Zokovea

Vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre

Den rekommenderade dosen för patienter i åldern 12 år och äldre är 375 mg ensitrelvir oralt en gång dagligen på dag 1 och 125 mg en gång dagligen från dag 2 till dag 5 i totalt 5 dagar.

Det rekommenderas att administrering påbörjas så snart som möjligt och inom 72 timmar efter nära kontakt med en person som har SARS-CoV-2-infektion (se avsnitt Farmakodynamik).

Missad dos

Vid missad dos ska patienten ta dosen så snart som möjligt och därefter återuppta ordinarie doseringsschema. Om det är nästan dags för nästa dos ska patienten inte ta den missade dosen utan i stället ta nästa dos vid ordinarie schemalagd tidpunkt. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Zokovea rekommenderas inte för användning hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter i åldern 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Zokovea för barn i åldern under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

För oral användning.

Detta läkemedel kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletterna ska sväljas hela med vatten och får inte tuggas, brytas eller krossas.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Gravida kvinnor (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet och amning).

De läkemedel som anges nedan utgör exempel och ska inte betraktas som en fullständig lista över alla läkemedel som möjligen är kontraindicerade med ensitrelvir.

Läkemedel som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande reaktioner:

• Antianginala: ranolazin

• Antiarytmika: dronedaron, kinidin.

• Cancerläkemedel: venetoklax (vid dosinitieringen och under upptrappningsfasen hos patienter med kronisk lymfocytisk leukemi/småcelligt lymfocytärt lymfom).

• Gikthämmande medel: kolkicin (hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion).

• Antihistaminer: terfenadin

• Antipsykotika: lurasidon, pimozid, kvetiapin.

• Antitrombotiska medel: tikagrelor.

• Kardiovaskulära läkemedel: eplerenon, ivabradin.

• Hjärtmyosinhämmare: mavakamten (hos patienter med fenotypen långsam CYP2C19- metaboliserare eller obestämd CYP2C19-fenotyp).

• Ergotderivat: dihydroergotamin, ergotamin, metylergometrin.

• GI-motilitetsmedel: cisaprid.

• Immunsuppressiva medel: voklosporin.

• Lipidmodifierande medel: simvastatin, lovastatin, lomitapid.

• Mineralkortikoidreceptorantagonister: finerenon.

• Neuropsykiatriska medel: kariprazin.

• Opioidantagonister: naloxegol.

• PDE5-hämmare: avanafil, tadalafil när det används för pulmonell arteriell hypertoni (PAH), vardenafil.

• Sedativa/hypnotika: daridorexant, oralt midazolam, triazolam.

På grund av den långa halveringstiden för ensitrelvir och en tidsberoende mekanism kan den enzymhämmande effekten på CYP3A upprätthållas i 1–2 veckor efter behandling med ensitrelvir.

Läkemedel som är potenta CYP3A-inducerare där signifikant reducerade plasmakoncentrationer av ensitrelvir kan förknippas med potentiell förlust av virologiskt svar och potentiell resistens:

• Antibiotika: rifampicin.

• Cancerläkemedel: apalutamid, enzalutamid, mitotan.

• Antikonvulsiva medel: karbamazepin, fenytoin.

• CFTR-potentiatorer (cystisk fibros-transmembrankonduktansregulator): lumakaftor/ivakaftor.

• Örtmedel: johannesört (Hypericum perforatum).

Zokovea ska inte sättas in omedelbart efter utsättning av potenta CYP3A-inducerare på grund av den fördröjda avklingningen av effekten efter den nyligen utsatta CYP3A-induceraren (se avsnitt Interaktioner).

Ett multidisciplinärt tillvägagångssätt (som t.ex. inbegriper läkare och specialister inom klinisk farmakologi) bör övervägas för att fastställa lämplig tidpunkt för initiering av Zokovea. Detta med hänsyn till den fördröjda avklingningen av effekten efter den nyligen utsatta CYP3A-induceraren och behovet att initiera Zokovea inom 72 timmar efter nära kontakt med en person som har SARS-CoV-2- infektion (se avsnitt Dosering).

Zokovea är avsett som post-expositionsprofylax mot covid-19 hos vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre.

Zokovea ska användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod. Graviditet ska uteslutas innan behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet och amning).

Eftersom ensitrelvir kan interagera med CYP3A-inducerare eller läkemedel som är substrat till CYP3A, P-gp eller BCRP ska samtidiga läkemedel utvärderas noggrant vid förskrivning av Zokovea (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Anafylaxi och anafylaktisk chock har rapporterats med ensitrelvir (se avsnitt Biverkningar). Om tecken och symtom på en kliniskt signifikant anafylaxi inträffar ska behandlingen omedelbart avbrytas, och lämpliga läkemedel och/eller stödjande vård sättas in.

Inga farmakokinetiska eller kliniska data finns tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. Därför rekommenderas Zokovea inte för användning hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.

Natrium

Ensitrelvir-tabletter innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna är hypertriglyceridemi (5,4 %), huvudvärk (2,7 %), diarré (1,9 %) och illamående (1,1 %).

De allvarligaste biverkningarna är anafylaxi och anafylaktisk chock (ingen känd frekvens).

Produktens säkerhetsprofil är baserad på biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och spontan rapportering.

Biverkningarna i tabell 2 nedan anges efter klassificering av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Data efter godkännande för försäljning.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod: J05AE16.

Ensitrelvir hämmar selektivt SARS-CoV-2 3C-liknande (3CL) proteas, ett essentiellt enzym för bearbetning av det polyprotein som kodas av SARS-CoV-2-genen, vilket därigenom hämmar SARS-CoV-2-replikation. Den 50-procentiga hämmande koncentrationen (IC₅₀) av ensitrelvir för SARS-CoV-2 3CL-proteasaktiviteten var 0,0132 μmol/l.

Den antivirala aktiviteten för ensitrelvir mot kliniska isolat av SARS-CoV-2, inklusive virusstammar med mutationer i spikproteinet såsom stammarna alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gamma (P.1), delta (B.1.617.2), theta (P.3), lambda (C.37), mu (B.1.621) och omikron (B.1.1.529), fastställdes med användning av VeroE6/TMPRSS2-celler. Den 50-procentiga effektiva koncentrationen (EC₅₀) av ensitrelvir för SARS-CoV-2 varierade från 0,20 μmol/l till 0,99 μmol/l.

Aminosyrasubstitutioner av D48G, M49L, P52S, S144A och M49L/S144A i nsp5-regionen av SARS-CoV-2 identifierades efter viruspassage i närvaro av ensitrelvir in vitro. Värden för faldig förändring för ensitrelvir mot rekombinant SARS-CoV-2 med D48G, M49L, P52S, S144A och M49L/S144A var 4,3, 17, 3,7, 9,2 respektive 100.

I studie 2206T1331 fanns nsp5-sekvensdata tillgängliga efter dos hos totalt 51 av 243 deltagare med en positiv PCR efter dos (centrallaboratorium) i mITT-populationens ensitrelvirgrupp, 1 030 deltagare. Ensitrelvir-TEAAS i nsp5 detekterades hos 19 av 51 deltagare: M49L hos 10 deltagare, T25A hos 4 deltagare, M49I hos 3 deltagare och P52S hos 3 deltagare (inklusive 1 deltagare med M49L och T25A).

Värden för faldig förändring för ensitrelvir mot rekombinant SARS-CoV-2 med T25A, M49I, M49L och P52S var 14,4, 5,3 och 17 respektive 3,7.

Definition av ensitrelvir-TEAAS: Aminosyrasubstitution bekräftad hos ≥ 3 deltagare som upplever behandlingsrelaterade aminosyrasubstitutioner med en mutationsfrekvens på ≥ 15 % och ≥ 2,5-faldigt (i förhållande till placebo) i proportionen av deltagare med behandlingsrelaterad aminosyrasubstitution med mutationsfrekvens på ≥ 15 % i någon av ensitrelvirgrupperna i ITT-populationen.

Ingen QTc-förlängning observerades vid plasmakoncentrationsintervallet för ensitrelvir genom användning av koncentration-QTc-analys baserad på data efter enkeldoser av ensitrelvir på 20 mg till 2 000 mg.

Studie 2206t1331

Detta var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 för att utvärdera effekten och säkerheten för ensitrelvir vid förebyggande av symtomatisk SARS-CoV-2-infektion hos hushållskontakter till en person med symtomatisk covid-19 inom 72 timmar. Studien genomfördes i följande länder: Argentina, Japan, Sydafrika, USA och Vietnam. Lämpliga deltagare (12 år och äldre) tilldelades slumpmässigt antingen ensitrelvirgruppen eller placebogruppen (1:1).

● Ensitrelvirgrupp:

Som en laddningsdos administrerades 375 mg dag 1. Därefter, som underhållsdos, administrerades 125 mg dag 2–5.

● Placebogrupp:

Överensstämmande placebo administrerades en gång dagligen i 5 dagar.

Totalt 2 387 deltagare randomiserades och 2 041 deltagare inkluderades i mITT-uppsättningen. mITT- uppsättningen definierades som alla randomiserade och doserade deltagare som hade ett bekräftat negativt SARS-CoV-2-RT-PCR-resultat vid screening (centrallaboratorium).

Procentandelen för män var 43,3 % ensitrelvir och 38,0 % placebo och procentandelen för kvinnor var 56,7 % ensitrelvir och 62,0 % placebo. Procentandelen för deltagare i åldern 12 till < 18 år var 6,2 % ensitrelvir och 5,3 % placebo, procentandelen för deltagare i åldern 18 till 64 år var 84,2 % ensitrelvir och 85,8 % placebo och procentandelen för deltagare i åldern 65 år och äldre var 9,6 % ensitrelvir och 8,9 % placebo.

Symtomatisk covid-19 definierades som ett av centrallaboratorium bekräftat positivt RT-PCR-test och förekomsten (eller försämring [ökning av en symtompoäng från baslinjen] i händelse av redan existerande covid-19‐liknande symtom) av ≥ 1 av de 14 specificerade covid-19-symtomen i minst 48 timmar.

Det primära resultatmåttet, d.v.s. andelen deltagare med symtomatisk covid-19 till och med dag 10 (95 % KI) i mITT-populationen var 2,9 % (30/1 030; 95 % KI: 1,97 %; 4,13 %) i ensitrelvirgruppen och 9,0 % (91/1 011; 95 % KI: 7,31 %; 10,94 %) i placebogruppen. Riskförhållandet för symtomatisk covid-19 hos deltagare som randomiserats till ensitrelvir jämfört med deltagare som randomiserats till placebo var 0,33 (0,22; 0,49) (p < 0,0001).

I en ojusterad deskriptiv subgruppsanalys enligt geografisk region förekom symtomatisk covid-19 till och med dag 10 hos 11 av 266 deltagare (4,1 %; 95 % KI: 2,08 %; 7,28 %) i ensitrelvirgruppen och 62 av 270 deltagare (23,0 %; 95 % KI: 18,08 %; 28,45 %) i placebogruppen i Japan, vilket motsvarar ett riskförhållande på 0,18 (95 % KI: 0,10; 0,33). I Nordamerika förekom symtomatisk covid-19 till och med dag 10 hos 15 av 692 deltagare (2,2 %; 95 % KI: 1,22 %; 3,55 %) i ensitrelvirgruppen och 25 av 683 deltagare (3,7 %; 95 % KI: 2,38 %; 5,36 %) i placebogruppen, vilket motsvarar ett riskförhållande på 0,60 (95 % KI: 0,32; 1,12). I subgruppen ”övriga världen” (Argentina, Sydafrika och Vietnam) förekom symtomatisk covid-19 till och med dag 10 hos 4 av 72 deltagare (5,6 %; 95 % KI: 1,53 %; 13,62 %) i ensitrelvirgruppen och 4 av 58 deltagare (6,9 %; 95 % KI: 1,91 %; 16,73 %) i placebogruppen, vilket motsvarar ett riskförhållande på 0,84 (95 % KI: 0,27; 2,61).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Zokovea för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för profylax efter exponering för covid-19 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Tablett

Ungefär 9 mm runda, vita till ljust gulvita tabletter, präglade på ena sidan med företagets logotyp och ”711” och ”125” på den andra sidan.

Ensitrelvir är ett CYP3A-, P-gp- och BCRP-substrat.

Cyp-induktion

Den starka CYP3A- induceraren karbamazepin (100 mg två gånger dagligen [dag 1–3], 200 mg två gånger dagligen [dag 4–6], 300 mg två gånger dagligen [dag 7–18]) gav en minskning av AUC för ensitrelvir med 46 %.

Effekten av en måttlig inducerare förväntas vara mindre, men en kliniskt relevant effekt kan inte uteslutas.

Samtidig administrering av ensitrelvir med läkemedel som inducerar CYP3A kan därför sänka plasmakoncentrationerna av ensitrelvir och minska ensitrelvirs terapeutiska effekt.

Samtidig användning av potenta CYP3A-inducerare med ensitrelvir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer) och samtidig användning av måttliga CYP3A-inducerare med ensitrelvir rekommenderas inte, men om det är nödvändigt ska förskrivaren vara medveten om att detta kan leda till minskad exponering för ensitrelvir och en potentiell förlust av virologiskt svar.

Cyp-hämning

Den starka CYP3A-hämmaren itrakonazol (200 mg två gånger dagligen på dag 1 och därefter 200 mg en gång dagligen) ökade AUC för ensitrelvir 1,31-faldigt. Detta anses inte kliniskt relevant och ensitrelvir kan användas med CYP3A-hämmare. Eftersom itrakonazol också är en P-gp- och BCRP- hämmare kan ensitrelvir också användas tillsammans med hämmare av dessa transportörer.

Ensitrelvir är en stark CYP3A4-hämmare.

Cyp3a4-substrat

Zokovea är en stark CYP3A-hämmare eftersom ensitrelvir 375/125 mg ökade C_max och AUC för midazolam 2,80- respektive 6,77-faldigt samtidigt som det ökar plasmakoncentrationerna av läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A. Samtidig administrering av ensitrelvir med läkemedel som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är förknippade med allvarliga och/eller livshotande händelser är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av andra CYP3A-substrat som kan leda till potentiellt signifikanta interaktioner (se tabell 1) ska endast övervägas om nyttan överväger risken.

P-glykoproteinsubstrat

Ensitrelvir (500 mg enkeldos) ökade C_max och AUC_0‐inf för P-gp-substratet digoxin 2,17-faldigt och 1,31-faldigt, vilket innebär att ensitrelvir är en hämmare av P-gp. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig behandling med känsliga P-gp-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. digoxin, dabigatran). Noggrann läkemedelsövervakning för säkerhet och effekt ska utföras och dosen kan justeras i enlighet därmed.

Bcrp-substrat

Ensitrelvir (500 mg enkeldos) ökade C_max och AUC_0‐inf för BCRP-substratet rosuvastatin 1,97-faldigt och 1,65-faldigt, vilket innebär att ensitrelvir är en hämmare av BCRP. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig behandling med känsliga BCRP-substrat med smalt terapeutiskt index.

Oat3-substrat

Baserat på in vitro-studier finns det en potential för ensitrelvir att hämma OAT3 vid kliniskt relevanta koncentrationer. Ingen in vivo-studie har utförts. Försiktighet ska iakttas när OAT3-substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. metotrexat) ges samtidigt.

Orala preventivmedel

Effekterna av den kliniska dosen av ensitrelvir på farmakokinetiken för kombinerade orala preventivmedel (etinylöstradiol och drospirenon) undersöktes. Ensitrelvir påverkade inte farmakokinetiken för etinylöstradiol och ökade AUC för drospirenon 1,81-faldigt. Detta anses inte vara kliniskt relevant.

Kortikosteroider

Effekten av ensitrelvir (750 mg dag 1 och 250 mg dag 2–5) på farmakokinetiken för dexametason och prednisolon (båda CYP3A4-substrat) undersöktes. Exponeringen för dexametason ökade med samtidig administrering av ensitrelvir och denna effekt minskade över tid efter den sista dosen av ensitrelvir. C_max och AUC_0-inf för dexametason ökade 1,47-faldigt och 3,47-faldigt dag 5, de på dag 9 ökade

1,24-faldigt och 2,38-faldigt, och 1,17-faldigt och 1,58-faldigt dag 14 (den 10:e dagen efter den sista dosen ensitrelvir) jämfört med motsvarande värden efter enkeldosadministrering av enbart dexametason. Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med dexametason. Administrering av ensitrelvir hade ingen kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetiken för prednisolon.

CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- eller CYP2C19-substrat In vitro-studier med ensitrelvir visade hämmande effekter på CYP2C8 och induktiva effekter på CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Inga in vivo-studier har utförts. Ensitrelvir kan minska exponeringen för CYP2B6- (t.ex. bupropion), CYP2C9- (t.ex. S-warfarin) och CYP2C19- (t.ex. omeprazol) substrat. Dessutom kan ensitrelvir antingen öka eller minska exponeringen för CYP2C8- substrat (t.ex. repaglinid).

De läkemedel som anges i tabell 1 är avsedda som en vägledning och ska inte betraktas som en fullständig lista över alla läkemedel som möjligen är kontraindicerade eller kan interagera med ensitrelvir.

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandling med ensitrelvir och i 2 veckor efter den sista dosen av ensitrelvir (se avsnitt Farmakokinetik och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Graviditet måste uteslutas innan behandling påbörjas.

Det finns begränsad mängd data från användningen av ensitrelvir hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Ensitrelvir är kontraindicerat under graviditet (se 4.3).

Det är okänt om ensitrelvir utsöndras i bröstmjölk. En icke-klinisk studie på råttor har visat att ensitrelvir utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning rekommenderas därför inte under behandling och i 2 veckor efter den sista dosen av ensitrelvir (se avsnitt Farmakokinetik).

Effekten av ensitrelvir på fertiliteten hos människor har inte studerats. Baserat på data från djurstudier finns det inga bevis för att ensitrelvir har någon effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Zokovea har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det finns inget specifikt motgift för Zokovea. Vid överdosering ska allmänna stödjande åtgärder sättas in baserat på patientens tecken och symtom.

Efter oral administrering av ensitrelvir en gång dagligen med en laddningsdos på 375 mg dag 1 och en underhållsdos på 125 mg dag 2 till dag 5 var det geometriska medelvärdet (CV%) avseende C_max och AUC_0-τ för ensitrelvir vid dag 1 19,7 (21,1 %) μg/ml respektive 325,0 (15,7 %) μg·tim/ml och vid dag 5 var motsvarande värden 24,8 (13,4 %) μg/ml respektive 475,5 (15,0 %) μg·tim/ml. Mediantiden till C_max (T_max) är 2,75 till 3,25 timmar. Den absoluta biotillgängligheten för ensitrelvir har inte fastställts.

Effekt av mat på oral absorption

Hos friska vuxna som fick oral enkeladministrering av ensitrelvir 375 mg i icke-fastande tillstånd (efter en fett- och kaloririk frukost) ökade AUC med cirka 25 % och median-T_max fördröjdes från 2,50 timmar (i fastande tillstånd) till 6,00 timmar (i icke-fastande tillstånd) men påverkade inte C_max för ensitrelvir. Det fanns ingen kliniskt betydelsefull skillnad i exponering för ensitrelvir mellan fastande och icke-fastande tillstånd, även om T_max fördröjs i icke-fastande tillstånd jämfört med fastande tillstånd.

Bindningskvoten för humant serumprotein är 97,7 % till 98,7 %.

Det geometriska medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen i den terminala elimineringsfasen var från 13,5 till 20,6 liter efter en oral enkeladministrering av ensitrelvir (suspension) 20 till 2 000 mg i fastande tillstånd hos japanska friska vuxna manliga deltagare.

En in vitro-studie påvisade att flera CYP-enzymer, inklusive CYP3A, bidrog till att bilda ensitrelvirtriazol-N-desmetyl.

När ensitrelvir administrerades oralt med en enkeldos i fastande tillstånd hos friska vuxna detekterades huvudsakligen oförändrat ensitrelvir i plasma och klorerad metabolit av ensitrelvir detekterades som en metabolit i plasma. Mindre metaboliter observerades i urin (ensitrelvirtriazol-N‐desmetyl, ensitrelvirindazol-N‐desmetyl och en okänd metabolit 1) och feces (N‐deindazolerad form av ensitrelvir, ensitrelvirtriazol-N‐desmetyl, ensitrelvirindazol-N-desmetyl, ensitrelvir-3-indazolinon, ensitrelvirindazol-4-Cl och en annan okänd metabolit 2).

Merparten av elimineringen av ensitrelvir sker via gallvägarna med visst bidrag från eliminering via njurarna. Efter att [¹⁴C]-ensitrelvir (suspension) administrerades oralt vid en dos på 375 mg till friska deltagare återfanns cirka 65 % respektive 26 % ensitrelvir i feces och urin. Oförändrat ensitrelvir detekterades huvudsakligen i plasman, vilket var ungefär 90 % av den totala radioaktiviteten i plasman.

Efter oral administrering av ensitrelvir en gång dagligen med en laddningsdos på 375 mg dag 1 och en underhållsdos på 125 mg dag 2 till dag 5 var det geometriska medelvärdet för terminal elimineringshalveringstid 58 timmar vid dag 5.

Ensitrelvir uppvisade nästan linjär farmakokinetik i fastande tillstånd inom dosintervallet 20 mg till 2 000 mg (suspension) hos friska vuxna deltagare.

I en populationsfarmakokinetisk analys observerades inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för ensitrelvir baserat på ålder (12 till 91 år), kön eller etnicitet.

Äldre

Exponeringen hos äldre deltagare i åldern ≥ 65 år eller äldre var jämförbar med den hos friska vuxna deltagare.

Kroppsvikt

Det fanns en trend mot högre exponering för lägre kroppsvikt, men detta ansågs inte vara kliniskt relevant.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska studier har inte utförts med ensitrelvir hos spädbarn och barn under 12 år (se avsnitt Dosering).

De ungdomar som fick ensitrelvir varierade i vikt från 32 kg till 112 kg. Farmakokinetiska analyser bekräftade att exponering för ensitrelvir hos ungdomar var jämförbar med den hos vuxna.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska studier har utförts med ensitrelvir hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Jämfört med friska kontroller utan nedsatt njurfunktion ökade C_max och AUC_inf för ensitrelvir 1,32‐ och 1,44‐faldigt hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion, 1,33‐ och 1,49‐faldigt hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion respektive 1,11‐ och 1,60‐faldigt hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt njurfunktion ingen kliniskt betydelsefull effekt på ensitrelvirs farmakokinetik (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska studier har utförts med ensitrelvir hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Jämfört med friska kontroller utan nedsatt leverfunktion var C_max och AUC_inf för ensitrelvir 0,89- respektive 1,03-faldig hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion samt 0,74- respektive 0,87- faldig hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Därför har lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion ingen kliniskt betydelsefull effekt på ensitrelvirs farmakokinetik (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiska studier har inte utförts med ensitrelvir hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitten Dosering och Varningar och försiktighet).

Prekliniska data visar inga särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet vid upprepad dosering och gentoxicitet.

Baserat på resultaten från icke-kliniska allmänna toxicitetsstudier inkluderar biverkningarna av ensitrelvir minskad matkonsumtion, minskade erytrocytparametrar, inflammatoriska förändringar i flera organ, minskat trombocytantal och kräkningar. Resultaten observeras vid 2- till 3-faldigt högre exponering än den kliniska exponeringsdosen. I den 2 och 4 veckor långa orala toxicitetsstudien på apor observerades infiltration av inflammatoriska celler bestående av huvudsakligen mononukleära celler i leverportvenen, gallblåsan, lungan/bronk vid en dos som motsvarade 8,0 gånger eller mer än den kliniska exponeringsdosen.

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med ensitrelvir.

Ensitrelvir påverkade inte manlig och kvinnlig fertilitet och tidig embryoutveckling hos råttor vid doser upp till en dos motsvarande 8,2 till 10 gånger den kliniska exponeringsdosen.

I en embryofetal utvecklingsstudie på råttor inducerade ensitrelvir inte missbildningar eller embryofetal dödlighet vid doser upp till en dos motsvarande 6,6 gånger den kliniska exponeringsdosen. Lågt födointag och låg kroppsvikt hos moderdjur och lätt hämmad fostertillväxt samt hög frekvens av korta övertaliga revben noterades dock vid 1 000 mg/kg/dag, en dos motsvarande 6,6 gånger den kliniska exponeringsdosen.

I en embryofetal utvecklingsstudie på kaniner inducerade ensitrelvir embryofetal dödlighet eller missbildning med svår maternell toxicitet genom kontinuerlig administrering vid doser motsvarande 5,0 respektive 7,4 gånger den kliniska exponeringsdosen under kaniners organogenes. De förändringar

som noterades vid doser motsvarande 5,0 respektive 7,4 gånger den kliniska exponeringsdosen var missbildningar av axialskelettet, de förändringar som är förknippade med kotmissbildningar såsom skelettvariationer i torakala centrum och kort svans samt höga frekvenser av hela övertaliga revben och/eller övertaliga ländkotor som skelettvariationer. Dessutom observerades spontan abort i samband med maternell toxicitet hos 1 moderdjur vid doser motsvarande 5,0 gånger den kliniska exponeringsdosen.

I en pre- och postnatal studie av utveckling och maternell funktion på råttor observerades en minskad överlevnadsfrekvens vid postnatal dag 4 och observerades tillväxthämning hos ungarna vid en dos motsvarande på 6,6 gånger den kliniska exponeringsdosen.

Mannitol (E421) Kroskarmellosnatrium (E468) Hydroxipropylcellulosa (E463) Kiseldioxid, kolloidal vattenfri (E551) Mikrokristallin cellulosa (E460) Magnesiumstearat (E470b)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/PCTFE med aluminiumfolieblister.

Kartong som innehåller ett blisterstrips med totalt 7 tabletter.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Zokovea 125 mg tabletter

Varje tablett innehåller ensitrelvirfumarsyra motsvarande 125 mg ensitrelvir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Shionogi B.V.

Herengracht 464 1017 CA Amsterdam Nederländerna

EU/1/26/2062/001

Datum för det första godkännandet:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats