna. För specifika rekommendationer, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Förhöjda leverenzymer

Asymtomatiska ökningar av leverenzymnivåerna har rapporterats, främst alanin- och aspartataminotransferas (ALAT och ASAT). De flesta ökningarna var låggradiga och återgick i allmänhet till det normala under fortsatt behandling. Incidensen av ALAT- och/eller ASAT-ökningar i linzagolixgrupperna låg under 3 %. Hos cirka 1 % av försökspersonerna ökade ALAT-/ASAT- nivåerna till minst 3 gånger ULN, och de högsta ökningarna rapporterades med linzagolix 200 mg eller 200 mg med ABT. Ingen samtidig ökning av bilirubin noterades. För specifika rekommendationer, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Förändring av bentäthet

Effekten av linzagolix på BMD bedömdes genom DXA-undersökning. I de två kliniska fas 3-studierna sågs dos- och tidsberoende förändringar av BMD. Samtidig ABT minskade BMD-förlusten.

BMD-förändringarna var störst vid dosen 200 mg: efter 6 månaders behandling observerades genomsnittliga BMD-minskningar från baslinjen på > 3 % och > 8 % i ländryggraden hos 55 % respektive 4 % av patienterna.

Efter 12 månaders behandling med linzagolix 100 mg, 100 mg med ABT och 200 mg med ABT, sågs genomsnittliga BMD-minskningar från baslinjen på > 3 % och > 8 % i ländryggraden hos 38 % respektive 7 %, 16 % respektive 0 % samt 27 % respektive 1 % av patienterna.

Efter 6 månaders behandling med den rekommenderade dosen linzagolix 200 mg med ABT, sågs genomsnittliga BMD-minskningar från baslinjen på > 3 % och > 8 % i ländryggraden hos 14 % respektive 0 % av patienterna. Efter 12 månaders behandling med linzagolix 200 mg med ABT, sågs genomsnittliga BMD-minskningar från baslinjen på > 3 % och > 8 % i ländryggraden hos 27 % respektive 2 % av patienterna (se tabell 2).

ABT: tablett med estradiol 1 mg och noretisteronacetat 0,5 mg en gång dagligen *Linzagolix 200 mg studerades i upp till 6 månader

6 månader efter behandlingens slut noterades ökningar av BMD både inom myompopulationen och endometriospopulationen, vilket tyder på en partiell återhämtning. För specifika rekommendationer, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet. Utförlig information om minskad bentäthet finns i avsnitt Farmakodynamik.

Vaginal blödning

Vaginal blödning (inräknat rapporter om vaginal blödning, uterin blödning, metrorragi, menorragi och menometrorragi) rapporterades under behandling med linzagolix. I studierna på myom var de vanligaste biverkningarna vaginal blödning, metrorragi och menorragi, vilka rapporterades hos 13 (1,6 %), 11 (1,3 %) respektive 5 (0,6 %) av deltagarna som behandlades med linzagolix. Vaginal blödning rapporterades oftare i gruppen som fick 100 mg och 200 mg linzagolix med ABT (upp till 2,4%) jämfört med grupperna utan ABT (1 %). Metrorragi rapporterades hos 3 (1,5 %), 3 (1,4 %), 1 (0,5 %) och 4 (1,9 %) deltagare i grupperna som fick 100 mg, 100 mg med ABT, 200 mg respektive 200 mg med ABT, och menorragi rapporterades hos 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), 2 (1,0 %) och 1 (0,5 %) deltagare i grupperna som fick linzagolix 100 mg, 100 mg med ABT, 200 mg respektive 200 mg med ABT.

Säkerhetsprofilen i studierna på endometrios bekräftade de fynd som beskrivs ovan.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antigonadotropinfrisättande hormoner, ATC-kod: H01CC04.

Linzagolix är en selektiv, icke-peptid gonadotropinfrisättande hormonreceptorantagonist (GnRH- receptorantagonist) som hämmar endogen GnRH-signalering genom att kompetitivt binda till GnRH- receptorer i hypofysen och därmed modulera hypotalamus-hypofys-gonadaxeln.

Effekter på hypofys- och äggstockshormoner

Administrering av linzagolix leder till en dosberoende suppression av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon, vilket leder till minskade koncentrationer av estradiol och progesteron i blodet.

I fas 3-studierna observerades fullständig suppression av serumestradiol (median < 20 pg/ml) med linzagolix 200 mg från vecka 4 till vecka 24. Partiell suppression observerades med linzagolix 100 mg, 100 mg med samtidig ABT (kallat ”med ABT”) och 200 mg med ABT från vecka 4 till vecka 52, med medianvärden för serumestradiol i intervallet 20 till 60 pg/ml. Progesteronnivåerna kvarstod på ≤ 3,1 ng/ml hos 83 % av kvinnorna som fick linzagolix 200 mg i 24 veckor och 68 % av kvinnorna som fick linzagolix 100 mg i 52 veckor, och hos omkring 90 % av kvinnorna som fick linzagolix 100 mg med ABT eller 200 mg med ABT i 52 veckor.

Medianvärdena för serumestradiol låg inom intervallet 20 till 60 pg/ml hos de deltagare som fick 200 mg med ABT.

Hjärtats elektrofysiologi I en randomiserad, öppen, överkorsningsstudie av QTc med en engångsdos och med placebokontroll och positiv kontroll, undersöktes effekten av linzagolix på QTc-intervallet. Fyrtioåtta friska kvinnor fick en dos på 200 mg linzagolix (terapeutisk målexponering), en dos på 700 mg linzagolix (supraterapeutisk målexponering), en dos på 400 mg moxifloxacin (positiv kontroll) eller placebo med lämplig washout. En marginell effekt av linzagolix 200 mg- och 700 mg-doserna sågs på förlängningen av hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall, med ett maximalt observerat medelvärde 3 timmar efter dosen på 8,34 ms (90 % KI 6,44-10,23) respektive 9,92 ms (90 % KI 8,03-11,81). Baserat på storleksordningen för QTc-förlängningen, efterföljande modellering av koncentration– effekt och QT-delintervall (JTpeakc) anses inte de observerade effekterna vara kliniskt relevanta. Den högsta förväntade koncentrationen vid steady state i QT-studien uppskattades hos friska försökspersoner, utan beaktande av ökad exponering för obundet linzagolix på grund av befintliga sjukdomar (se avsnitt Farmakokinetik).

Förändrade lipidparametrar

Fastelipider (HDL, LDL och totalkolesterol samt triglycerider) analyserades var tredje månad från det att behandlingen med linzagolix inleddes upp till 3 månader efter behandlingen. Man fann ökningar av LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider i alla linzagolix-armarna (i de flesta fall mindre än 15 % för LDL och mindre än 20 % för triglycerider) och generellt större ökningar i armarna som endast behandlades med linzagolix. Dessa ökningar var tydliga från vecka 12 och lipidparametrarna hade i allmänhet stabiliserats efter 52 veckors behandling. Efter avslutad behandling med linzagolix visade lipidnivåerna tecken på att återgå mot baslinjevärdena 12 veckor efter avslutad behandling, men förblev ändå något förhöjda jämfört med vid baslinjen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Yseltys effekt har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade fas 3- studier, PRIMROSE 1 och PRIMROSE 2, som inkluderande 511 respektive 501 kvinnor. PRIMROSE 1 utfördes i USA och PRIMROSE 2 utfördes främst i Europa, med ca 10 % av deltagarna från USA. Studierna hade i stort sett samma design med 52 veckors behandling och 24 veckors uppföljning efter behandling. Det finns inga effekt- eller säkerhetsdata efter 52 veckor.

Lämpliga patienter hade kraftiga menstruationsblödningar; > 80 ml menstruationsblodförlust (MBL) per cykel och en myomatös uterus med minst en fibroid som var ≥ 2 cm, bekräftat med ultraljud, och inget myom > 12 cm. MBL mättes med hjälp av alkaliskt hematin-metoden.

Genomsnittsåldern var 42 år (intervall 20 till 58), och genomsnittligt kroppsmasseindex var 29,9 kg/m² (intervall 16,8 till 58,6). Omkring 34,5 % av kvinnorna var svarta, 63,5 % var vita och 2 % hade annat etniskt ursprung. De symtom som oftast rapporterades, förutom den kraftiga menstruationsblödningen, var buksmärta (67,9 % av kvinnorna), tryckkänsla i buken (52,5 %), menstruation som varade längre än vanligt (50,4 %), smärta i nedre delen av ryggen (50,2 %), ökad urineringsfrekvens (34,5 %) och smärta under samlag (27,7 %). Genomsnittlig uterusvolym var 241 cm³ (intervall 32 till 2 075 cm³) och medianvärdet för fibroidvolymen var 53 cm³ (intervall 0 till 1 142 cm³). Nästan alla kvinnorna (99,7 %) hade minst en fibroid som var ≥ 2 cm lång och 97,5 % hade fibroider av klass 1-6 enligt FIGO.

Försökspersonerna randomiserades till en av fem behandlingar: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg med samtidig ABT (estradiol 1 mg/ noretisteronacetat 0,5 mg, kallat ”med ABT”) eller Yselty 200 mg med ABT, som alla togs en gång dagligen. Försökspersoner som randomiserats till placebo eller Yselty 200 mg övergick efter 24 veckor till Yselty 200 mg med ABT förutom i PRIMROSE 1, där 50 % av dem som fått placebo fortsatte med detta tills det gått 52 veckor.

Det primära effektmåttet var respons, vilket definierades som en MBL på ≤ 80 ml och ≥ 50 % minskning från baslinjevärdet under de senaste 28 dagarna före vecka 24. Behandling med Yselty med eller utan ABT resulterade i en högre andel kvinnor med reducerad MBL vecka 24 jämfört med placebo. Andelen som svarade på behandlingen var 56,4 %, 66,4 %, 71,4 % och 75,5 % med Yselty 100 mg, 100 mg med ABT, 200 mg respektive 200 mg med ABT i PRIMROSE 1 och 56,7 %, 77,2 %, 77,7 % och 93,9 % i PRIROSE 2 (tabell 3). Vid vecka 52 var andelen patienter som svarade på behandlingen 57,4 %, 79,9 % och 87,9 % med Yselty 100 mg, 100 mg med ABT respektive 200 mg med ABT i PRIMROSE 1 respektive 53,2 %, 91,3 % och 91,6 % i PRIMROSE 2.

¹ Kvinnor som svarat på behandling hade ≤ 80 ml MBL och ≥ 50 % minskning från baslinjen ² 95 % KI enl. Clopper–Pearson, p-värden < 0,003 för odds-kvot mot placebo på Cochran–Mantel–Haenszel-test med etniskt ursprung som stratifieringsfaktor.

ABT: estradiol 1 mg/noretisteronacetat 0,5 mg

Genomsnittlig procentuell minskning av MBL över tid visas i figur 1. Behandling med Yselty 100 mg nådde en maximal effekt på cirka 60 % minskning av MBL efter 4 veckor. Behandling med Yselty

100 mg med ABT eller 200 mg med eller utan ABT nådde en maximal effekt på cirka 80 till 95 % minskning av MBL efter 8 veckor. Dessa minskningar kvarstod vecka 52.

g

n_i

d^r n ä ö^r

f ^)I n

K e

% _n^j

5 _s^il

9 a

(

% ^b_n g å

r

il

t f t nⁱ

m^s o n e

G

Placebo

I båda de pivotala fas 3-studierna sågs förbättringar i sekundära effektmått efter 24 veckor i Yseltygrupperna jämfört med placebo (tabell 4), omfattande en ökad andel kvinnor som uppnådde amenorré, minskade smärtpoäng, högre hemoglobinnivåer hos anemiska patienter (< 12 g/dl vid baslinjen) och högre poäng för hälsorelaterad livskvalitet. Dessa förbättringar var mer uttalade med Yselty 200 mg (med eller utan ABT) och Yselty 100 mg med ABT än med Yselty 100 mg.

Förbättringar av sekundära effektmått vid vecka 24 kvarstod generellt efter 52 veckor i grupperna som fick Yselty 100 mg med och utan ABT och i grupperna som fick Yselty 200 mg med ABT. Efter 24 veckor hade markant och konsekvent minskning av uterus- och fibroidvolym endast skett i gruppen som fick Yselty 200 mg utan ABT. I PRIMROSE 1 och 2 hade uterusvolymen minskat med 31 % respektive 43 %, och fibroidvolymen med 43 % respektive 49 %. Genomsnittliga uterus- och fibroidvolymer ökade mot baslinjevolymerna när ABT lades till efter 6 månaders behandling med Yselty 200 mg utan ABT.

¹Amenorré definierades som inget menstruationsblod detekterat med alkaliskt hematinmetod (gäller inte stänkblödning eller menstruationsblodförlust < 1 till 3 ml) i 35 dagar och fram till behandlingens slut vid 24 veckor ² Hos kvinnor med anemi vid baslinjen (hemoglobin < 12 g/dl) motsvarar n antalet kvinnor för vilka uppgifter fanns vecka 24.

³ Smärta bedömdes med hjälp av en numerisk skattningsskala (NRS, Numerical Rating Scale) från 0 till 10. ⁴ Poängen för hälsorelaterad livskvalitet (HRQL) är en del av det validerade frågeformuläret för symtom på myom – livskvalitet (UFS-QoL). Poängen går från 0 till 100 där högre poäng betyder bättre hälsorelaterad livskvalitet. Vid baslinjen var värdet ca 40.

ABT, estradiol 1 mg/noretisteronacetat 0,5 mg; SD, standardavvikelse; KI, konfidensintervall

Bentäthet BMD bedömdes med hjälp av DXA-undersökning vid baslinjen, under behandlingen (vecka 24 och 52) samt 6 månader efter avslutad behandling (vecka 76). Försökspersoner med signifikant risk för osteoporos, med anamnes på eller känd osteoporos eller annan metabol skelettsjukdom, exkluderades från PRIMROSE 1- och PRIMROSE 2-studierna.

Genomsnittlig procentuell minskning av BMd vecka 24 och vecka 52 var dos- och tidsberoende och försvagades av samtidig ABT (tabell 5).

Vid vecka 24 var förändringen av BMD mest uttalad hos kvinnor som fick fullständig estradiolsuppression med Yselty 200 mg (-3,70 %). Denna behandlingsregim pågick i högst 6 månader (se avsnitt Dosering). Förändringarna var mindre uttalade hos kvinnor som fick andra behandlingsregimer: -1,99 % med Yselty 100 mg, -0,96 % med Yselty 100 mg med ABT och -1,13 % med Yselty 200 mg med ABT.

Vid vecka 52 visade de genomsnittliga procentuella förändringarna från baslinjen en lägre frekvens av förlorad BMD: -2,36 % med Yselty 100 mg, -0,93 % med Yselty 100 mg med ABT och -1,61 % med Yselty 200 mg med ABT. Graden av behandlingsinducerad BMD-förlust i denna population som kan anses kliniskt meningsfull har inte fastställts ordentligt och varierar för varje enskild kvinna, men i allmänhet gäller att BMD-förluster på omkring 3 % eller mer bör undersökas och övervakas noggrant. Det är viktigt att beakta den enskilda kvinnans BMD-utgångsvärde, ålder och totala riskprofil för benskörhet när BMD-förlust utvärderas samt nytta-riskförhållandet för fortsatt behandling.

Vecka 24 efter avslutad behandling hade de flesta patienter en fullständigt eller partiellt återställd BMD i ländryggraden: 53 %, 52 % och 64 % för Yselty 100 mg, 100 mg med ABT respektive 200 mg med ABT i PRIMROSE 1 och 59 %, 80 % och 67 % för Yselty 100 mg, 100 mg med ABT och 200 mg med ABT i PRIMROSE 2.

Omfattningen och frekvensen av BMD-minskningen vid behandling av kvinnor under längre tid än 12 månader är för närvarande okänd.

*Yselty 200 mg studerades i upp till 6 månader.

**Placebo användes i upp till 12 månader i PRIMROSE 1.

Yseltys effekt har utvärderats i en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad fas 3-studie, Edelweiss 3, som inkluderade 484 kvinnor som behandlades i upp till 6 månader. Av dessa fortsatte 356 kvinnor till förlängningsstudien Edelweiss 6 med ytterligare 6 månaders behandling. Efter behandlingen genomgick studiedeltagarna en 6 månader lång uppföljningsperiod utan läkemedel för att utvärdera effektens varaktighet vid långtidsbehandling.

Studien utfördes främst i Europa, med ca 10 % av deltagarna från USA.

Lämpliga patienter var premenopausala kvinnor i åldern 18 till och med 49 år med kirurgiskt bekräftad endometrios i bäckenet och måttlig till svår endometriosrelaterad smärta (endometriosis associated pain, EAP).

Genomsnittsåldern var 34,9 år och genomsnittligt kroppsmasseindex var 24,27 kg/m² (intervall 17,4 till 52,8). Omkring 98,6 % av kvinnorna som deltog var vita.

Genomsnittlig (SD) tid sedan medicinsk diagnos på endometrios var 5,20 (4,24) år. De symtom som oftast rapporterades, förutom bäckensmärta, var dyspareuni (88,0 %), smärta i samband med defekation (51,0 %) och dysuri (26 %). Vid baslinjen uppvisade 30 % av patienterna adenomyos och 18,2 % rektovaginal endometrios.

Huvuddelen av studiepopulation i EDELWEISS 3 rapporterade tidigare genomgångna ingrepp för behandling av endometrios före inkludering i EDELWEISS-studierna. Tidigare medicinska behandlingar bestod av analgetika för bäckensmärta, inklusive opioider. De övriga läkemedelsbehandlingar för endometrios som oftast rapporterades var dienogest, p-piller och GnRH- agonister.

Deltagarna randomiserades till en av tre behandlingar: placebo (N=162), Yselty 75 mg (N=160) eller Yselty 200 mg med samtidig ABT (estradiol 1 mg/noretisteronacetat 0,5 mg, vilket benämns ”med ABT”) (N=162). Samtliga togs en gång dagligen. De deltagare som påbörjade förlängningsstudien på ytterligare 6 månader fortsatte med samma behandlingsregim om de tillhörde gruppen som fick 75 mg eller 200 mg med ABT. Deltagarna som randomiserats till placebogruppen randomiserades på nytt 1/1 till att få Yselty 75 mg eller Yselty 200 mg med ABT. Efter behandlingen genomgick alla deltagare en 6 månader lång uppföljningsperiod utan läkemedel för att utvärdera effektens varaktighet vid långtidsbehandling.

De två co-primära effektmåtten var kliniskt meningsfull reduktion av dysmenorré (DYS) och icke- menstruell bäckensmärta (non menstrual pelvic pain, NMPP) under de senaste 28 dagarna med randomiserad behandling upp till besöket i månad 3, tillsammans med stabil eller minskad användning av analgetika. Effektmåtten definierades som en smärtreduktion från baslinjen på minst 1,10 för dysmenorré och en smärtreduktion från baslinjen på minst 0,80 för icke-menstruell bäckensmärta, bådadera uppmätt på en verbal skattningsskala (VRS) från 0 (ingen smärta) till 3 (stark smärta) med hjälp av en elektronisk dagbok.

Behandling med Yselty 200 mg med ABT uppvisade statistiskt signifikanta reduktioner av båda de co- primära effektmåtten DYS och NMPP med stabil eller minskad användning av analgetika (se tabell 6).

ABT = add-back therapy, DYS = dysmenorré, LGX = linzagolix, NMPP = icke-menstruell bäckemsmärta, VRS = verbal skattningsskala, N = antal patienter med observerade data vid denna tidpunkt, OK = oddskvot, KI = konfidensintervall. *Reduktion på 1,1 (resp. 0,8) för DYS (resp. NMPP) i genomsnittlig skattning av bäckensmärta inom de senaste 28 dagarna före månad 3 eller utsättning, samt stabil eller minskad användning av analgetika för endometrios inom samma kalenderdagar.

Statistiskt signifikanta reduktioner observerades för följande sekundära effektmått vid 6 månader i gruppen som fick LGX 200 mg + ABT jämfört med placebogruppen: DYS (VRS), NMPP (VRS), smärta i samband med defekation (NRS), total bäckensmärta (overall pelvic pain, OPP) (NRS) samt förmågan att utföra dagliga aktiviteter uppmätt med hjälp av smärtskalan EHP-30, se tabell 7.

Förändr. = förändring, DYS = dysmenorré, NMPP = icke-menstruell bäckensmärta, NRS = numerisk skattningsskala, OPP = total bäckensmärta, VRS = verbal skattning, EHP-30 = Endometriosis Health Profile-30, LGX = linzagolix, LSM = minstakvadratförändring.

Poängen beräknades som ett genomsnitt av de dagliga utvärderingarna under de senaste 28 dagarna före månad 6 eller utsättning.

Effektens varaktighet vid långtidsbehandling utvärderades i gruppen som fick linzagolix 200 mg med ABT i och med att dessa deltagare fortsatte med samma doseringsregim mellan månad 6 och månad 12.

Benmineraltäthet

BMD bedömdes med hjälp av DXA-undersökning vid baslinjen, under behandlingen (månad 6 och 12) samt 6 månader efter avslutad behandling. Deltagare med signifikant risk för osteoporos, med anamnes på eller känd osteoporos eller annan metabol skelettsjukdom, exkluderades från dessa prövningar.

Genomsnittlig procentuell förändring av BMD i ländryggraden från baslinjen till månad 6 var -0,79 % för den rekommenderade doseringsregimen linzagolix 200 mg med ABT. För de studiedeltagare som hade tillgängliga DXA-värden vid baslinjen och månad 12 var den genomsnittliga procentuella förändringen under denna period -1,10 % (tabell 8).

LGX = linzagolix Förändr. = förändring

Effekter på endometriet

Endometriebiopsier utfördes i en undergrupp av patienter vid baslinjen, vecka 24 och vecka 52 som en del av säkerhetsbedömningen i fas 3-studierna. Resultaten gav inte upphov till några säkerhetsfarhågor.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Yselty för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av endometrios och leiomyom i uterus (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett (tablett).

Runda, ljusgula, filmdragerade tabletter med 10 mm diameter, präglade med ”100” på ena sidan och släta på den andra.

Avlånga, ljusgula, filmdragerade tabletter med storlek 19 × 9 mm, präglade med ”200” på ena sidan och släta på den andra.

Linzagolix har visat sig leda till en som mest 2-faldig ökning av den genomsnittliga exponeringen för repaglinid (ett CYP2C8-känsligt substrat) hos friska försökspersoner. På grund av risken för ökade plasmakoncentrationer ska samtidig administrering av Yselty och läkemedel som främst elimineras genom CYP2C8-metabolism och har ett snävt terapeutiskt index, såsom paklitaxel, sorafenib och repaglinid, undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Förskrivare rekommenderas att övervaka eventuella ökade biverkningar associerade med andra CYP2C8-substrat som administreras samtidigt med Yselty.

Linzagolix med eller utan ABT har inte visats förhindra graviditet. Fertila kvinnor som riskerar att bli gravida måste använda effektiva icke-hormonella preventivmedel under behandling med Yselty.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av linzagolix i gravida kvinnor. Djurstudier har visat att exponering för linzagolix i ett tidigt skede av dräktigheten kan öka risken för tidig dräktighetsförlust (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Baserat på de farmakologiska effekterna kan en negativ effekt på graviditet inte uteslutas.

Yselty är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Behandlingen ska avbrytas om graviditet bekräftas.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att linzagolix utsöndras i modersmjölk (angående detaljer se 5.3).

Det är okänt om linzagolix/metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Yselty är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Yselty har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Efter oral administrering av en engångsdos på 100 mg eller 200 mg absorberas linzagolix snabbt, med C_max uppnådd cirka 2 timmar efter administrering. Linzagolix uppvisar en doslinjär farmakokinetik och ingen relevant ackumulering vid steady state.

Administrering av linzagolix (200 mg) tillsammans med en fettrik måltid verkade fördröja och något minska de maximala plasmakoncentrationerna, vilket är förenligt med fördröjd gastrisk tömning efter en fettrik måltid. Totalexponeringen påverkades dock inte, och samtidigt födointag anses inte ha klinisk betydelse.

Linzagolix var starkt bundet (> 99 %) till plasmaproteiner, särskilt till albumin, och fördelades inte i röda blodkroppar. Distributionsvolymen (Vd/F) efter 7 dagar i följd med oralt linzagolix 100 mg eller 200 mg var 11,067 l (CV: 20,4 %) och 11,178 l (CV: 11,8 %).

Vid metabolitprofilering och -identifiering hos linzagolix uppmättes 7 metaboliter i plasma, urin och feces. Den dominerande komponenten i den humana plasmaprofilen var oförändrat linzagolix. Linzagolix var även den dominerande komponenten i urinen och en av de viktigare komponenterna i feces. Samtliga plasmametaboliter förekom i mindre än 10 % av den totala linzagolix-relaterade exponeringen.

Efter multipla doser linzagolix var t_1/2 för linzagolix cirka 15 timmar. Linzagolix utsöndrades främst i urinen och cirka en tredjedel eliminerades via feces. Efter administrering av multipla doser linzagolix 100 mg och 200 mg var det geometriska medelvärdet för skenbar clearance (CL/F) för linzagolix 0,522 l/timme (CV: 20,1 %) respektive 0,499 l/timme (CV: 15,2 %).

Den populationsfarmakokinetiska analysen tyder på att ålder inte har någon betydande effekt på exponeringen för linzagolix. Analysen visade att CL/F hos svarta försökspersoner var 22,5 % lägre än hos kaukasier; dock var säkerhetsprofilen för linzagolix likartad för svarta och kaukasier.

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen påverkar kroppsvikten PK för linzagolix. CL/F hos patienter som vägde 52,7 kg (5:e percentilen) respektive 112 kg (95:e percentilen) förutsågs vara cirka 19,2 % lägre respektive cirka 42 % högre än hos patienter som vägde 70 kg.

Undergruppsanalyser av data från de pivotala fas 3-studierna visade dock inte på några kliniskt relevanta skillnader med avseende på säkerhet och effekt och ingen dosjustering rekommenderas.

Nedsatt leverfunktion

En klinisk studie utförd på kvinnliga försökspersoner med nedsatt leverfunktion (lätt: Child–Pugh A, måttligt: Child–Pugh B och gravt: Child–Pugh C) visade ingen relevant effekt på den totala exponeringen av linzagolix i plasma efter administrering av en engångsdos på 200 mg linzagolix. Den obundna fraktionen av linzagolix påverkades inte av lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga dosjusteringar av Yselty krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering). Yselty ska inte användas till kvinnor med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh C), eftersom genomsnittlig exponering för obundet linzagolix noterades vara 2 till 3 gånger högre (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

En klinisk studie utförd på kvinnliga försökspersoner med nedsatt njurfunktion (lätt, måttligt, gravt samt terminal-njursjukdom) där glomerulär filtrationshastighet (GFR) bedömdes med hjälp av kreatininclearance, visade ingen relevant effekt på den totala exponeringen för linzagolix i plasma efter administrering av en engångsdos på 200 mg linzagolix. C_maxu, AUC_u0-t och AUC_u0-inf för obundet linzagolix i plasma ökade med 30 %, 32 % och 33 % hos kvinnor med lätt nedsatt njurfunktion, jämfört med hos friska försökspersoner med normal njurfunktion. Eftersom ett potentiellt säkerhetsproblem vid långtidsanvändning inte kan uteslutas rekommenderas förskrivare att övervaka biverkningar hos kvinnor med lätt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Ingen dosjustering krävs dock (se avsnitt Dosering). Yselty ska inte ges till kvinnor med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller med terminal njursjukdom, eftersom genomsnittlig exponering för obundet linzagolix noterades vara omkring 1,5 gånger högre (vid måttligt nedsatt njurfunktion) och 2 gånger högre (vid gravt nedsatt njurfunktion och terminal njursjukdom) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

På grund av sin verkningsmekanism förhindrade linzagolix konception och minskade implantationen i fertilitetsstudier på råtta, samt resulterade i embryofetal mortalitet, total kullförlust eller avbruten dräktighet i embryofetala studier på råtta och kanin.

Inga teratogena effekter och inga negativa effekter på pre- och postnatal utveckling observerades i en studie på råtta.

Linzagolix-doser på 100 mg/kg och 3 mg/kg visade sig vara NOAEL (nivå utan observerade skadliga effekter) för reproduktionsfunktion och embryofetal utveckling i huvudstudierna på embryologisk utveckling hos råtta respektive kanin (motsvarande 5,9 respektive 0,004 gånger högsta rekommenderade dos till människa baserat på AUC).

Laktation

Linzagolix utsöndrades i mjölken hos råttor. Upp till 96 timmar efter administreringen sågs lägre koncentration av radioaktivitet i mjölk än i plasma (mindre än 0,3 gånger).

Mutagenicitet

En standarduppsättning av in vitro- och in vivo-tester gav inga belägg för mutagen eller kliniskt relevant gentoxisk potential hos läkemedlet.

Karcinogenicitet

Linzagolix karcinogena egenskaper har analyserats i en 26 veckors karcinogenicitetsstudie på transgena Tg RasH2-möss. Man fann inga belägg för linzagolix-inducerad karcinogenicitet upp till den högsta dosen på 500 mg/kg (motsvarande 13,2 gånger högsta rekommenderade dos till människa baserat på AUC).

I en tvåårig karcinogenicitetsstudie på råtta observerades en ökad incidens av endometriala adenokarcinom i uterus i gruppen med medelhög (50 mg/kg) och hög dos (500 mg/kg) (motsvarande 6,8 respektive 9,6 gånger högsta rekommenderade dos till människa baserat på AUC), medan en marginell ökning av frekvensen av adenokarcinom i bröstkörtlarna endast observerades med den medelhöga dosen (50 mg/kg) (6,8 gånger högsta rekommenderade dos till människa baserat på AUC). Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.

Icke-karcinogena histopatologiska fynd i ovarier och uterus (mus) och i ovarier och mjölkkörtlar hos hondjur (råtta) ansågs ha samband med den farmakologiska effekten av linzagolix.

Laktosmonohydrat Mikrokristallin cellulosa Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa Hydroxipropylcellulosa Kroskarmellosnatrium Magnesiumstearat

Makrogol-poly(vinylalkohol)-ympsampolymer (E1209) Talk (E553b) Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC-PVDC/aluminium-blister innehållande 14 filmdragerade tabletter per blisterkarta.

Förpackningsstorlek om 28 filmdragerade tabletter (två blisterkartor om 14 filmdragerade tabletter) eller 84 filmdragerade tabletter (sex blisterkartor om 14 filmdragerade tabletter) per kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Yselty 100 mg filmdragerade tabletter

Yselty 200 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg linzagolix (som kolinsalt).

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 119,4 mg laktos.

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg linzagolix (som kolinsalt).

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 238,8 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Ireland

EU/1/21/1606/001 EU/1/21/1606/002 EU/1/21/1606/003 EU/1/21/1606/004

Datum för det första godkännandet: 14 juni 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats