Zinplava

ZINPLAVA ska administreras under antibakteriell behandling mot CDI (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Vuxna och pediatriska patienter från 1 års ålder ZINPLAVA ska administreras som en intravenös engångsinfusion på 10 mg/kg (se nedan och avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Erfarenheten av ZINPLAVA hos patienter är begränsad till en episod av CDI och en engångsadministrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

_{Dosjustering behövs inte för patienter} ≥ _{65 år (se avsnitt Farmakokinetik).}

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering behövs inte för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering behövs inte för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av bezlotoxumab hos barn under 1 år för indikationen prevention av CDI.

•

Administrera den utspädda lösningen för infusion intravenöst under 60 minuter. Använd ett _{sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande 0,2}–₅ μm _{inbyggt filter eller monterat filter.} ZINPLAVA ska inte administreras som intravenös injektion eller bolusdos.

•

Den utspädda lösningen kan infunderas via central venkateter eller perifer kateter.

•

ZINPLAVA ska inte ges samtidigt med några andra läkemedel via samma infusionsslang.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

ZINPLAVA är avsett för prevention av recidiverande Clostridioides difficile-infektion (CDI) hos vuxna och pediatriska patienter från 1 års ålder med hög risk för recidiv av CDI (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

ZINPLAVA är inte en behandling mot CDI och har ingen effekt på den pågående CDI-episoden. ZINPLAVA ska administreras under antibakteriell behandling mot CDI. Inga data finns tillgängliga gällande effekten av ZINPLAVA administrerat efter den initiala 10- till 14-dagars antibakteriella behandlingen mot CDI.

ZINPLAVA ska inte administreras som intravenös injektion eller bolusdos.

Det finns ingen erfarenhet av upprepad administrering av ZINPLAVA hos patienter med CDI. I kliniska studier fick patienter med CDI endast en engångsdos av ZINPLAVA (se avsnitt Farmakodynamik).

Detta läkemedel innehåller upp till 182,8 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 9,1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

Säkerhetsprofilen hos ZINPLAVA undersöktes i två kliniska fas 3-studier hos vuxna. De vanligaste _{biverkningarna efter behandling med ZINPLAVA (rapporterades hos} ≥4 _{% av patienterna inom de} första 4 veckorna efter infusionen) var illamående, diarré, feber och huvudvärk. Dessa biverkningar rapporterades i liknande frekvens hos patienter behandlade med placebo jämfört med patienter behandlade med ZINPLAVA.

I tabell 1 presenteras de biverkningar som rapporterats inom 4 veckor efter infusionen hos ZINPLAVA-behandlade patienter, indelade efter organklass. Biverkningsfrekvensen definieras som

följer: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 _{000, <1/100), sällsynta}

(≥1/10 _{000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från} tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i ordning efter fallande frekvens.

† _{Se Beskrivning av utvalda biverkningar nedan.}

Allvarliga biverkningar I kliniska studier rapporterades allvarliga biverkningar som förekom inom 12 veckor efter infusionen hos 29 % av patienterna som fick ZINPLAVA och 33 % av patienterna som fick placebo.

Infusionsrelaterade reaktioner

Totalt fick 10 % av patienterna i ZINPLAVA-gruppen en eller fler infusionsspecifika biverkningar samma dag eller dagen efter infusionen, jämfört med 8 % i placebogruppen. Infusionsspecifika biverkningar som rapporterades hos ≥0,5 _{% av deltagarna som fick ZINPLAVA och med högre} frekvens än med placebo var illamående (3 %), trötthet (1 %), feber (1 %), yrsel (1 %), huvudvärk (2 %), dyspné (1 %) och hypertoni (1 %). Hos de patienter som upplevde en infusionsspecifik biverkning rapporterades de flesta biverkningarna vara av lindrig (78 %) eller måttlig (20 %) allvarlighetsgrad. Majoriteten av biverkningarna gick tillbaka inom 24 timmar efter debuten.

Immunrelaterade biverkningar I en klinisk fas 1-studie fick friska försökspersoner två på varandra följande doser bezlotoxumab 10 mg/kg med 12 veckors mellanrum. Biverkningarna efter den andra dosen skilde sig inte markant från efter den första dosen, och stämde överens med de biverkningar som observerats i de två fas 3- studierna (MODIFY I och MODIFY II, se avsnitt Farmakodynamik) i vilka samtliga patienter fick en engångsdos.

Säkerheten hos ZINPLAVA undersöktes i en klinisk fas 3-studie (MODIFY III) där 107 pediatriska patienter i åldern 1 till < 18 år (4 patienter 1 till < 2 år, 33 patienter 2 till < 6 år, 26 patienter 6 till < 12 år och 44 patienter 12 till < 18 år) fick en engångsdos på 10 mg/kg ZINPLAVA. Säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter stämde överens med den hos vuxna.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antiinfektiva medel för systemiskt bruk, antibakteriella monoklonala antikroppar. ATC-kod: J06BC03

Bezlotoxumab är en human monoklonal toxinantikropp som binder med hög affinitet till C. difficile- toxin B och neutraliserar dess aktivitet. Bezlotoxumab förhindrar recidiv i CDI genom passiv immunitet mot toxiner producerade vid tillväxt av persisterande eller nyförvärvade C. difficile-sporer.

Mikrobiologi

Aktivitet in vitro och in vivo

Det toxin B epitop till vilken bezlotoxumab binder är konserverat, men inte identiskt, hos alla kända toxinsekvenser.

Effekten hos ZINPLAVA (bezlotoxumab) har undersökts i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 (MODIFY I och MODIFY II) där 810 patienter randomiserades till bezlotoxumab och 803 patienter till placebo. Antalet patienter som fullföljde studierna och ingick i fullständigt analysset (FAS) var 781 i ZINPLAVA-gruppen mot 773 i placebogruppen. Samtliga patienter fick samtidig peroral antibakteriell behandling (SoC) för CDI. Randomiseringen stratifierades efter anitbakteriellt läkemedel och vårdnivå (inneliggande eller öppenvård) vid tidpunkten för inskrivning i studien. Vuxna patienter rekryterades med en konstaterad CDI-diagnos, vilket definierades som diarré (tre eller fler lösa tarmtömningar definierade som typ 5 till 7 enligt Bristol stool chart under 24 timmar eller kortare tid) och ett positivt avföringstest avseende C. difficile i ett avföringsprov taget högst 7 dagar före inskrivning i studien.

Patienterna fick en 10.- till 14-dagar lång antibakteriell behandling mot CDI (metronidazol, vankomycin eller fidaxomicin, utvalt av prövaren). Patienter som fick oralt vankomycin eller oralt fidaxocimicin kan också ha fått metronidazol intravenöst.

En engångsinfusion av ZINPLAVA eller placebo administrerades innan den antibakteriella behandlingen avslutades och patienterna följdes i 12 veckor efter infusionen. Infusionsdagen för ZINPLAVA eller placebo varierade från innan start av den antibakteriella behandlingen upp till dag 14 av behandlingen, med en median på dag 3.

Baslinjekarakteristika för de 781 patienterna som fick ZINPLAVA och 773 patienter som fick placebo, var generellt sett liknande i behandlingsgrupperna. Medianålder var 65 år, 85 % var kaukasier, 57 % var kvinnor och 68 % var inneliggande patienter på sjukhus. En liknande andel av patienterna fick peroralt metronidazol (48 %) respektive peroralt vankomycin (48 %) och bara 4 % fick fidaxomicin som antibaktriell behandling mot CDI.

CDI återfallsfrekvens visas i tabell 2.

I tabell 3 visas resultaten av en prospektivt planerad kombinerad analys av återfallsfrekvens av CDI i förbestämda undergrupper av patienter med hög risk för CDI-återfall i de båda två fas 3-studierna. _{Sammantaget var 51} % ≥65 _{år (29} % var ≥75 _{år); 39 % fick mer än en systemisk} antibiotikabehandling under den 12 veckor långa uppföljningsperioden. Totalt 28 % hade haft en eller

flera CDI-episoder under de sex månaderna som föregick den episod som behandlades (18 % av patienterna hade haft en episod, 7 % hade haft två och några hade haft tre eller fler tidigare episoder). Tjugoen (21) % av patienterna hade nedsatt immunförsvar och 16 % hade kliniskt allvarlig CDI. Hos de 976/1554 (62 %) patienterna som vid baslinjen hade positiv odling avseende C. difficile, kunde en hypervirulent stam (ribotyperna 027, 078 eller 244) isoleras hos 22 % (217 av 976 patienter). Majoriteten av dessa stammar (87 %, 189 av 217 stammar), var ribotyp 027.

Dessa patienter uppvisade riskfaktorer men inte uteslutande förknippade med högre risk för CDI- återfall. Effektdata pekar inte på en fördel av ZINPLAVA hos patienter utan kända riskfaktorer för CDI.

I studierna var den kliniska utläkningen av den pågående CDI-episoden jämförbar mellan behandlingsarmarna.

ZINPLAVA undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (MODIFY III) hos pediatriska patienter i åldern 1 till < 18 år. Inkluderade patienter hade diagnosen CDI och fick SoC (vankomycin, metronidazol eller fidaxomicin) för CDI-episoden vid baslinjen. I denna studie blev 143 patienter randomiserade och behandlade, varav 107 fick en engångsinfusion av ZINPLAVA (10 mg/kg) och 36 fick en infusion med placebo. Av de randomiserade patienterna var 58 % i åldern 1 till < 12 år, 52 % var pojkar, 80 % var vita och 7 % var av olika etnisk härkomst. Majoriteten (94 %) av patienterna hade en eller flera riskfaktorer för CDI-recidiv. De vanligaste riskfaktorerna var nedsatt immunförsvar (72,7 %) och att ha fått behandling med mer än en systemisk antibiotikabehandling mot CDI under episoden vid baslinjen (62,6 %).

De primära målen i denna studie var att utvärdera bezlotoxumabs säkerhet och farmakokinetik. Effekt var ett sekundärt beskrivande effektmått. För resultat angående farmakokinetik, se avsnitt Farmakokinetik. Efter administrering av en engångsinfusion av bezlotoxumab eller placebo var andelen patienter i mITT- populationen, med initialt kliniskt svar som hade CDI-recidiv inom 12 veckor och hade hög risk för CDI-recidiv, 12,1 % (11/91) jämfört med 15,2 % (5/33).

Immunogeniciteten hos ZINPLAVA undersöktes med elektrokemisk luminiscens (ECL) i MODIFY I, MODIFY II och MODIFY III.

Efter behandling med ZINPLAVA i MODIFY I och MODIFY II testades ingen av de 710 utvärderingsbara patienterna positivt för antikroppar mot bezlotoxumab utvecklade under behandlingen. Även om ZINPLAVA är avsett att användas som engångsdos undersöktes immunogeniciteten hos bezlotoxumab efter en andra administrering om 10 mg/kg 12 veckor efter den första dosen, hos 29 friska försökspersoner. Inga antikroppar mot bezlotoxumab kunde detekteras efter den andra dosen.

Efter behandling med ZINPLAVA i MODIFY III testades 2 av de 100 utvärderingsbara pediatriska patienterna positivt för antikroppar mot bezlotoxumab. Ingen av dem hade neutraliserande antikroppar.

Inga data finns för upprepad dosering av bezlotoxumab hos patienter med CDI.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar till måttlig opalescent, färglös till ljust gul vätska.

Inga formella interaktionsstudier med andra läkemedel har utförts. Terapeutiska monoklonala antikroppar har vanligtvis inga betydelsefulla läkemedelsinteraktioner eftersom de inte påverkar cytokrom P450-enzymer direkt och inte är substrat för lever- eller njurtransportörer.

Läkemedelsinteraktioner medierade av bezlotoxumab är osannolika eftersom målproteinet för bezlotoxumab är ett exogent toxin.

_{Samtidig peroral antibakteriell standardbehandling (SoC} –_{Standard of care) gavs tillsammans med} ZINPLAVA.

Det finns begränsad mängd data från användningen av bezlotoxumab hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). ZINPLAVA ska inte användas under graviditet om inte kvinnans tillstånd kräver behandling med bezlotoxumab.

Det är okänt om bezlotoxumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom monoklonala antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk ska ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från att administrera ZINPLAVA efter att man tagit hänsyn till betydelsen av ZINPLAVA för modern.

Det finns inga kliniska data om eventuella effekter av bezlotoxumab på fertilitet. Inga fertilitetsstudier har utförts på djur. Man såg ingen bindning av bezlotoxumab till reproduktionsvävnader vid reaktivitetsstudier på sådan vävnad, och inga påvisbara effekter på reproduktionsorganen hos han- och honmöss i toxicitetsstudier vid upprepad dosering (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Bezlotoxumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det saknas klinisk erfarenhet av överdosering av ZINPLAVA. I kliniska studier fick friska försökspersoner upp till 20 mg/kg, vilket i allmänhet tolererades väl. I händelse av överdosering ska patienten övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Bezlotoxumab doseras intravenöst och biotillgängligheten är därför omedelbar och fullständig. Efter en intravenös engångsdos av bezlotoxumab om 10 mg/kg var geometriskt medelvärde (%CV) för AUC_(0-∞), C_max, och C_{12 veckor} 53 000 µg.tim/ml (40,2 %), 185 µg/ml (20,7 %) och 3,23 µg/ml (120,7 %) hos patienter med CDI. Bezlotoxumabexponeringen hos friska försökspersoner ökade på ett i stort sett _{proportionellt sätt i dosintervallet 0,3}–_{20 mg/kg.}

Bezlotoxumab har begränsad extravaskulär distribution. Genomsnittlig distributionsvolym för bezlotoxumab var 7,33 l (CV: 16 %).

Bezlotoxumab kataboliseras genom proteinnedbrytning. Metabolism bidrar inte till dess clearance.

Bezlotoxumab elimineras främst genom proteinnedbrytning. Genomsnittlig clearance för bezlotoxumab var 0,317 l/dag (CV: 41 %) och terminal halveringstid (t_½) var cirka 19 dagar (28 %).

Olika kovariaters påverkan på bezlotoxumabs farmakokinetik har undersökts i en populationsfarmakokinetisk analys. Clearance av bezlotoxumab ökade med ökande kroppsvikt. Skillnaderna i exponering tas hänsyn till genom viktbaserad dosering.

Följande faktorer hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för bezlotoxumab och ingen _{dosjustering behövdes: ålder (18}–_{100 år), kön, ras, etnicitet, nedsatt njurfunktion, nedsatt} leverfunktion eller existerande komorbida tillstånd.

Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på bezlotoxumabs farmakokinetik undersöktes på patienter med lätt (eGFR 60 till <90 ml/min/1,73 m²), måttlig (eGFR 30 till <60 ml/min/1,73 m²) och svår (eGFR 15 till <30 ml/min/1,73 m²) njurfunktionsnedsättning, eller med terminal njursjukdom

_{(eGFR <15 ml/min/1,73 m}²), och jämfördes med patienter med normal (eGFR ≥90 _{ml/min/1,73 m )}

2

njurfunktion. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i exponeringen för bezlotoxumab upptäcktes mellan patienter med nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på bezlotoxumabs farmakokinetik undersöktes på patienter med nedsatt leverfunktion (definierat som förekomsten av två eller fler av följande faktorer: _{[1] albumin} ≤3,1 _{g/dl; [2] ALT} ≥ _{2 X ULN; [3] totalt bilirubin} ≥ _{1,3 X ULN; eller [4] lätt, måttlig eller} svår leversjukdom enligt Charlsons komorbiditetsindex), och jämfördes med patienter med normal leverfunktion. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i exponeringen för bezlotoxumab upptäcktes mellan patienter med nedsatt leverfunktion och patienter med normal leverfunktion.

Äldre

_{Ålderns inverkan på bezlotoxumabs farmakokinetik undersöktes hos patienter i åldern 18}–_{100 år. Inga} kliniskt betydelsefulla skillnader i exponeringen för bezlotoxumab upptäcktes mellan patienter som var 65 år och äldre och patienter under 65 år.

Pediatrisk population

Bezlotoxumabs farmakokinetik hos pediatriska patienter i åldern 1 år och äldre (N=91) som administrerades en intravenös engångsinfusion på 10 mg/kg bezlotoxumab visas i tabell 4. Exponering för bezlotoxumab (AUC_0-inf) hos pediatriska patienter var liknande den hos vuxna.

†_{- N=36; PK-parametrar förutom C kunde inte fastställas hos en försöksperson på grund av}

max

ofullständig koncentrations-tidsprofil

^‡- N=19; C_{12 veckor} inte fastställt för 1 eller 2 försökspersoner

† N=33; PK_{-parametrar förutom C kunde inte fastställas hos en försöksperson på grund av}

max

ofullständig koncentrations-tidsprofil ‡ N=13; C_{12 veckor}

inte fastställt för 1 försöksperson

§ N=15; C_{12 veckor} inte fastställt för 2 försökspersoner

Det finns inget tydligt samband mellan exponering för bezlotoxumab och kroppsvikt efter viktbaserad dosering av bezlotoxumab hos pediatriska patienter. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys av bezlotoxumab hade följande faktorer ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen av bezlotoxumab: ålder, kön, nedsatt njurfunktion och etnisk bakgrund.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Gentoxicitet och karcinogenicitet har inte utvärderats.

Inga reproduktions- eller utvecklingstoxikologiska djurstudier har utförts med bezlotoxumab. Man såg inga märkbara effekter på reproduktionsorganen hos han- och honmöss vid allmäntoxicitetsstudier, och ingen bindning till reproduktionsvävnader observerades i korsreaktivitetsstudier på dessa vävnader.

Citronsyramonohydrat (E330) Dietylentriaminpentaättiksyra Polysorbat 80 (E433) Natriumklorid Natriumcitratdihydrat (E331) Vatten för injektionsvätskor Natriumhydroxid (E524) (för pH-justering).

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Oöppnad injektionsflaska: 3 år.

_{Infusionslösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet efter öppnandet har visats i 24 timmar vid 2 °C}–_{8 °C} eller i 16 timmar i rumstemperatur (högst 25 °C). Angivna tidsgränser inkluderar förvaringen av infusionslösningen i infusionspåsen under infusionen. Ur mikrobiologisk synpunkt måste produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden efter öppnandet och före användningen. Tiden får inte överstiga totalt _{24 timmar vid 2 °C}–_{8 °C eller 16 timmar vid rumstemperatur (högst 25 °C).}

_{Förvaras i kylskåp (2 °C}–_{8 °C). Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.}

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska av typ I-glas innehållande 40 ml eller 25 ml lösning, med propp av klorbutyl samt snäpplock.

Varje kartong innehåller en injektionsflaska.

•

Lösningen ska spädas omedelbart efter att injektionsflaskan tagits ut ur kylskåpet, men injektionsflaskan kan förvaras i rumstemperatur, skyddat för ljus, i upp till 24 timmar innan lösningen bereds.

•

Inspektera flaskans innehåll efter missfärgning eller partiklar före spädning. ZINPLAVA är en klar till måttligt opalescent, färglös till ljust gul vätska. Använd inte injektionsflaskan om lösningen är missfärgad eller innehåller synliga partiklar.

•

Skaka inte injektionsflaskan.

•

Dra upp den volym som behövs ur injektionsflaskan/-flaskorna baserat på patientens vikt (i kg) och överför till infusionspåse innehållande antingen 0,9 % natriumkloridlösning för injektion eller 5 % dextros för injektion, för att bereda en utspädd lösning med en slutlig koncentration på mellan 1 till 10 mg/ml. Blanda den utspädda lösningen genom att varsamt vända påsen.

•

Kasta injektionsflaskan/-flaskorna och allt oanvänt innehåll.

•

Om den utspädda lösningen förvarats i kylskåp ska infusionspåsen få anta rumstemperatur före användningen.

•

Den utspädda lösningen får inte frysas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ZINPLAVA 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje ml av koncentratet innehåller 25 mg bezlotoxumab.

En 40 ml injektionsflaska innehåller 1 000 mg bezlotoxumab.

En 25 ml injektionsflaska innehåller 625 mg bezlotoxumab.

Bezlotoxumab är en human monoklonal antikropp som producerats i ovarieceller från kinesisk hamster genom rekombinant DNA-teknik. Den binder till C. difficile-toxin B.

En ml koncentrat innehåller 0,2 mmol natrium, vilket motsvarar 4,57 mg natrium.

Detta motsvarar 182,8 mg natrium per injektionsflaska (för injektionsflaskan med 40 ml) eller 114,3 mg natrium per injektionsflaska (för injektionsflaskan med 25 ml).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nederländerna

EU1/16/1156/001 EU1/16/1156/002

Datum för det första godkännandet: 18 januari 2017
Datum för den senaste förnyelsen: 1 september 2021

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats