Zolsketil pegylated liposomal

ZOLSKETIL pegylated liposomal ska bara administreras under överinseende av en onkolog specialiserad på administrering av cytotoxiska medel.

ZOLSKETIL pegylated liposomal uppvisar unika farmakokinetiska egenskaper och får inte bytas ut mot andra beredningar av doxorubicinhydroklorid.

ZOLSKETIL pegylated liposomal administreras intravenöst i en dos på 50 mg/m² en gång var 4:e vecka så länge sjukdomen inte progredierar och patienten fortsätter att tolerera behandlingen.

ZOLSKETIL pegylated liposomal i en dos på 30 mg/m² administreras som en timmes infusion dag 4 av bortezomibs 3-veckors regim, omedelbart efter bortezomibinfusionen. Bortezomibregimen ges som 1,3 mg/m² dag 1,4, 8 och 11 var tredje vecka. Dosen ska upprepas så länge som patienterna svarar tillfredsställande och tolererar behandlingen. Dag 4 doseringen för båda läkemedlen kan senareläggas upp till 48 timmar om det anses medicinskt nödvändigt. Bortezomibdoserna ska ges med minst 72 timmars mellanrum.

ZOLSKETIL pegylated liposomal administreras intravenöst i en dos på 20 mg/m² varannan till var tredje vecka. Undvik intervaller kortare än 10 dagar eftersom ackumulering av läkemedlet och ökad toxicitet inte kan uteslutas. Det rekommenderas att patienten behandlas i två till tre månader för att kunna uppnå terapeutiskt svar. Fortsätt behandlingen efter behov för att bibehålla det terapeutiska svaret.

Om patienten upplever tidiga symtom eller tecken på infusionsreaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar) ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig premedicinering ges (antihistaminer och/eller korttidsverkande kortikosteroider) och infusionen återupptas med en lägre hastighet.

För att hantera biverkningar som palmoplantar erytrodysestesi (PPE), stomatit eller hematologisk toxicitet kan dosen reduceras eller fördröjas. Riktlinjer för dosjustering av ZOLSKETIL pegylated liposomal på grund av dessa biverkningar ges i tabellerna nedan. Graderingen av toxiciteten i dessa tabeller baseras på ”National Cancer Institute Common Toxicity Criteria” (NCI-CTC).

Tabellerna för PPE (tabell 1) och stomatit (tabell 2) visar det schema för dosjustering som följdes i kliniska studier för behandling av bröst- eller ovarialcancer (justering av den rekommenderade behandlingscykeln på 4 veckor). Om dessa biverkningar uppträder hos patienter med AIDS-relaterad KS kan den rekommenderade behandlingscykeln på 2 till 3 veckor justeras på ett liknande sätt.

Tabellen för hematologisk toxicitet (tabell 3) visar det schema för dosjustering som följdes i kliniska studier för behandling av patienter med enbart bröst- eller ovarialcancer. Dosjusteringar för patienter med AIDS-KS visas i tabell 4.

För patienter med multipelt myelom behandlade med pegylerad liposomal doxorubicin i kombination med bortezomib som upplever PPE eller stomatit, ska dosen doxorubicin pegylerad liposomal anpassas enligt beskrivning i tabell 1 respektive 2 ovan. I tabell 4 nedan tillhandahålls schemat som följs för andra dosjusteringar i den kliniska studien på patienter med multipelt myelom som erhåller kombinationsbehandling med pegylerad liposomal doxorubicin och bortezomib. För mer detaljerad information om dosering och dosjustering av bortezomib, se produktresumén för bortezomib.

^* för mer information om dosering och dosjustering av bortezomib, se produktresumén för bortezomib

För AIDS-KS-patienter behandlade med ZOLSKETIL pegylated liposomal kan hematologisk toxicitet kräva dosreduktion eller att behandlingen avbryts eller senareläggs. Behandlingen med ZOLSKETIL pegylated liposomal ska tillfälligt avbrytas hos patienter där granulocytvärdet är < 1 celler x 10⁹/L och/eller trombocytvärdet är < 50 celler x 10⁹/l. G-CSF (eller GM-CSF) kan ges som samtidig stödbehandling när granulocytvärdet är < 1 celler x 10⁹/l i efterföljande cykler.

Farmakokinetiken för pegylerad liposomal doxorubicin, fastställd hos ett litet antal patienter med förhöjda nivåer av totalbilirubin, skiljer sig inte från patienter med normalt totalbilirubin. Till dess ytterligare erfarenhet föreligger ska emellertid doseringen av pegylerad liposomal doxorubicin reduceras hos patienter med nedsatt leverfunktion. Baserat på erfarenheter från de kliniska prövningsprogrammen för bröst- och ovarialcancer bör dosreduceringen ske enligt följande: om bilirubinet är mellan 1,2-3,0 mg/dl när behandlingen påbörjas ska den första dosen reduceras med 25 %. Om bilirubinet är > 3,0 mg/dl ska den första dosen reduceras med 50 %. Om patienten tolererar den första dosen utan någon ökning av bilirubin eller leverenzymer i serum kan dosen för cykel 2 ökas till nästa dosnivå, dvs. om den första dosen reduceras med 25 % kan dosen ökas till full dos vid cykel 2 eller om den första dosen reduceras med 50 % kan dosen ökas till 75 % av full dos vid cykel 2. Doseringen kan ökas till full dos vid nästa cykel om den tolereras. Pegylerad liposomal doxorubicin kan ges till patienter med levermetastaser med samtidig förhöjning av bilirubin och leverenzymer upp till 4 x den övre normalgränsen. Innan pegylerad liposomal doxorubicin ges ska leverfunktionen

fastställas med hjälp av sedvanliga kliniska laboratorietester såsom ALAT/ASAT, alkalisk fosfatas och bilirubin.

Eftersom doxorubicin metaboliseras i levern och utsöndras i gallan, bör det inte krävas någon dosjustering. Populationsfarmakokinetikdata (med testat kreatininclearance inom intervallet 30-156 ml/min) visar att clearance av doxorubicin inte påverkas av njurfunktionen. Inga farmakokinetikdata finns tillgängliga för patienter med ett kreatininclearance på mindre än 30 ml/min.

Eftersom erfarenhet saknas avseende ZOLSKETIL pegylated liposomal hos splenektomerade patienter rekommenderas ej behandling med ZOLSKETIL pegylated liposomal.

Erfarenhet från barn är begränsad. ZOLSKETIL pegylated liposomal rekommenderas inte till patienter under 18 år.

Populationsbaserad analys visar att ålder i det område som testats (21-75 år) inte signifikant påverkar farmakokinetiken för doxorubicin.

ZOLSKETI pegylated liposomal ges som en intravenös infusion. För ytterligare instruktioner avseende beredning och särskilda försiktighetsmått vid hantering (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Pegylerad liposomal doxorubicin får inte administreras som en bolusinjektion eller som outspädd lösning. Det rekommenderas att infusionssetet för pegylerad liposomal doxorubicin ansluts via sidoingången på en intravenös infusion av glukos 50 mg/ml (5 %) för att uppnå ytterligare utspädning och minimera risken för trombos och extravasering. Infusionen kan ges i en perifer ven. Får ej användas tillsammans med ”in-line”-filter. Pegylerad liposomal doxorubicin får inte ges intramuskulärt eller subkutant (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

För doser < 90 mg spädes pegylerad liposomal doxorubicin i 250 ml glukos 50 mg/ml (5 %) infusionsvätska, lösning.

För doser ≥ 90 mg spädes pegylerad liposomal doxorubicin i 500 ml glukos 50 mg/ml (5 %) infusionsvätska, lösning.

För att minimera risken för infusionsreaktioner ska den initiala dosen ges i en hastighet av högst 1 mg/minut. Om inga infusionsreaktioner observeras kan följande infusioner av pegylerad liposomal doxorubicin ges under en 60-minutersperiod.

Hos de patienter som får en infusionsreaktion ska infusionssättet modifieras enligt följande: 5 % av den totala dosen ska infunderas långsamt under de första 15 minuterna. Om detta tolereras utan reaktion kan infusionshastigheten ökas till det dubbla under de följande 15 minuterna. Om detta tolereras kan infusionen slutföras under nästföljande timme för en total infusionstid på 90 minuter.

Dosen pegylerad liposomal doxorubicin spädes i 250 ml glukos 50 mg/ml (5 %) infusionsvätska, lösning och administreras via en intravenös infusion under 30 minuter.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, jordnötter eller soja, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pegylerad liposomal doxorubicin ska ej användas för behandling av AIDS-KS som kan behandlas

effektivt med lokalbehandling eller systemiskt alfa-interferon.

ZOLSKETIL pegylated liposomal är avsett:

- Som monoterapi till patienter med metastaserande bröstcancer hos vilka en ökad kardiologisk risk föreligger.

- För behandling av framskriden ovarialcancer hos kvinnor som har sviktat på första linjens platinumbaserad kemoterapi.

- I kombination med bortezomib för behandling av progredierande multipelt myelom hos patienter som erhållit åtminstone en tidigare behandlingsregim och som redan genomgått eller inte är lämpliga för benmärgstransplantation.

- För behandling av AIDS-relaterat Kaposis sarkom (KS) hos patienter med låg CD4-nivå

(< 0,2 x 10⁹/l CD4-lymfocyter) och omfattande mukokutan eller visceral sjukdom.

ZOLSKETIL pegylated liposomal kan användas som första linjens systemisk kemoterapi eller som andra linjens kemoterapi hos AIDS-KS-patienter med sjukdom som progredierat med, eller hos patienter med intolerans mot, tidigare systemisk kombinationskemoterapi omfattande minst två av följande medel: en vinca-alkaloid, bleomycin och standardpreparat med doxorubicin (eller annat antracyklin).

ZOLSKETIL pegylated liposomal är avsett för vuxna.

Med tanke på skillnader i farmakokinetiska egenskaper och dosering, får pegylerad liposomal doxorubicin inte bytas ut mot andra formuleringar med doxorubicinhydroklorid.

Det rekommenderas att alla patienter som erhåller behandling med pegylerad liposomal doxorubicin rutinmässigt genomgår frekventa EKG-undersökningar. Övergående EKG-förändringar som T-vågsavflackning, S-T-sänkning och benigna arytmier anses inte utgöra tvingande skäl för att avbryta behandlingen med pegylerad liposomal doxorubicin. En reducerad QRS-våg betraktas däremot mer som ett tecken på kardiologisk toxicitet. Om en sådan förändring uppträder, ska användning av det mest specifika testet på antracyklinframkallad myokardskada övervägas, dvs. endomyokardbiopsi.

Mer specifika metoder för utvärdering och monitorering av hjärtfunktionen, jämfört med EKG, är en mätning av vänstra kammarens ejektionsfraktion genom ekokardiografi eller hellre med isotopscintografi (MUGA). Dessa metoder ska användas rutinmässigt innan behandling med pegylerad liposomal doxorubicin initieras och bör upprepas periodiskt under behandlingen. Utvärderingen av vänstra kammarfunktionen anses nödvändig före varje ytterligare administrering av pegylerad liposomal doxorubicin som överstiger en kumulativ livstidsdos av antracyklin på 450 mg/m².

De utvärderingstester och metoder som nämnts ovan avseende monitorering av hjärtfunktionen under antracyklinbehandling ska användas i följande ordning: EKG-monitorering, mätning av vänstra kammarens ejektionsfraktion, endomyokardbiopsi. Om testresultaten tyder på eventuell hjärtskada på grund av behandling med pegylerad liposomal doxorubicin, ska nyttan av fortsatt behandling noga vägas mot risken för myokardskada.

Hos patienter med behandlingskrävande kardiologisk sjukdom, ska pegylerad liposomal doxorubicin administreras endast om nyttan överväger riskerna för patienten.

Iaktta försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion som erhåller pegylerad liposomal doxorubicin.

Närhelst kardiomyopati misstänks, dvs. vänstra kammarens ejektionsfraktion har minskat väsentligt jämfört med värdet före behandling och/eller vänstra kammarens ejektionsfraktion är lägre än ett prognostiskt relevant värde (t.ex. < 45 %), kan endomyokardbiopsi övervägas och nyttan av fortsatt behandling måste noga vägas mot risken att utveckla en irreversibel hjärtskada.

Hjärtsvikt på grund av kardiomyopati kan uppträda plötsligt, utan föregående EKG-förändring men kan också uppträda flera veckor efter avslutad behandling.

Försiktighet ska iakttas hos patienter som har erhållit andra antracykliner. Den totala dosen av doxorubicinhydroklorid ska också ta i beräkning eventuell tidigare (eller pågående) behandling med kardiotoxiska medel som andra antracykliner/antrakinoner eller t.ex. 5-fluorouracil. Hjärttoxicitet kan också uppträda vid kumulativa doser av antracyklin lägre än 450 mg/m² hos patienter som tidigare erhållit mediastenal strålning eller hos de som får samtidig behandling med cyklofosfamid.

Den kardiella säkerhetsprofilen för den rekommenderade doseringen för både bröst- och ovarialcancer (50 mg/m²) liknar den för 20 mg/m² hos patienter med AIDS-KS (se avsnitt Biverkningar).

Många patienter som behandlas med pegylerad liposomal doxorubicin har myelosuppression i utgångsläget till följd av faktorer som deras befintliga HIV-sjukdom eller samtidig eller tidigare medicinering med många andra läkemedel eller tumörer som involverar benmärgen. I den pivotala studien på patienter med ovarialcancer behandlade med en dos på 50 mg/m² var myelosuppressionen generellt lätt till måttlig, reversibel och förknippades inte med episoder av neutropen infektion eller

sepsis. I en kontrollerad klinisk studie där pegylerad liposomal doxorubicin jämfördes med topotecan var incidensen av behandlingsrelaterad sepsis väsentligt lägre för patienter med ovarialcancer som behandlats med pegylerad liposomal doxorubicin jämfört med patienter behandlade med topotecan. En liknande låg incidens av myelosuppression sågs hos patienter med metastaserande bröstcancer som fick pegylerad liposomal doxorubicin som förstahandspreparat i en klinisk studie. I motsats till erfarenheten hos patienter med bröst- eller ovarialcancer tycks myelosuppressionen vara den dosbegränsande biverkningen för patienter med AIDS-KS (se avsnitt Biverkningar). På grund av risken för benm ärgssuppression, ska blodstatus följas frekvent under behandlingen med pegylerad liposomal doxorubicin och åtminstone före varje dos av pegylerad liposomal doxorubicin.

Långvarig svår myelosuppression, kan leda till superinfektion eller blödning.

I kontrollerade kliniska studier på patienter med AIDS-KS mot en bleomycin/vinkristin kombination var opportunistiska infektioner mycket vanligare vid behandling med pegylerad liposomal doxorubicin. Patienter och läkare ska vara medvetna om denna högre incidens och vidta nödvändiga åtgärder.

Såsom med andra DNA-skadande antineoplastiska medel har sekundära akuta myeloiska leukemier och myelodysplasier rapporterats hos patienter som fått kombinationsbehandling med pegylerad liposomal doxorubicin. Alla patienter som behandlas med doxorubicin bör därför stå under hematologisk övervakning.

Mycket sällsynta fall av sekundär oral cancer har rapporterats hos patienter med långvarig (mer än ett år) exponering för pegylerad liposomal doxorubicin, eller hos de som fått en kumulativ dos av pegylerad liposomal doxorubicin större än 720 mg/m². Fall av sekundär oral cancer diagnostiserades både vid behandling med pegylerad liposomal doxorubicin och upp till 6 år efter den sista dosen. Patienter bör regelbundet undersökas för förekomst av sårbildning i munnen eller något obehag i munnen som kan tyda på sekundär oral cancer.

Allvarliga och ibland livshotande infusionsrelaterade reaktioner som kännetecknas av symtom liknande allergiska eller anafylaktiska reaktioner, inklusive astma, vallningar, urtikariella utslag, bröstsmärta, feber, hypertension, takykardi, pruritus, svettningar, andfåddhet, ansiktsödem, frossa, ryggvärk, trång känsla i bröstet eller i halsen och/eller hypotension kan uppkomma inom några minuter efter påbörjad infusion med pegylerad liposomal doxorubicin. I mycket sällsynta fall har också kramper observerats i samband med infusionsreaktioner (se avsnitt Biverkningar). Att temporärt avbryta infusionen upphäver vanligtvis dessa symtom utan ytterligare behandling. Emellertid ska läkemedel för behandling av dessa symtom (t.ex. antihistaminer, kortikosteroider, adrenalin och antiepileptika) såväl som akututrustning finnas tillgängliga för omedelbar användning. Hos de flesta patienter kan behandlingen fortsätta efter att alla symtom har upphört, utan recidiv. Infusionsreaktioner återkommer sällan efter första behandlingscykeln. För att minimera risken för infusionsreaktioner ska den initiala dosen inte administrerasi en hastighet högre än 1 mg/minut (se avsnitt Dosering).

PPE karakteriseras av smärtsamma, rödfläckiga hudutslag. Hos patienter som får denna reaktion ses den i allmänhet efter två eller tre behandlingscykler. Förbättring sker vanligtvis efter 1-2 veckor och i vissa fall kan det ta upp till 4 veckor eller längre för fullständig läkning. Pyridoxin givet i en dos på 50-150 mg per dag och kortikosteroider har använts som profylax och behandling av PPE, dock har dessa behandlingar inte utvärderats i fas III-studier. Andra metoder för att förhindra och behandla PPE inkluderar att hålla händer och fötter kalla genom att ha dem i kallt vatten (blötläggning, bad eller simning), undvika överdriven hetta/varmt vatten och hålla dem bara (inga sockor, handskar eller skor som sitter tätt). PPE verkar primärt vara relaterat till doseringsschemat och kan reduceras genom att förlänga dosintervallet med 1-2 veckor (se avsnitt Dosering). Denna reaktion kan dock vara svår och försvagande hos vissa patienter och kan kräva att behandlingen avbryts (se avsnitt Biverkningar).

Interstitiell lungsjukdom (ILS), som kan ha en akut debut, har observerats hos patienter som får pegylerat liposomalt doxorubicin, inklusive fall med dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar). Om patienter får förvärrade luftvägssymtom såsom dyspné, torrhosta och feber ska uppehåll göras med ZOLSKETIL pegylated liposomal och patienten ska undersökas omgående. Om ILS bekräftas ska ZOLSKETIL pegylated liposomal sättas ut och patienten få lämplig behandling.

Även om lokala nekroser i samband med extravasering har rapporterats mycket sällsynt betraktas pegylerad liposomal doxorubicin som ett irriterande medel. Djurstudier tyder på att administrering av doxorubicinhydroklorid som en liposomal beredning minskar risken för extravaseringsskador. Om något symtom eller tecken på extravasering uppkommer (t.ex. sveda, erytem), ska infusionen omedelbart avbrytas för att åter inledas i en annan ven. Att lägga is över extravaseringsstället under cirka 30 minuter kan bidra till att lindra den lokala reaktionen. Pegylerad liposomal doxorubicin får ej ges intramuskulärt eller subkutant.

Pegylerad liposomal doxorubicin innehåller sackaros och administreras i glukos 50 mg/ml (5 %) infusionsvätska, lösning.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

För vanliga biverkningar som krävde dosanpassning eller utsättning, se avsnitt Biverkningar.

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) var neutropeni, illamående, leukopeni, anemi och trötthet.

Allvarliga biverkningar (biverkningar av grad 3/4 som förekom hos ≥ 2 % av patienterna) var neutropeni, PPE, leukopeni, lymfopeni, anemi, trombocytopeni, stomatit, trötthet, diarré, kräkningar, illamående, pyrexi, dyspné och pneumoni. Mer sällan rapporterade allvarliga biverkningar inkluderade Pneumocystis jirovecii-pneumoni, buksmärta, cytomegalovirusinfektion inklusive cytomegalovirus korioretinit, asteni, hjärtstillestånd, hjärtsvikt, lungemboli, tromboflebit, ventrombos, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion, toxisk epidermal nekrolys och Stevens-Johnsons syndrom.

Tabell 5 sammanfattar de biverkningar som förekom hos 4 231 patienter som fick pegylerad liposomal doxorubicin som behandling mot bröstcancer, ovarialcancer, multipelt myelom och AIDS-relaterat KS. Även biverkningar rapporterade efter marknadsföring är inkluderade, indikerade med ^”b”. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad, där det är relevant.

a

Se Beskrivning av utvalda biverkningar

b

Biverkningar rapporterade efter marknadsföring

Den vanligaste biverkningen som rapporterats i kliniska studier på bröst-/ovarialcancer var palmoplantar erytrodysestesi (PPE). Den totala rapporterade incidensen av PPE var 41,3 % och 51,1 % i de kliniska studierna på ovarialcancer respektive bröstcancer. Dessa biverkningar var mestadels milda med svåra (grad 3) fall rapporterade hos 16,3 % och 19,6 % av patienterna. Den rapporterade incidensen av livshotande (grad 4) fall var < 1 %. PPE resulterade sällan i permanent avbrytande av behandlingen (1,9 % och 10,8 %). PPE rapporterades hos 16 % av patienterna med multipelt myelom som behandlades med pegylerad liposomal doxorubicin plus bortezomib som kombinationsbehandling. Grad 3 PPE rapporterades hos 5 % av patienterna. Ingen grad 4 PPE rapporterades. Andelen som fick PPE var märkbart lägre i AIDS-KS-populationen (1,3 % alla grader, 0,4 % grad 3 PPE, ingen grad 4 PPE). Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Respiratoriska biverkningar var vanligt förekommande i kliniska studier med pegylerad liposomal doxorubicin och kan tänkas vara relaterade till opportunistiska infektioner (OI) i patientgruppen med AIDS. Opportunistiska infektioner kan iakttas hos KS-patienter efter administrering av pegylerad liposomal doxorubicin och ses frekvent hos patienter med HIV-inducerad immunbrist. De vanligaste iakttagna OI i kliniska studier var kandidos, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis jirovecii- pneumoni och mycobacterium avium-komplex.

En ökad incidens av hjärtsvikt förekommer vid behandling med doxorubicin vid kumulativa livstidsdoser på > 450 mg/m² eller vid lägre doser för patienter med kardiella riskfaktorer. Endomyokardbiopsier på nio av tio patienter med AIDS-KS, vilka erhållit kumulativa doser pegylerad liposomal doxorubicin överstigande 460 mg/m², gav inga tecken på antracyklininducerad kardiomyopati. Rekommenderad dos av pegylerad liposomal doxorubicin för AIDS-KS-patienter är 20 mg/m² varannan till vartredje vecka. Den kumulativa dos vid vilken kardiologisk toxicitet kan bli ett bekymmer för dessa AIDS-KS-patienter (> 400 mg/m²) skulle kräva över 20 behandlingscykler med pegylerad liposomal doxorubicin över en tidsrymd av 40 till 60 veckor.

Dessutom utfördes endomyokardiella biopsier på 8 patienter med solida tumörer med kumulativa antracyklindoser på 509 mg/m²-1 680 mg/m². Spridningen i ”Billingham cardiotoxicity score” var från grad 0-1,5. Denna spridning överensstämmer med ingen eller mild hjärttoxicitet.

I den pivotala fas III-studien mot doxorubicin, uppfyllde 58/509 (11,4 %) randomiserade patienter (10 behandlade med pegylerad liposomal doxorubicin med en dos på 50 mg/m² var 4:e vecka mot

48 behandlade med doxorubicin med en dos på 60 mg/m² var 3:e vecka) de protokolldefinierade kriterierna för hjärttoxicitet under behandlingen och/eller uppföljningen. Kardiologisk toxicitet definierades som en minskning av 20 punkter eller mer från utgångsvärdet om LVEF i viloläge förblev inom normalområdet eller en minskning av 10 punkter eller mer vid onormal LVEF (mindre än nedre normalgränsen). Ingen av de 10 patienter som fick pegylerad liposomal doxorubicin som hade en hjärttoxicitet enligt LVEF-kriterierna utvecklade tecken och symtom på hjärtsvikt. Däremot utvecklade 10 av 48 doxorubicinpatienter som hade hjärttoxicitet enligt LVEF-kriterierna också tecken och symtom på hjärtsvikt.

Hos patienter med solida tumörer, inklusive en subpopulation av patienter med bröst- och ovarialcancer, behandlade med en dos på 50 mg/m²/cykel med kumulativa livstidsdoser av antracyklin på upp till 1 532 mg/m², var incidensen av kliniskt betydelsefulla hjärtdysfunktioner låg. Av de 418 patienterna behandlade med pegylerad liposomal doxorubicin 50 mg/m²/cykel vilka hade ett utgångsvärde på vänstra kammarens ejektionsfraktion (LVEF) och minst ett uppföljningsvärde utvärderade genom ”MUGA-scan” hade 88 patienter en kumulativ antracyklindos på > 400 mg/m², en exponeringsnivå som förknippas med en ökad risk för kardiovaskulär toxicitet med konventionellt doxorubicin. Bara 13 av dessa 88 patienter (15 %) hade minst en klinisk betydelsefull förändring av sitt LVEF, definierat som ett LVEF-värde mindre än 45 % eller en minskning med minst 20 punkter från utgångsvärdet. Dessutom avbröt endast en patient (kumulativ antracyklindos på 944 mg/m²) behandlingen på grund av kliniska symtom på hjärtsvikt.

Uppblossande av tidigare strålinducerad hudreaktion har rapporterats som mindre vanliga fall med pegylerad liposomal doxorubicin.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel (antracykliner och närbesläktade substanser), ATC-kod: L01DB01.

Den aktiva substansen är doxorubicinhydroklorid, ett cytotoxiskt antracyklinantibiotikum, som erhålls ur Streptomyces peuceticus var. caesius. Den exakta mekanismen av effekten mot cancer hos doxorubicin är inte känd. Det anses allmänt att inhibition av DNA, RNA och proteinsyntes ansvarar för större delen av den cytotoxiska effekten. Denna är troligen resultatet av interkalering av antracyklinet mellan angränsande baspar i DNA:s dubbelspiral, vilket förhindrar deras frigörelse för replikation.

En randomiserad jämförande fas III-studie med doxorubicin pegylerad liposomal mot doxorubicin hos patienter med metastaserande bröstcancer fullföljdes av 509 patienter. Den protokollspecificerade

målsättningen att visa att doxorubicin pegylerad liposomal inte var sämre än doxorubicin uppnåddes, hazard ratio (HR) för progressionsfri överlevnad (PFS) var 1,00 (95 % konfidensintervall (CI) för HR=0,82-1,22). Behandlingens HR för PFS, när denna justerats avseende prognostiska variabler, överensstämde med PFS för ITT-populationen.

Den primära analysen av hjärttoxicitet visade att risken för att utveckla hjärtbiverkningar som beror på en kumulativ antracyklindos var signifikant lägre för doxorubicin pegylerad liposomal än med doxorubicin (HR=3,16, p < 0,001). Vid kumulativa doser större än 450 mg/m² rapporterades inga hjärtbiverkningar med pegylerad liposomal doxorubicin.

En jämförande fas III-studie med pegylerad liposomal doxorubicin mot topotekan hos patienter med epitelial ovarialcancer som sviktat på första linjens platinumbaserad kemoterapi fullföljdes hos 474 patienter. Det var en fördel i total överlevnad för patienter behandlade med pegylerad liposomal doxorubicin mot topotekan-behandlade patienter vilket framgår av ett hazard ratio (HR) på 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Överlevnaden vid 1, 2 och 3 år var respektive 56,3 %, 34,7 % och 20,2 % för pegylerad liposomal doxorubicin jämfört med 54,0 %, 23,6 % och 13,2 % för topotekan.

För subgruppen av patienter med platinumkänslig sjukdom var skillnaden större: HR på 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Överlevnaden vid 1, 2 och 3 år var respektive 74,1 %, 51,2 % och 28,4 % för pegylerad liposomal doxorubicin jämfört med 66,2 %, 31,0 % och 17,5 % för topotekan.

Behandlingarna var jämförbara i subgruppen av patienter med platinumresistent sjukdom: HR på 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Överlevnaden vid 1, 2 och 3 år var 41,5 %, 21,1 % respektive 13,8 % för pegylerad liposomal doxorubicin, jämfört med 43,2 %, 17,2 % respektive 9,5 % för topotekan.

En fas III, randomiserad, parallellgrupp, öppen, multicenterstudie där man jämförde säkerhet och effekt av pegylerad liposomal doxorubicin plus bortezomib som kombinationsbehandling med bortezomib som monoterapi, hos patienter med multipelt myelom som fått åtminstone en tidigare behandlingsregim och som inte progredierat under tiden de fått antracyklinbaserad behandling, genomfördes på 646 patienter. Man erhöll en signifikant förbättring av primära endpoint, tid till progress (TTP), hos patienter som behandlats med pegylerad liposomal doxorubicin plus bortezomib som kombinationsbehandling jämfört med patienter behandlade med bortezomib som monoterapi, vilket visades i en riskreduktion (RR) på 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, baserat på 407 TTP-händelser. Median TTP var 6,9 månader för bortezomib som monoterapi jämfört med 8,9 månader för de patienter som fick kombinationsbehandling med pegylerad liposomal doxorubicin plus bortezomib. En protokolldefinierad interimsanalys (baserat på 249 TTP-händelser) ledde till att studien stängdes tidigare på grund av effekt. Denna interimsanalys visade en riskreduktion för TTP på 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Median TTP var 6,5 månader för bortezomib som monoterapi jämfört med 9,3 månader för de patienter som fick kombinationsbehandling med pegylerad liposomal doxorubicin plus bortezomib. Dessa resultat utgjorde den finala protokolldefinierade analysen trots att de inte var fullständiga. Den slutliga analysen av total överlevnad (OS) utförd efter en median uppföljning på 8,6 år visade ingen signifikant skillnad i OS mellan de två behandlingsgrupperna. Median OS var 30,8 månader (95 % CI: 25,2-36,5 månader) för patienter som fick bortezomib som monoterapi och 33,0 månader (95 % CI: 28,9-37,1 månader) för patienter som fick pegylerad liposomal doxorubicin plus bortezomib som kombinationsbehandling.

Koncentrat till infusionsvätska, dispersion

En genomskinlig, rödfärgad dispersion fylld i en klar injektionsflaska av glas. Vid undersökning under lämpliga ljusförhållanden ska den vara i stort sett fri från partiklar.

Inga regelrätta läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med pegylerad liposomal doxorubicin, även om fas II kombinationsstudier med konventionella kemoterapipreparat har utförts på patienter med gynekologiska maligniteter. Försiktighet ska iakttas vid samtidig behandling med läkemedel som är kända för att interagera med standardpreparat med doxorubicinhydroklorid. Pegylerad liposomal doxorubicin kan, i likhet med andra doxorubicinpreparat, förstärka toxiciteten av andra cancerbehandlingar. I kliniska studier med patienter med solida tumörer (inklusive bröst- och ovarialcancer) som samtidigt behandlats med cyklofosfamid eller taxaner, sågs inga nya additiva toxiciteter. Hos patienter med AIDS har försämring av cyklofosfamidinducerad blödning vid cystit och ökning av hepatotoxiciteten med 6-merkaptopurin rapporterats med doxorubicinhydroklorid- standardpreparat. Försiktighet ska iakttas när andra cytotoxiska medel, särskilt myelotoxiska medel, administreras samtidigt.

På grund av den genotoxiska potentialen hos doxorubicinhydroklorid (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter) ska fertila kvinnor använda effektiva preventivmetoder så länge de behandlas med doxorubicin pegylerad liposomal och i 8 månader efter avslutad behandling.

Män rekommenderas använda effektiva preventivmetoder och inte göra någon gravid så länge de får doxorubicin pegylerad liposomal och i 6 månader efter avslutad behandling.

Doxorubicinhydroklorid misstänks orsaka allvarliga fosterskador om det ges under graviditet. Pegylerad liposomal doxorubicin ska därför användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Det är okänt om pegylerad liposomal doxorubicin utsöndras i modersmjölk. Då många läkemedel, inklusive antracykliner, utsöndras i modersmjölk och med tanke på risken för allvarliga biverkningar

hos ammade barn, måste mödrar därför upphöra med amningen innan behandlingen med pegylerad liposomal doxorubicin börjar. Experter rekommenderar att HIV-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina spädbarn för att undvika överföring av HIV.

Effekten av doxorubicinhydroklorid på fertiliteten hos människa har inte utvärderats (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Pegylerad liposomal doxorubicin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Emellertid har yrsel och sömnighet i vissa fall (< 5 %) förknippats med administrering av pegylerad liposomal doxorubicin i hittills utförda kliniska studier. Patienter som besväras av dessa biverkningar, bör undvika att framföra fordon och använda maskiner.

Akut överdosering med doxorubicinhydroklorid förvärrar den toxiska effekten av mukosit, leukopeni och trombocytopeni. Behandling av akut överdosering hos patienter med svår myelosuppression består av sjukhusvistelse, antibiotika, trombocyt- och granulocyttransfusioner och symtomatisk behandling av mukosit.

Doxorubicin pegylerad liposomal är en långtidscirkulerande pegylerad liposomberedning av doxorubicinhydroklorid. Pegylerade liposomer innehåller yttransplanterade segment av den hydrofila polymeren metoxipolyetylenglykol (MPEG). Dessa linjära MPEG-grupper sträcker sig ut från liposomytan och bildar en skyddande beläggning som minskar interaktionen mellan lipidens tvåskiktsmembran och plasmakomponenterna. Detta gör det möjligt för pegylerad liposomal doxorubicin liposomer att cirkulera under en längre tid i blodet. Pegylerade liposomer är tillräckligt små (cirka 100 nm i genomsnittlig diameter) för att intakta passera (extravasera) genom defekta blodkärl som försörjer tumörer. Bevis på förmågan till penetration hos pegylerade liposomer från

blodkärl och deras penetration och ackumulering i tumörer har setts hos möss med C-26 kolonkarcinomtumörer och hos transgena möss med KS-liknande lesioner. Pegylerade liposomer har även en lipidmatrix med låg genomträngning och ett internt vattenbuffertsystem som samverkar till att hålla doxorubicinhydroklorid inkapslat under den tid liposomerna cirkulerar.

Plasmafarmakokinetiken hos pegylerad liposomal doxorubicin hos människa skiljer sig signifikant från den som beskrivits i litteraturen rörande standardberedningar av doxorubicinhydroklorid. Vid lägre doser (10 mg/m²-20 mg/m²) uppvisade pegylerad liposomal doxorubicin linjär farmakokinetik. I dosintervallet 10 mg/m²-60 mg/m² uppvisade pegylerad liposomal doxorubicin icke-linjär farmakokinetik. Standardpreparat med doxorubicinhydroklorid uppvisar omfattande vävnadsfördelning (distributionsvolym 700 till 1 100 l/m²) och en snabb elimineringsclearance (24 till 73 l/h/m²). Som kontrast antyder den farmakokinetiska profilen för pegylerad liposomal doxorubicin att pegylerad liposomal doxorubicin huvudsakligen begränsas till den vaskulära vätskevolymen och att doxorubicinets eliminering från blodet är beroende av liposombäraren. Doxorubicinet blir tillgängligt efter det att liposomerna har extravaserats och kommit in i vävnadsrummet.

Vid ekvivalenta doser är plasmakoncentrationen och AUC-värdena för pegylerad liposomal doxorubicin, som huvudsakligen utgör pegylerat liposomalt doxorubicinhydroklorid (innehållande 90 % till 95 % av det uppmätta doxorubicinet), signifikant högre än de som uppnås med standardberedningar av doxorubicinhydroklorid.

Pegylerad liposomal doxorubicin får inte bytas ut mot andra formuleringar av doxorubicinhydroklorid.

Farmakokinetiken hos pegylerad liposomal doxorubicin utvärderades hos 120 patienter från 10 olika kliniska studier genom att använda en populationsfarmakokinetisk tillämpning. Farmakokinetiken hos pegylerad liposomal doxorubicin i dosintervallet 10 mg/m² till 60 mg/m² kunde bäst beskrivas genom en icke-linjär 2-kompartment modell med nollte ordnings input och Michaelis-Menten-eliminering. Den genomsnittliga intrinsic clearance av pegylerad liposomal doxorubicin var 0,030 l/h/m² (variationsvidd 0,008 till 0,152 l/h/m²) och den genomsnittliga centrala distributionsvolymen var 1,93 l/m² (variationsvidd 0,96-3,85 l/m²) vilket närmar sig plasmavolymen. Den skenbara halveringstiden var 24 till 231 timmar, med ett medelvärde på 73,9 timmar.

Farmakokinetiken för pegylerad liposomal doxorubicin, fastställd hos 18 patienter med bröstcancer, liknade farmakokinetiken som fastställdes i en större population på 120 patienter med olika former av cancer. Den genomsnittliga intrinsic clearance var 0,016 l/h/m² (varierar mellan 0,008 och 0,027 l/h/m²), den genomsnittliga centrala distributionsvolymen var 1,46 l/m² (varierar mellan 1,10 och 1,64 l/m²). Den genomsnittliga skenbara halveringstiden var 71,5 timmar (varierar mellan 45,2 och 98,5 timmar).

Farmakokinetiken för pegylerad liposomal doxorubicin, fastställd hos 11 patienter med ovarialcarcinom, liknade farmakokinetiken som fastställdes i en större population på 120 patienter med olika former av cancer. Den genomsnittliga intrinsic clearance var 0,021 l/h/m² (varierar mellan 0,009 till 0,041 l/h/m²) och den genomsnittliga centrala distributionsvolymen var 1,95 l/m² (varierar mellan 1,67 och 2,40 l/m²). Den genomsnittliga skenbara halveringstiden var 75,0 timmar (varierar mellan 36,1 och 125 timmar).

Farmakokinetiken i plasma hos pegylerad liposomal doxorubicin utvärderades hos 23 patienter med KS, som erhöll engångsdoser på 20 mg/m² administrerade som en 30 minuters infusion. De farmakokinetiska parametrarna för pegylerad liposomal doxorubicin (huvudsakligen utgörande pegylerat liposomalt doxorubicinhydroklorid och låga nivåer av ej inkapslat doxorubicinhydroklorid) som observerats efter dosen 20 mg/m² framgår av tabell 10.

I djurstudier med upprepad dosering är toxicitetsprofilen för pegylerad liposomal doxorubicin mycket lik den som ses hos människa som erhåller långtidsinfusion av standardpreparat med doxorubicinhydroklorid. Med pegylerad liposomal doxorubicin resulterar inkapslingen av doxorubicinhydroklorid i pegylerade liposomer i att följande förändringar skiljer i styrka:

Studier på kanin har visat att kardiotoxiciteten för pegylerad liposomal doxorubicin är reducerad jämfört med standardberedningar av doxorubicinhydroklorid.

I studier med upprepad dosering till råtta och hund, observerades allvarliga dermala inflammatoriska lesioner och ulcerationer vid kliniskt relevanta doser. I studien på hund kunde frekvensen och svårighetsgraden av dessa lesioner reduceras genom dossänkning eller förlängning av dosintervallet. Liknande dermala lesioner, som beskrivs som palmoplantar erytrodystesi, har också rapporterats hos patienter efter intravenös infusion under längre tid (se avsnitt Biverkningar).

I toxikologistudier på hund med upprepad dosering, observerades en akut reaktion bestående av hypotension, bleka slemhinnemembran, salivutsöndring, kräkningar, och perioder av hyperaktivitet följt av hypoaktivitet och letargi efter administrering av liposomer (placebo). En liknande, men mindre svår reaktion sågs också på hundar behandlade med pegylerad liposomal doxorubicin och standardpreparat med doxorubicin.

Hypotensionen kunde minskas genom förbehandling med antihistaminer. Reaktionen var emellertid inte livshotande och hundarna återhämtade sig snabbt när preparatet utsattes.

Subkutana toleransstudier tyder på att pegylerad liposomal doxorubicin till skillnad från standardpreparat med doxorubicinhydroklorid, orsakar mindre lokal irritation eller vävnadsskada efter en eventuell extravasering.

Även om inga studier utförts med pegylerad liposomal doxorubicin har doxorubicinhydroklorid, den farmakologiskt aktiva substansen i pegylerad liposomal doxorubicin, mutagena och carcinogena effekter. Pegylerade placeboliposomer är varken mutagena eller genotoxiska.

Pegylerad liposomal doxorubicin resulterade i mild till måttlig atrofi av ovarier och testiklar hos möss efter en engångsdos på 36 mg/kg. Minskade testikelvikter och hypospermi sågs hos råttor efter upprepade doser ≥ 0,25 mg/kg/dag och diffus degeneration av sädeskanalerna och en uttalad minskning i spermatogenesen sågs hos hundar efter upprepade doser av 1 mg/kg/dag (se avsnitt Graviditet och amning).

En studie har visat att pegylerad liposomal doxorubicin givet som intravenös engångsdos i mer än den dubbla kliniska dosen ger renal toxicitet hos apor. Renal toxicitet har observerats vid ännu lägre engångsdoser med doxorubicinhydroklorid hos råttor och kaniner. Eftersom en utvärdering av säkerhetsdatabasen för pegylerad liposomal doxorubicin efter marknadsföringen inte har visat någon benägenhet för nefrotoxicitet av pegylerad liposomal doxorubicin, har dessa fynd hos apor troligen ingen relevans för patientriskbedömning.

N-(karbonyl-metoxipolyetylenglykol-2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin, natriumsalt (MPEG-2000-DSPE) Hydrogenerat sojafosfatidylkolin (HSPC) Kolesterol Ammoniumsulfat (E 517) Sackaros (E 473) Histidin Saltsyra, koncentrerad (E 507) (för pH-justering) Natriumhydroxid (E 524) (för pH-justering) Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Oöppnad injektionsflaska

18 månader.

Efter spädning:

- Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för 24 timmar vid 2 °C-8 °C.

- Av mikrobiologiska skäl ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C-8 °C.

- Delvis förbrukade injektionsflaskor ska destrueras.

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska av typ I-glas, med silikoniserad grå brombutylpropp och aluminiumförsegling, innehållande en uttagbar volym på 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).

ZOLSKETIL pegylated liposomal tillhandahålls i förpackningar om en eller tio injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Använd inte flaskor med utfällning eller andra partiklar.

Försiktighet ska iakttas vid hantering av ZOLSKETIL pegylated liposomal-dispersion. Handskar måste bäras. Om ZOLSKETIL pegylated liposomal kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta genast noggrant med tvål och vatten. ZOLSKETIL pegylated liposomal ska hanteras och destrueras på samma sätt som andra läkemedel mot cancer i enlighet med lokala krav.

Beräkna den dos ZOLSKETIL pegylated liposomal som ska administreras (baserat på rekommenderad dos och patientens kroppsyta). Dra upp lämplig volym ZOLSKETIL pegylated liposomal i en steril spruta. Aseptisk teknik måste iakttas strikt, eftersom ZOLSKETIL pegylated liposomal inte innehåller konserveringsmedel eller bakteriostatiskt medel. Lämplig dos av ZOLSKETIL pegylated liposomal ska spädas med glukos 50 mg/ml (5 %) infusionsvätska, lösning innan administrering. För doser på < 90 mg ska ZOLSKETIL pegylated liposomal spädas med 250 ml och för doser på ≥90 mg spädes ZOLSKETIL pegylated liposomal med 500 ml. Den spädda dosen kan infunderas under 60 eller 90 minuter som beskrivs i avsnitt Dosering.

Användning av andra lösningsmedel än glukos 50 mg/ml (5 %) infusionsvätska, lösning eller tillsats av något bakteriostatiskt medel, såsom bensylalkohol, kan orsaka utfällning av ZOLSKETIL pegylated liposomal.

Det rekommenderas att infusionssetet för ZOLSKETIL pegylated liposomal ansluts via sidoingången på en intravenös infusion av glukos 50 mg/ml (5 %). Infusionen kan ges i en perifer ven. Får ej användas tillsammans med ”in-line”-filter.

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, dispersion

En ml ZOLSKETIL pegylated liposomal innehåller 2 mg doxorubicinhydroklorid (doxorubicin. hydrochlorid.) i en pegylerad liposomal beredning.

ZOLSKETIL pegylated liposomal, en liposomberedning, är doxorubicinhydroklorid inkapslat i liposomer med ytbundet metoxipolyetylenglykol (MPEG). Denna process kallas för pegylering och skyddar liposomer från att bli igenkända av det mononukleära fagocyteringssystemet (MPS), vilket ökar cirkulationstiden i blodet.

Innehåller fullt hydrogenerat sojafosfatidylkolin (från sojabönor) – se avsnitt Kontraindikationer.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039, Barcelona, Spanien

EU/1/22/1629/001 EU/1/22/1629/002 EU/1/22/1629/003 EU/1/22/1629/004

Datum för första godkännandet: 31 maj 2022.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats