Attrogy

Den rekommenderade dosen av diflunisal är en tablett på 250 mg som tas två gånger dagligen. Tabletterna ska helst tas tillsammans med mat för att minska risken för gastrointestinala biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Diflunisal ska ges med försiktighet till äldre patienter, som oftare får biverkningar. Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) utan allvarlig njur- eller leverinsufficiens (se nedan och avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Behandlingen bör ses över regelbundet och avbrytas om ingen nytta konstateras eller om intolerans uppstår.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom diflunisal och dess huvudsakliga metaboliter främst elimineras via njurarna förlängs dess halveringstid hos patienter med nedsatt njurfunktion. Diflunisal är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR ≤30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Diflunisal är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C, se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av diflunisal för den pediatriska populationen vid indikationen hATTR-amyloidos.

Det rekommenderas att tabletterna sväljs hela och inte krossas eller tuggas, på grund av den bittra smaken. Patienter som tar antacida ska låta det gå 2 timmar mellan intag av diflunisal och intag av antacida.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tidigare akuta astmaanfall, urtikaria, rinit eller angioödem som har utlösts av acetylsalicylsyra eller andra NSAID, på grund av risk för korsreaktion.

Aktiv gastrointestinal blödning.

Allvarlig hjärtsvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR ≤ 30 ml/min) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Användning under graviditetens tredje trimester och hos ammande mödrar (se avsnitt Graviditet och amning).

Attrogy är indicerat för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR-amyloidos) hos vuxna patienter med polyneuropati i stadium 1 eller stadium 2.

Patienter som under lång tid behandlas med NSAID, såsom diflunisal, ska genomgå regelbunden medicinsk övervakning av biverkningar. Äldre patienter löper högre risk för biverkningar av NSAID, i synnerhet gastrointestinal blödning och perforation, som kan leda till döden. Långvarig användning av NSAID hos dessa patienter rekommenderas inte. I de fall då långvarig behandling är nödvändig ska patienterna övervakas regelbundet.

Användning tillsammans med andra NSAID, inklusive selektiva cyklo-oxygenas-2-hämmare, bör undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Diflunisal ska användas med försiktighet hos patienter som tidigare haft gastrointestinala blödningar eller sår. Hos patienter med aktiva peptiska sår ska behandling endast inledas om den potentiella nyttan med behandlingen är större än den potentiella risken för biverkningar.

Gastrointestinal blödning, sårbildning eller perforation, som kan leda till döden, har rapporterats med alla NSAID vid alla tidpunkter under behandlingen, med eller utan varningssymtom eller tidigare allvarliga gastrointestinala händelser. Noggrann övervakning och profylaktisk standardbehandling, till exempel med protonpumpshämmare, för att minska risken för gastrointestinala effekter orsakade av NSAID ska övervägas för patienter som löper risk för gastrointestinala biverkningar.

Om gastrointestinal blödning eller sårbildning uppstår ska behandlingen sättas ut.

Det har rapporterats om akut interstitiell njurinflammation med hematuri, proteinuri och ibland nefrotiskt syndrom hos patienter som får diflunisal.

Hos patienter med minskat blodflöde till njurarna, där njurprostaglandiner spelar en viktig roll för att upprätthålla njurperfusion, kan administrering av NSAID utlösa uttalad njursvikt. Risken för denna biverkning är störst vid nedsatt njur- eller leverfunktion, diabetes mellitus, hög ålder, extracellulär volymförlust, kronisk hjärtinsufficiens, sepsis eller samtidig användning av något nefrotoxiskt läkemedel. NSAID ska ges med försiktighet och njurfunktionen ska övervakas hos alla patienter som kan ha lätt eller måttligt nedsatt njurreserv. Utsättning av NSAID-behandlingen följs vanligen av återhämtning till tillståndet före behandling. Diflunisal har inte studerats hos patienter med ATTR- amyloidos med kraftigt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet, och får inte användas hos dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Eftersom diflunisal och dess huvudsakliga konjugerade metaboliter främst elimineras via njurarna, bör patienter med signifikant nedsatt njurfunktion övervakas noga.

Lämplig övervakning och rådgivning krävs för patienter med hypertoni och/eller mild till måttlig kronisk hjärtinsufficiens i anamnesen, eftersom vätskeretention och ödem har rapporterats i samband med NSAID-behandling.

Uppgifter från kliniska prövningar och epidemiologiska uppgifter tyder på att användning av vissa NSAID (i synnerhet i höga doser och vid långvarig behandling) kan förknippas med en liten ökad risk för arteriella trombotiska händelser (till exempel myokardinfarkt eller stroke). Det finns inte tillräckliga data för att utesluta en sådan risk för diflunisal.

Patienter med okontrollerad hypertoni, kronisk hjärtsvikt, konstaterad ischemisk hjärtsjukdom, perifer arteriell sjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom ska endast behandlas med diflunisal efter noggrant övervägande. Liknande överväganden bör göras innan man inleder mer långvarig behandling av patienter med riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning, förlängt QTc-intervall).

Diflunisal ska användas med särskild försiktighet vid pågående infektion eftersom det kan maskera vanliga tecken och symtom på infektion.

Diflunisal är en trombocytaggregationshämmare. Patienter som tar diflunisal och som kan påverkas negativt av förändringar i trombocytfunktionen, t.ex. patienter med koagulationsrubbningar eller patienter som tar antikoagulantia, bör övervakas noga.

På grund av rapporter om oönskade ögonfynd med NSAID, vilka listas i avsnitt Biverkningar, rekommenderas att patienter som utvecklar ögonbesvär under behandling med diflunisal genomgår oftalmologiska utvärderingar.

Diflunisal ska ges med försiktighet till patienter som lider av eller tidigare har haft bronkialastma. NSAID har rapporterats framkalla bronkospasm hos vissa patienter.

En patient som tar diflunisal och har tecken eller symtom som tyder på leversjukdom, eller hos vilken leverfunktionstester visat på onormala värden, ska utvärderas med avseende på tecken på allvarligare effekter på leverfunktionen. Om de onormala levervärdena kvarstår eller förvärras, om tecken eller symtom på leversjukdom utvecklas eller om systemiska manifestationer såsom eosinofili eller hudutslag uppträder, ska behandling med diflunisal avbrytas.

Attrogy innehåller azofärgämnet para-orange (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, och är därmed näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste och viktigaste biverkningarna som rapporterats för diflunisal är gastrointestinala biverkningar.

Biverkningarna är listade nedan efter MedDRA-klassificering av organsystem och frekvenskategorier enligt standardkonventionen:

Mycket vanliga (≥1/10) Vanliga (≥1/100, <1/10) Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000) Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Tabell 1 Tabell över biverkningar

Troligt överkänslighetssyndrom har rapporterats hos ett fåtal patienter som behandlats med diflunisal. Detta syndrom ger följande symtom: feber, frossa, hudreaktioner av olika svårighetsgrad, förändringar i leverfunktionen, gulsot, leukopeni, trombocytopeni, eosinofili, disseminerad intravasal koagulation, nedsatt njurfunktion, adenit, artralgi, myalgi, artrit, anorexi, desorientering.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt kontrollera läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

Farmakoterapeutisk grupp: Salicylsyra och derivat av salicylsyra ATC-kod: NO2BA11

Diflunisal är en potent stabilisator av tetrameren transtyretin (TTR), som effektivt stabiliserar denna tetramer mot dissociation till de TTR-monomerer som orsakar amyloidos-patologi.

Metod

Diflunisals effekt och säkerhet undersöktes i en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning. N = 130 patienter randomiserades 1:1 till att få 250 mg diflunisal två gånger dagligen (N = 64) eller matchande placebo (N = 66) under 2 år. Patienterna var mellan 18 och 75 år gamla, hade biopsibekräftad amyloid-plackbildning, muterad TTR-genpositivitet, kliniska tecken på perifer eller autonom neuropati och tillbringade rutinmässigt mer än 50 procent av sin vakna tid utanför säng eller stol (ECOG-funktionsstatus < 3). Exklusionskriterier innefattade alternativa orsaker till sensorisk polyneuropati, begränsad förväntad överlevnad (< 2 år), tidigare levertransplantation, svår kronisk hjärtinsufficiens (klass IV NYHA), njurinsufficiens (uppskattad kreatininclearance < 30 ml/min) samt pågående behandling med antikoagulatia. De studerade patienternas mutationsfördelning var V30M (n = 71), L58H (n = 15), T60A (n = 15), S50R (n = 4),

F64L (n = 4), D38A, S77Y, E89Q och V122I (n = 2 vardera), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S och I107F (n = 1 vardera).

Det primära effektmåttet, skillnaden i progression av polyneuropati mellan behandlingarna, mättes på skalan Neuropathy Impairment Score plus 7 nervtester (NIS + 7). NIS + 7-poängen varierar från 0 (inga neurologiska störningar) till 270 poäng (ingen detekterbar perifer nervfunktion).

Resultat

Patienterna hade en genomsnittsålder på 60,2 år och en genomsnittlig NIS + 7-poäng på 55,3 enheter vid baslinjen. 66,9 procent av patienterna var män och 78,5 procent var vita. 122/130 patienter (93,8 %) hade FAP i steg 1 eller 2.

Egenskaper vid baslinjen, TTR-genotypning och stadieindelning av polyneuropati var likartade mellan behandlingsgrupperna. Nästan en tredjedel (30,8 %) av patienterna behövde stöd för att gå och 4 patienter i varje behandlingsgrupp var rullstolsburna (FAP-stadium 3). Resultatmåtten skilde sig inte åt statistiskt mellan grupperna vid inskrivningen.

51,5 procent av patienterna avbröt behandlingen med studieläkemedlet innan de slutförde den 2-åriga behandlingsperioden (42,2 procent av patienterna randomiserades till diflunisal och 60,6 procent av patienterna randomiserades till placebo). Sjukdomens progression och ortotopisk levertransplantation var de främsta orsakerna till avhopp. Analysen visade att avhopp föregicks av betydligt sämre sjukdomstillstånd. De patienter som hoppade av efter 12 månader hade betydligt högre NIS + 7-poäng vid 12 månader. ITT-analysen presenteras nedan:

Resultaten var oberoende av kön, geografiskt område och sjukdomens svårighetsgrad vid studiestart.

Majoriteten av de studerade patienterna (77,7 procent) hade någon av de tre vanligaste single site TTR-varianterna. Det finns minst 100 andra potentiella single site-mutationer som förknippas med potentialen att orsaka TTR-amyloidos. Av dessa var 19 representerade i prövningen. Verkningsmekanismen för diflunisal förväntas kunna överföras till alla TTR-varianter och resultaten av prövningen förväntas vara giltiga oavsett den underliggande mutationen.

Filmdragerad tablett (tablett).

Ljusorange, kapselformad, bikonvex dragerad tablett, märkt ”D250” på ena sidan och slät på den andra. Tabletten är 6,35 mm bred och 14,29 mm lång.

Acetazolamid

Fallrapporter tyder på ökad risk för metabolisk acidos när acetazolamid används samtidigt med salicylsyraderivat. Experimentella studier visar att salicylsyraderivat, såsom diflunisal, ökar den fria farmakologiskt aktiva koncentrationen av acetazolamid.

Antikoagulantia NSAID hämmar trombocytaggregationen och har visat sig förlänga blödningstiden hos vissa patienter. Patienter som får diflunisal och som har befintliga koagulationsrubbningar eller samtidigt behandlas med antikoagulantia ska övervakas noga. Detta gäller alla behandlingar med antikoagulantia, inklusive vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin), hepariner och direkta orala antikoagulantia (DOAC, t.ex. rivaroxaban). Doseringen av orala antikoagulantia kan behöva justeras.

Indometacin

Diflunisal minskar njurclearance och glukuronidering av indometacin, vilket leder till en betydande ökning av plasmanivåerna av indometacin.

Metotrexat

Diflunisal kan ge upphov till njurinsufficiens som leder till minskad utsöndring av metotrexat. Diflunisal kan också konkurrera om läkemedelstransportörer som ansvarar för utsöndring av metotrexat (t.ex. OAT1 och OAT3).

Andra nsaid och acetylsalicylsyra

Samtidig användning av diflunisal och andra NSAID (inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare) rekommenderas inte på grund av den ökade risken för gastrointestinal toxicitet.

Kortikosteroider

Risken för gastrointestinal blödning och sårbildning i samband med NSAID är förhöjd vid användning tillsammans med kortikosteroider.

Takrolimus

Det finns en möjlig ökad risk för nefrotoxicitet när NSAID ges tillsammans med takrolimus.

Trombocytaggregationshämmande medel och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Det finns en ökad risk för gastrointestinal blödning vid samtidig användning av NSAID.

Antacider

Samtidig administrering av aluminiumhydroxid minskar absorptionen av diflunisal. Läkemedlen ska tas med ett intervall på 2 timmar.

Ciklosporin

Administrering av NSAID samtidigt med ciklosporin har förknippats med ökning av ciklosporin- inducerad toxicitet, eventuellt på grund av minskad syntes av renalt prostacyklin. NSAID-preparat ska användas med försiktighet hos patienter som tar ciklosporin, och njurfunktionen ska övervakas noga.

Blodtryckssänkande läkemedel

Den blodtryckssänkande effekten av vissa blodtryckssänkande läkemedel, inklusive ACE-hämmare, betablockerare och urindrivande medel, kan minska vid samtidig användning med NSAID. Försiktighet bör därför iakttas när man överväger att lägga till NSAID till behandlingsregimen för en patient som tar blodtryckssänkande läkemedel.

Hjärtglykosider

En ökning av serumkoncentrationen av digoxin har rapporterats vid samtidig användning av acetylsalicylsyra, indometacin och andra NSAID. Därför ska digoxinnivåerna i serum noga övervakas när samtidig behandling med digoxin och NSAID inleds eller avbryts.

Urindrivande medel NSAID kan minska effekten av urindrivande medel. Urindrivande medel kan öka risken för nefrotoxicitet av NSAID.

Litium

Samtidig användning av indometacin och litium gav en kliniskt relevant ökning av litium i plasma och minskning av njurclearance av litium hos psykiatriska patienter och hos friska försökspersoner med steady state-koncentrationer av litium i plasma. Denna effekt har tillskrivits hämning av prostaglandinsyntesen och en liknande effekt är möjlig vid användning av andra NSAID. När NSAID och litium ges samtidigt ska patienten därför observeras noga avseende tecken på litiumtoxicitet. Dessutom ska frekvensen för övervakning av litiumkoncentrationerna i serum ökas i början av en sådan kombinationsbehandling.

Från och med 20:e graviditetsveckan kan användning av diflunisal orsaka oligohydramnios till följd av njurinsufficiens hos fostret. Detta kan inträffa kort tid efter behandlingsstarten och går vanligtvis tillbaka när behandlingen avslutas. Dessutom har det förekommit rapporter om förträngning av ductus arteriosus efter behandling under andra trimestern, som i de flesta fall upphörde efter avslutad behandling. Under graviditetens första och andra trimester ska diflunisal därför inte ges om det inte är absolut nödvändigt. Om behandling med diflunisal är nödvändig ska prenatal övervakning avseende oligohydramnios och förträngning av ductus arteriosus utföras från graviditetsvecka 20 till graviditetens tredje trimester (vecka 28), varefter diflunisal är kontraindicerat. Diflunisal måste sättas ut om oligohydramnios eller förträngning av ductus arteriosus konstateras.

Under graviditetens tredje trimester kan alla prostaglandinsynteshämmare göra att fostret utsätts för:

− kardiopulmonell toxicitet (för tidig förträngning/slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertension),

− njurinsufficiens (se ovan).

Modern och den nyfödda kan vid graviditetens slut utsättas för:

− eventuellt förlängd blödningstid, en anti-aggregerande effekt som kan förekomma även vid mycket låga doser,

− hämning av livmodersammandragningar, vilket leder till försenad eller förlängd förlossning.

Diflunisal är därför kontraindicerat under graviditetens tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer).

Diflunisal utsöndras i bröstmjölk i sådan utsträckning att effekter på det ammade barnet är sannolika. Diflunisal är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Användning av diflunisal kan försämra fertiliteten hos kvinnor och rekommenderas inte till kvinnor som försöker bli gravida. Hos kvinnor som har svårt att bli gravida eller som genomgår fertilitetsutredning ska utsättning av diflunisal övervägas.

Diflunisal förväntas ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

De vanligaste tecknen och symtomen som observerats vid överdosering är dåsighet, yrsel, kräkningar, illamående, epigastrisk smärta, gastrointestinal blödning, diarré, hyperventilation, takykardi, svettningar, tinnitus, desorientering, stupor, excitation och koma. Minskad urinproduktion och hjärtstillestånd har också rapporterats. Den lägsta dosen av enbart diflunisal vid vilken dödsfall rapporterades var 15 g. Dödsfall har också rapporterats vid en överdos av blandade läkemedel där 7,5 g diflunisal ingick.

Vid nyligen inträffad överdosering ska magsäcken tömmas genom att framkalla kräkning eller genom magsköljning. Patienten ska övervakas noga och ges symtomatisk och stödjande behandling. För att underlätta elimineringen av läkemedlet via urinen, försök att upprätthålla njurfunktionen. På grund av den höga graden av proteinbindning rekommenderas inte hemodialys. Övervaka njur- och leverfunktionen samt patientens kliniska tillstånd. Konvulsioner ska behandlas med läkemedel mot kramper.

Diflunisal absorberas nästan fullständigt när det används i terapeutiska doser. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 2 till 3 timmar. Mat påverkar absorptionshastigheten hos diflunisal, men inte graden av absorption.

Proteinbindningsgraden i plasma är hög: cirka 98–99 procent av diflunisal i plasma är bundet till proteiner.

Vid den kliniska dosen 250 mg två gånger dagligen uppnås steady state-koncentrationer av diflunisal i plasma efter 4–5 dagar och halveringstiden för diflunisal i plasma är 8–10 timmar. Vid högre doser av diflunisal två gånger dagligen ökar tiden till steady state-koncentrationer av diflunisal och halveringstiden för plasmaeliminering ökar i proportion till dosen.

Inga metaboliter av diflunisal har identifierats i mänsklig plasma. Diflunisal metaboliseras i stor utsträckning främst i levern genom fas 2-konjugationsenzymer och dess konjugat har identifierats i urin.

Hos människor metaboliseras diflunisal främst till två glukuronidkonjugat och ett sulfatkonjugat, som är vattenlösliga och utsöndras i urinen. Diflunisal utsöndras också i mindre mängder i urinen, cirka 5 procent av den administrerade dosen. Ålder, vikt, kön och etnicitet förväntas inte ha någon signifikant inverkan på elimineringen av diflunisal.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa, utöver dem som redan nämnts i andra avsnitt i denna produktresumé. Baserat på doser/ekvivalenta doser för människor var dock exponeringen vid NOAEL (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) i de olika studierna endast något högre eller till och med lägre än exponeringen hos patienter som fick den högsta rekommenderade dosen för människor.

Diflunisal har inte visat några tecken på att påverka fertiliteten hos råttor, men har visat sig öka dräktighetsperiodens längd hos råttor. Diflunisal har inte visat några tecken på utvecklingstoxicitet hos möss, råttor och cynomolgusapor. Svår hemolytisk anemi hos moderdjuren inducerades endast hos kaniner, vilket ledde till toxiska effekter på fosterutvecklingen.

Uppgifter tyder på att diflunisal är mer toxiskt för nyfödda råttor och hundar än för vuxna djur.

Mikrokristallin cellulosa (E 460) (PH 101) Pregelatiniserad stärkelse (E1422) Kroskarmellosnatrium (E468) Kiseldioxid, hydrofob kolloidal (E551) Magnesiumstearat Hydroxipropylmetylcellulosa (E464) 2910 E5/hypromellos Makrogol 3350 (E1521) Titandioxid (E171) Para-orange (E110) Renat vatten

Ej tillämpligt.

3 år

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

HDPE-burk med barnskyddande manipuleringssäkert skruvlock av polypropen med film. Förpackningsstorlek om 100 filmdragerade tabletter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Attrogy 250 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 250 mg diflunisal.

Varje tablett innehåller 60 mikrogram para-orange (E110).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Purpose Pharma International AB Grev Turegatan 13b 114 46 Stockholm Sverige

EU/1/25/1929/001

Datum för första godkännandet: 17/07/2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats