Awiqli

Detta läkemedel är ett basinsulin för subkutan administrering en gång i veckan. Det är avsett att administreras på samma veckodag.

Insulinanalogers styrka, inklusive insulin icodec, uttrycks i enheter. En (1) enhet insulin icodec motsvarar 1 enhet insulin glargin (100 enheter/ml), 1 enhet insulin detemir, 1 enhet insulin degludek eller 1 internationell enhet humant insulin.

Awiqli finns i en styrka, 700 enheter/ml. Den nödvändiga dosen anges i enheter. En dos på 10-700 enheter per injektion i steg om 10 enheter kan administreras.

Hos patienter med diabetes mellitus typ 1 måste detta läkemedel kombineras med bolusinsulin för att täcka insulinbehovet vid måltid.

Hos patienter med diabetes mellitus typ 2 kan detta läkemedel administreras ensamt eller i vilken kombination som helst med perorala antidiabetika, GLP-1 receptoragonister samt bolusinsulin. När insulin icodec läggs till behandling med sulfonylurea, bör man överväga att sätta ut eller minska dosen av sulfonylurea (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik).

Awiqli ska doseras enligt den enskilda patientens behov. Det rekommenderas att optimera den glykemiska kontrollen med hjälp av dosjusteringar utifrån fastande plasmaglukosvärden.

På grund av den långa halveringstiden för insulin icodec rekommenderas inte dosjustering vid akut sjukdom eller om patienter gör kortsiktiga förändringar i sin fysiska aktivitetsnivå eller vanliga kost. I dessa situationer ska patienterna instrueras att konsultera sin sjukvårdspersonal för ytterligare vägledning om andra tillämpliga justeringar, t.ex. glukosintag eller förändringar av andra glukossänkande läkemedel.

Initiering av Awiqli

Den rekommenderade startdosen är 70 enheter en gång i veckan följt av individuella dosjusteringar en gång i veckan.

Säkerheten och effekten för Awiqli hos nydiagnostiserade insulinnaiva patienter med typ 1-diabetes har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Byta från basinsulinläkemedel en eller två gånger dagligen till awiqli vid typ 2- och typ 1-diabetes

Den första dosen av Awiqli en gång i veckan ska administreras dagen efter den sista dosen av basinsulin avsedd att tas en eller två gånger dagligen.

När patienter ska byta från basinsulin en eller två gånger dagligen motsvarar den rekommenderade dosen Awiqli en gång i veckan den totala dagliga basdosen multiplicerad med 7. Endast för den första injektionen (dos vecka 1) rekommenderas en extra engångsdos på 50 % Awiqli, om man vill uppnå en snabbare glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes. För patienter med typ-1 diabetes rekommenderas alltid denna dos (endast för den första injektionen). Om den extra engångsdosen på 50 % Awiqli administreras, ska dosen för vecka 1 vara den totala dagliga basinsulindosen muliplicerad med 7 och därefter multiplicerad med 1,5, avrundat till närmaste 10-tal enheter (se tabell 1).

Den extra engångsdosen får inte läggas till den andra injektionen eller doserna därefter (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den andra dosen av Awiqli en gång i veckan motsvarar den totala dagliga basaldosen multiplicerad med 7.

Den tredje och de efterföljande doserna en gång i veckan ska baseras på patientens metaboliska behov, resultat från övervakning av blodglukos och mål för glykemisk kontroll tills önskat plasmaglukos vid fasta uppnås. Dosjusteringen bör göras baserat på de egenkontrollerade fasteblodglukos värden för titreringsdagen och de två föregående dagarna.

Noggrann kontroll av glukosvärden rekommenderas under övergången och de följande veckorna. Det kan krävas justering av doser och tidpunkter för samtidiga bolus insulinpreparat eller annan samtidig diabetesbehandling.

^a Alla doser avrundas till närmaste 10-tal enheter ^b 1,5 x tidigare total daglig basinsulindos multiplicerad med 7. En extra engångsdos som ges vecka 1 rekommenderas om man vill uppnå en snabbare glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes. För patienter med typ-1 diabetes rekommenderas alltid denna dos.

^c Tidigare total daglig basinsulindos multiplicerad med 7 ^d När den dos som krävs är större än det maximala dosstoppet för den förfyllda injektionspennan (700 enheter) kan det behövas en delad dos med två injektioner.

Missad dos

Om en dos missas rekommenderas det att dosen administreras så snart som möjligt.

Typ-1 diabetes patienter måste instrueras att fortsätta sin dosering en gång i veckan. Doseringsschemat en gång i veckan kommer då att ändras till den veckodag då den missade dosen administrerades. Övervakning av plasmaglukos vid fasta rekommenderas.

Om den ursprungliga veckodagen för administration ska bibehållas, ska tiden mellan efterföljande doser successivt förlängas för att slutligen få samma administreringsdag.

Om det fortfarande är inom 3 dagar efter den missade dosen, kan typ 2-diabetes patienter återuppta sitt ursprungliga doseringsschema en gång i veckan. Övervakning av plasmaglukos vid fasta rekommenderas.

Om mer än 3 dagar har passerat, ska den missade dosen administreras så snart som möjligt. Doseringsschemat en gång i veckan kommer då att ändras till den veckodag då den missade dosen administrerades. Om den ursprungliga veckodagen för administration ska bibehållas, ska tiden mellan efterföljande doser successivt förlängas för att slutligen få samma administreringsdag.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas tätare glukosövervakning (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion. Hos patienter med nedsatt leverfunktion rekommenderas tätare glukosövervakning (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten för Awiqli hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Endast avsett för subkutan användning.

Awiqli får inte administreras intravenöst eftersom det kan leda till allvarlig hypoglykemi. Detta läkemedel får inte administreras intramuskulärt eftersom det kan förändra absorptionen. Detta läkemedel får inte användas i infusionspumpar för insulin.

Awiqli administreras subkutant genom injektion i låret, överarmen eller bukväggen. Injektionsställena ska alltid växlas inom samma område, för att minska risken för lipodystrofi och kutan amyloidos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter ska instrueras att alltid använda en ny injektionsnål. Återanvändning av injektionsnålar till förfyllda insulinpennor ökar risken för tilltäppta injektionsnålar, vilket kan leda till under- eller överdosering. I händelse av tilltäppta injektionsnålar, måste patienterna följa instruktionerna som beskrivs i bruksanvisningen som medföljer bipacksedeln.

Awiqli finns i en förfylld injektionspenna. Dosfönstret visar antalet enheter insulin icodec som ska injiceras. Ingen omberäkning av dosen krävs. Den förfyllda injektionspennan levererar 10-700 enheter i steg om 10 enheter.

Awiqli får inte dras upp från den förfyllda injektionspennans cylinderampull till en spruta (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ytterligare information om administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Behandling av diabetes mellitus hos vuxna.

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer tydligt dokumenteras.

Hypoglykemi kan uppträda om insulindosen är för hög i förhållande till insulinbehovet (se avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Överdosering).

En överhoppad måltid eller en oplanerad större fysisk ansträngning kan leda till hypoglykemi.

Allvarlig hypoglykemi kan leda till medvetslöshet och/eller konvulsioner och kan orsaka tillfällig eller permanent nedsättning av hjärnfunktionen eller till och med dödsfall. Symtomen på hypoglykemi uppstår vanligtvis plötsligt. De kan omfatta kallsvettningar, sval blek hy, matthet, nervositet eller tremor, oro, ovanlig trötthet eller svaghet, förvirring, koncentrationssvårigheter, dåsighet, uttalad hunger, synförändringar, huvudvärk, illamående och hjärtklappning.

Patienter med väsentligt förbättrad blodglukoskontroll (t ex genom intensifierad insulinbehandling) kan uppleva att deras vanliga varningssymtom vid hypoglykemi förändras och måste få råd med hänsyn till detta. De vanliga varningssymtomen kan utebli hos patienter som har haft diabetes under lång tid. Risken för återkommande, okända (särskilt nattliga) episoder av hypoglykemi bör övervägas.

Patientens förmåga att följa dosen och kostregimen, korrekt insulinadministrering och medvetenhet om hypoglykemisymtom är avgörande för att minska risken för hypoglykemi. Faktorer som ökar känsligheten för hypoglykemi kräver särskilt noggrann övervakning. Dessa omfattar:

– förändring i injektionsområdet

– förbättrad insulinkänslighet (t.ex. genom att avlägsna stressfaktorer)

– ovanlig, ökad eller långvarig fysisk aktivitet

– samtidig sjukdom (t.ex. kräkningar, diarré, feber)

– otillräckligt matintag och missade måltider

– alkoholkonsumtion

– vissa okompenserade endokrina sjukdomar (t.ex. vid hypotyreos och vid främre hypofysinsufficiens eller binjurebarksinsufficiens)

– samtidig behandling med vissa andra läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Den långvariga effekten av Awiqli kan fördröja återhämtningen från hypoglykemi. Patienten rekommenderas att mäta sitt blodsocker noggrant vid början av en hypoglykemisk episod tills patienten har återhämtat sig.

För patienter med typ 1-diabetes som behandlas med insulin icodec fanns det en högre risk för hypoglykemi jämfört med insulin degludek (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Patienter med typ 1-diabetes ska enbart behandlas med insulin icodec om en klar fördel med dosering en gång i veckan förväntas.

Säkerheten och effekten för insulin icodec hos nydiagnosticerade insulinnaiva patienter med typ-1 diabetes har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administrering av snabbverkande insulin rekommenderas vid allvarlig hyperglykemi. Otillräcklig dosering och/eller avbruten behandling hos patienter som har behov av insulin kan leda till hyperglykemi och potentiellt till diabetisk ketoacidos. Dessutom kan annan samtidig sjukdom, särskilt infektioner, leda till hyperglykemi och därmed öka behovet av insulin.

De första symtomen på hyperglykemi kommer vanligtvis gradvis under några timmar eller dagar. De omfattar törst, ökad miktionsfrekvens, illamående, kräkningar, dåsighet, rodnad och torr hud, muntorrhet och nedsatt aptit samt acetonluktande andedräkt. Obehandlad hyperglykemi kan så småningom leda till diabetisk ketoacidos, som är potentiellt letal.

Byten mellan andra insulinpreparat och insulin icodec för en patient ska ske under medicinsk övervakning och kan leda till att dosen behöver ändras (se avsnitt Dosering).

Under byte från dagligt basinsulin till insulin icodec en gång i veckan kan medicineringsfel uppstå i form av t.ex. överdosering, doseringsfel eller glömmer att ta bort den rekommenderade extra engångsdosen efter den första injektionen. Dessa fel kan leda till hypoglykemi, hyperglykemi och/eller andra kliniska följder. Patienterna måste därför instrueras att kontrollera att de injicerar rätt dos, särskilt för den första och andra injektionen (se avsnitt Dosering och Överdosering).

Patienter som är osäkra på rätt dos måste instrueras att rådfråga sin läkare för ytterligare vägledning.

Patienterna måste instrueras att kontinuerligt växla injektionsställe för att minska risken för lipodystrofi och kutan amyloidos. Det finns en potentiell risk för fördröjd insulinabsorption och försämrad glykemisk kontroll efter insulininjektioner på ställen där dessa reaktioner förekommer. En plötslig ändring av injektionsställe till ett intakt område har visat sig resultera i hypoglykemi. Övervakning av blodsockervärdena rekommenderas efter ändring av injektionsställe från ett påverkat område till ett intakt område. Justering av dosen diabetesläkemedel kan också behövas.

En intensifierad insulinbehandling med en plötslig förbättring av den glykemiska kontrollen kan vara förenad med en tillfällig försämring av diabetisk retinopati, medan förbättrad glykemisk kontroll under lång tid minskar risken för vidareutveckling av diabetisk retinopati.

Patienterna måste instrueras att alltid kontrollera etiketten på insulinet före varje injektion för att undvika förväxling mellan dosen av insulin icodec som ska tas en gång i veckan och andra insulinpreparat. Patienter som behandlas/har behandlats med andra injicerbara diabetesläkemedel som tas en gång i veckan ska vara särskilt uppmärksamma eftersom valet av den ordinerade dosen av Awiqli skiljer sig från andra injicerbara diabetesläkemedel som tas en gång i veckan. Patienterna måste visuellt kontrollera angivna enheter på injektionspennans dosräknare och aldrig välja den maximala engångsdosen (700 enheter) om detta inte är den ordinerade dosen. Patienter som är blinda eller har nedsatt syn ska instrueras att alltid ta hjälp av en annan person med god syn som har fått undervisning i hur man använder den förfyllda insulinpennan.

För att undvika feldosering och potentiell överdosering ska patienter och hälso- och sjukvårdspersonal aldrig använda en spruta för att dra upp läkemedlet från cylinderampullen i den förfyllda injektionspennan.

I händelse av tilltäppta injektionsnålar, måste patienterna följa instruktionerna som beskrivs i bruksanvisningen som medföljer bipacksedeln.

Administrering av insulin kan leda till utveckling av antikroppar mot insulin. I sällsynta fall kan förekomsten av dessa antikroppar kräva justering av insulindosen för att korrigera en tendens till hyper- eller hypoglykemi (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Fall av hjärtsvikt har rapporterats när pioglitazon använts i kombination med insulin, särskilt hos patienter med riskfaktorer för att utveckla hjärtsvikt. Detta ska beaktas om man överväger kombinationsbehandling med pioglitazon och icodec. Om kombinationen används ska patienterna observeras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt, viktuppgång och ödem. Behandlingen med pioglitazon ska avbrytas om försämring av hjärtsymtomen inträffar.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Den vanligaste rapporterade biverkningen under kliniska prövningar med insulin icodec är hypoglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Den övergripande säkerhetsprofilen för insulin icodec baseras på sex fas 3-studier (ONWARDS 1-6) där totalt 2 170 patienter exponerades för insulin icodec, 1 880 med typ 2-diabetes och 290 med typ 1-diabetes.

Biverkningar uppställda nedan är baserade på data från kliniska prövningar och klassificerade efter organsystem enligt MedDRA. Frekvenskategorier definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

^* Hypoglykemi definieras nedan ^** Grupperad term som täcker biverkningar relaterade till perifert ödem ^*** Grupperad term som täcker biverkningar relaterade till överkänslighet.

Hypoglykemi

Hypoglykemi är den vanligaste biverkningen som observerats hos patienter som använder insulin icodec (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

I kliniska fas 3-studier med insulin icodec definierades allvarlig hypoglykemi som hypoglykemi förknippad med svår kognitiv försämring som krävde extern hjälp för återhämtning och kliniskt signifikant hypoglykemi definierades som plasmaglukosvärde under 54 mg/dl (3,0 mmol/l).

Typ 2-diabetes

Andelen patienter som rapporterade svåra eller kliniskt signifikanta hypoglykemiska episoder med insulin icodec jämfört med dagligt basinsulin var 9 %‐12 % jämfört med 6 %‐11 % hos insulinnaiva patienter med typ 2-diabetes (ONWARDS 1, 3 och 5), 14 % jämfört med 7 % hos patienter med typ 2- diabetes som tidigare behandlades med basinsulin (ONWARDS 2), och 51 % jämfört med 56 % hos patienter med typ 2-diabetes som tidigare stod på basal-bolus insulinregim (ONWARDS 4).

Frekvensen för allvarliga och kliniskt signifikanta hypoglykemiska episoder per PYE för insulin icodec respektive dagligt basinsulin var följande: ONWARDS 1: 0,30 respektive 0,16; ONWARDS 3: 0,31 respektive 0,15; ONWARDS 5: 0,19 respektive 0,14 (insulinnaiva typ 2-diabetes patienter); ONWARDS 2: 0,73 respektive 0,27 (typ 2-diabetes patienter som tidigare behandlats med basinsulin); och ONWARDS 4: 5,64 respektive 5,62 (typ 2-diabetes patienter som tidigare stått på basal-bolus insulin regim).

Huvudfasen av ONWARDS 1 studien följdes av en förlängning på 26 veckors behandlingsperiod för att undersöka långsiktig säkerhet. I den fullständiga studien var andelen patienter med allvarliga eller kliniskt signifikanta hypoglykemiska episoder för insulin icodec respektive insulin glargin 100 enheter/ml 12% respektive 14%, och frekvensen var 0,30 respektive 0,16 episoder per PYE.

För information om dagliga jämförelsepreparat för basinsulin som används i varje studie, se avsnitt Farmakodynamik.

Andelen patienter som rapporterade svåra eller kliniskt signifikanta hypoglykemiska episoder med insulin icodec jämfört med insulin degludek var 85% jämfört med 76% hos patienter med typ 1- diabetes som tidigare behandlades med basinsulin. Frekvensen för allvarliga och kliniskt signifikanta hypoglykemiska episoder per PYE för insulin icodec jämfört med insulin degludek var 19,93 jämfört med 10,37.

ONWARDS 6 studien följdes av en förlängning på 26 veckors behandlingsperiod för att undersöka långsiktig säkerhet. I den fullständiga studien var andelen patienter med allvarliga eller kliniskt signifikanta hypoglykemiska episoder för insulin icodec respektive insulin degludek 91% respektive 86%, och frekvensen var 17,00 respektive 9,16 episoder per PYE.

För frekvenserna av allvarliga eller kliniskt signifikanta hypoglykemiska episoder, se även avsnitt Farmakodynamik.

I ONWARDS-studierna observerades de flesta hypoglykemiska episoderna dag 2-4 efter den veckovisa administreringen.

Överkänslighet

Liksom med andra insuliner kan allergiska reaktioner uppstå med insulin icodec. Omedelbara allergiska reaktioner mot själva insulinet eller mot hjälpämnena kan vara potentiellt livshotande.

Överkänslighetsreaktioner (såsom urtikaria, svullnad av läppar och i ansiktet) har rapporterats i fas 3a- programmet med insulin icodec. Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 0,4 % av patienter

behandlade med insulin icodec jämfört med 0,6 % av patienter med daglig basal insulinbehandling. Två av de 10 händelser som rapporterades av patienter behandlade med insulin icodec var allvarliga (urtikaria) och en av dessa rapporterades också som allvarlig.

Reaktioner vid injektionsstället I fas 3-studierna rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 1,6 % av patienter behandlade med insulin icodec jämfört med 1,4 % av patienter med daglig basal insulinbehandling. Majoriteten av reaktionerna vid injektionsstället hos patienterna behandlade med insulin icodec (75 %) rapporterades i den dubbelblindade dubbelplacebostudien med aktiv kontroll (ONWARDS 3). Hos de patienter som behandlades med basinsulin dagligen rapporterades 21 % av reaktionerna vid injektionsstället i ONWARDS 3.

Generellt i fas 3-studierna var de vanligaste tecknen och symtomen på reaktioner vid injektionsstället erytem och klåda. Den maximala svårighetsgraden av reaktioner vid injektionsstället för patienter som behandlades med insulin icodec var lindrig (94 %) eller måttlig (6 %). Inga reaktioner vid injektionsstället var allvarliga.

Hud och subkutan vävnad

Lipodystrofi (inklusive lipohypertrofi, lipoatrofi) och kutan amyloidos kan förekomma vid injektionsstället och fördröja den lokala insulinabsorptionen. Kontinuerlig växling av injektionsställe inom det angivna injektionsområdet kan bidra till att minska eller förhindra dessa reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Resultat av kliniska prövningar med insulin icodec, tyder inte på att biverkningar hos äldre och patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion skiljer sig i allmänhet med avseende på frekvens, typ och svårighetsgrad vid jämförelse med den bredare erfarenhet av den totala insulin icodec behandlade populationen.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel som används vid diabetes, insuliner och analoger för injektion, långverkande, ATC-kod: A10AE07.

En långsam och stabil glukossänkande effekt av insulin icodec drivs av albuminbindning samt minskad insulinreceptorbindning och clearance. Den förlängda halveringstiden för insulin icodec speglar en depå av insulin icodec i cirkulationen och i det interstitiella rummet, från vilket insulin icodec långsamt och kontinuerligt frisätts och binder specifikt till insulinreceptorn. När insulin icodec binds specifikt till receptorn för humant insulin ger den samma farmakologiska effekt som humant insulin.

Den primära effekten av insulin, inklusive insulin icodec, är att reglera glukosmetabolismen. Insulin och dess analoger sänker blodsockret genom att aktivera specifika insulinreceptorer för att stimulera perifert glukosupptag, särskilt av skelettmuskulatur och fett samt för att hämma leverns glukosproduktion. Insulin hämmar också lipolys och proteolys och förbättrar proteinsyntesen.

De farmakodynamiska egenskaperna hos insulin icodec vid steady-state undersöktes i en studie med patienter med typ 2-diabetes. De partiella farmakodynamiska egenskaperna hos insulin icodec mättes i tre försök med glukosklamp (6,7 mmol/l) vid steady-state som sträckte sig över 3,5 av det 7 dagar långa doseringsintervallet. Profilerna för glukosinfusionshastighet (GIR) för alla tre glukosklamp- mätningarna visas tillsammans med modellerande data som tyder på att den glukossänkande effekten varar under en hel vecka (bild 1).

e^t

h g

i t s

)

h^a n_{i n}^s m

o_i g^{/ s} k u ^/

^nf_i m^g₍

s

o k u G^l

Tid (dagar)

Anmärkningar: Skuggade områden är standardfel för medelvärdet av individuella profiler för glukosinfusionshastighet (GIR) (sammanslagna under tre steady-state-veckor). Linjen visar medelvärdet av individuella modellförutsagda GIR-profiler (för en steady-state-vecka).

Baserat på data där insulin icodec injicerades kl. 20:00 (motsvarande dag 0).

Kliniskt steady-state uppnåddes efter 2-4 veckor när insulin icodec sattes in utan en extra engångsdos och efter 2-3 veckor när insulin icodec sattes in med en extra engångsdos på 50 % tillsammans med den första dosen.

Säkerheten och effekten av insulin icodec utvärderades i fem multinationella, randomiserade, aktivt kontrollerade, öppna eller blindade kliniska fas 3-studier med parallella grupper som varade i 26 eller 52 veckor (ONWARDS 1-4 och 6). Studierna exponerade 1 628 patienter för insulin icodec (1 338 med typ 2-diabetes mellitus och 290 med typ 1-diabetes mellitus). En treat-to-target-metod följdes i prövningarna. Det glykemiska målet var självuppmätta plasmaglukosvärden vid fasta (SMPG) före frukost på 4,4-7,2 mmol/l. Baserat på de senaste 3 SMPG-värdena före frukost hölls insulin icodec dosen stabil eller justerades upp eller ner enligt studieschemat (veckovis eller varannan vecka).

Säkerheten och effekten av insulin icodec utvärderades hos insulinnaiva patienter med typ 2-diabetes mellitus (ONWARDS 1 och 3), hos patienter med typ 2-diabetes som tidigare behandlats med basinsulin (ONWARDS 2), hos patienter med typ 2-diabetes mellitus som tidigare behandlats med basal-bolusregim (ONWARDS 4) och hos patienter med typ 1-diabetes mellitus (ONWARDS 6). Det primära målet för fas 3-studierna var att påvisa effekten på den glykemiska kontrollen av insulin icodec en gång i veckan jämfört med ett dagligt basinsulin (insulin degludek eller insulin glargin) i den specifika diabetespopulationen som undersöktes. Detta inkluderade jämförelse av förändringen i HbA_1c från baslinjen till slutet av behandlingen med de olika insulinpreparaten för att bekräfta icke- underlägsenhet. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) exkluderades från ONWARDS 1-4 och 6.

Patienter med typ 2-diabetes mellitus I en 52 veckor öppen studie, med en 26 veckors förlängningsfas (ONWARDS 1), randomiserades 984 insulinnaiva patienter med typ 2-diabetes till insulin icodec eller insulin glargin (100 enheter/ml). Vid baslinjen hade patienterna genomsnittlig diabetesduration på 11,5 år, genomsnittligt HbA_1c på 69 mmol/mol (8,5 %), genomsnittligt plasmaglukos vid fasta (FPG) på 10,3 mmol/l och genomsnittligt BMI på 30,1 kg/m² (tabell 3).

I en 26 veckor lång dubbelblind prövning (ONWARDS 3) randomiserades 588 insulinnaiva patienter med typ 2-diabetes till insulin icodec eller insulin degludek (100 enheter/ml). Vid baslinjen hade patienterna genomsnittlig diabetesduration på 11,3 år, genomsnittligt HbA_1c på 69 mmol/mol (8,5 %), genomsnittligt plasmaglukos vid fasta (FPG) på 10,1 mmol/l och genomsnittligt BMI på 29,6 kg/m². Prövningen stratifierades enligt område och behandling med sulfonylurea eller glinider (tabell 3).

I en 26 veckor lång öppen prövning (ONWARDS 2) randomiserades 526 patienter med typ 2-diabetes behandlade med basinsulin till insulin icodec eller insulin degludek (100 enheter/ml). Vid baslinjen hade patienterna genomsnittlig diabetesduration på 16,7 år, genomsnittligt HbA_1c på 65 mmol/mol (8,1 %), genomsnittligt FPG på 8,4 mmol/l och genomsnittligt BMI på 29,3 kg/m² (tabell 4).

I en 26 veckor lång öppen prövning (ONWARDS 4) randomiserades 582 patienter med typ 2-diabetes behandlade med basinsulin till insulin icodec eller insulin glargin (100 enheter/ml). Vid baslinjen hade patienterna en genomsnittlig diabetesduration på 17,1 år, genomsnittligt HbA_1c på 67 mmol/mol (8,3 %), genomsnittligt plasmaglukos vid fasta (FPG) på 9,4 mmol/l och genomsnittligt BMI på 30,3 kg/m² (tabell 5).

Studierna med typ 2-diabetes mellitus patienter tillät att nuvarande antidiabetisk behandling utan insulin upprätthölls vid samma dosnivå, med undantag för glinider eller sulfonylureider. För att minimera risken för hypoglykemi skulle behandlingen med glinider eller sulfonylureider avbrytas (ONWARDS 1-2 och 4) eller minskas med cirka 50 % vid randomisering (ONWARDS 3).

PYE = patientår av exponering Det 95-procentiga konfidensintervallet redovisas inom ”[]” ^* Medelvärde enligt minstakvadratmetod (Least Squares, LS) ^a p< 0.05 för överlägsenhet, justerat för multiplicitet ^b Ingen korrigering för multiplicitet ^c Högre sannolikhet att uppnå HbA_1c-målet utan hypoglykemi på nivå 3 eller nivå 2 under de föregående 12 veckorna hos patienter som behandlats med insulin icodec ^d 4,27 % motsvarar cirka 61 minuter mer som tillbringades inom intervallet per dag.

PYE = patientår av exponering Det 95-procentiga konfidensintervallet redovisas inom ”[]” ^* Medelvärde enligt minstakvadratmetod (LS) ^a p< 0,05 för överlägsenhet, justerat för multiplicitet ^b Ingen korrigering för multiplicitet ^c Högre sannolikhet att uppnå HbA_1c-målet utan hypoglykemi på nivå 3 eller nivå 2 under de föregående 12 veckorna hos patienter som behandlats med insulin icodec ^d 2,41 % motsvarar cirka 35 minuter mer som tillbringades inom intervallet per dag.

PYE = patientår av exponering Det 95-procentiga konfidensintervallet redovisas inom ”[]” ^* Medelvärde enligt minstakvadratmetod (LS) ^a p< 0,05-värde för icke-underlägsenhet, justerat för multiplicitet. En marginal för icke-underlägsenhet på 0,3 % valdes för detta resultatmått ^b Ingen korrigering för multiplicitet ^c 0,29 % motsvarar cirka 4 minuter mer som tillbringades inom intervallet per dag

Patienter med diabetes mellitus typ 1 I en 26 veckor lång öppen prövning med en 26-veckors förlängningsfas (ONWARDS 6) randomiserades 582 patienter med typ 1-diabetes som behandlades med basal-bolusregim till insulin icodec eller insulin degludek (100 enheter/ml). Vid baslinjen hade patienterna genomsnittlig diabetesduration på 19,5 år, genomsnittligt HbA_1c på 60 mmol/mol (7,6 %), FPG) på 9,8 mmol/l och

genomsnittligt BMI på 26,5 kg/m². Prövningen stratifierades genom basinsulinbehandling före studien (antingen två gånger dagligen/insulin glargin 300 enheter/ml eller en gång dagligen) och HbA_1c (antingen < 8 % eller ≥ 8 %) vid screening (tabell 6).

PYE = patientår av exponering Det 95-procentiga konfidensintervallet redovisas inom ”[]” ^* Medelvärde enligt minstakvadratmetod (LS) ^** Avblindade CGM-data registrerades från en studie på patienter med typ 1-diabetes mellitus ^a p< 0,05 för icke-underlägsenhet, justerat för multiplicitet. En marginal för icke-underlägsenhet på 0,3 % valdes för detta resultatmått ^b Ingen korrigering för multiplicitet ^c Högre sannolikhet att uppnå HbA_1c-målet utan hypoglykemi på nivå 3 eller nivå 2 under de föregående 12 veckorna hos patienter som behandlats med insulin degludek

^d -2,00 % motsvarar cirka 29 minuter mindre tid som tillbringades inom intervallet per dag.

I den fullständiga ONWARDS 6 prövningen inklusive den 26 veckor långa förlängningsfasen, hos T1DM patienter, var minskningen i HbA_1c från baslinjen för insulin icodec jämfört med insulin degludek -0.37% respektive -0.54% (minstakvadratmedelvärde, uppskattad behandlingsskillnad 0,17 [0,02;0,31]).

) l

m^o_/

l

%⁾₍ m^o

m₍

c

c

A¹

A¹

H^b

H^b

i g

i

n g

i

n

d^r

i

n d^r

ä

n

ö^r

ä ö^r

F

F

Tid sedan randomisering (veckor)

Insulin icodec Insulin degludek

Noteringar: Observerade data inklusive data som erhållits efter att behandlingen avbrutits i förtid. Fullt analysset. Diagramförklaring: Medel (symbol) ± standardfel till medel (felstaplar).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in prövningsresultat med Awiqli för alla undergrupper av den pediatriska populationen (0 till 18 år) för behandling av både typ 1- och typ 2-diabetes (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Hos patienter med typ 2-diabetes, kan behandling med insulin icodec inducera utveckling av anti- läkemedelsantikroppar (ADA) hos 77%-82% av tidigare insulinnaiva patienter (ONWARDS 3 och prövning 4383), hos 54% av patienter som tidigare behandlades med daglig dos av basinsulin (ONWARDS 2) och hos 41% av patienter som tidigare behandlades med daglig dos av basal-bolus insulin (ONWARDS 4). Hos typ 1-diabetes populationen (ONWARDS 6), inducerade behandlingen med insulin icodec utvecklingen av ADA i 33% av populationen. ADA titrarna ökades hos 37% av patienterna med typ 1-diabetes som var ADA positiva vid baslinjen. De flesta av icodec antikropps- positiva patienterna, hos både typ 1- och typ 2-diabetes populationen, hade också korsreagerande antikroppar mot humant insulin. Totalt sett påverkades inte titrarna av anti-insulin icodec antikroppar de uppmätta kliniska effekt- eller säkerhets parameterna. Se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik.

Förbättringen av HbA_1c påverkades inte av kön, etnicitet, ålder, diabetesduration (< 10 år och ≥ 10 år), HbA_1c-värde vid baslinjen (< 8 % eller ≥ 8 %) eller BMI vid baslinjen. Total ADA prevalens var 70- 80%. Se avsnitt Farmakodynamik.

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (FlexTouch).

Klar och färglös isoton lösning med pH-värde på ca 7,4.

Ett antal läkemedel kan påverka glukosmetabolismen.

Antidiabetika, GLP-1-receptoragonister, sulfonylurea, MAO-hämmare, beta-receptorblockerande medel, ACE-hämmare, salicylater, anabola steroider och sulfonamider.

Perorala antikonceptionsmedel, tiazider, glukokortikoider, tyreoideahormoner, sympatomimetika, tillväxthormon och danazol.

Oktreotid/lanreotid kan antingen öka eller minska insulinbehovet.

Alkohol kan intensifiera eller reducera den hypoglykemiska effekten av insulin.

Beta-receptorblockerande medel kan maskera symtomen på hypoglykemi.

Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning av insulin icodec hos gravida kvinnor.

Reproduktionsstudier på djur med insulin icodec har inte visat några effekter med avseende på embryotoxicitet eller teratogenicitet.

På grund av bristande erfarenhet av användning under graviditet ska fertila kvinnor rådas att avbryta behandlingen med Awiqli om de blir gravida eller vill bli gravida.

Det är okänt om insulin icodec utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data på råttor har visat utsöndring av insulin icodec i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste tas om huruvida amning ska avbrytas eller om patienten bör avbryta/avstå ifrån behandling med insulin icodec utifrån nyttan med bröstmjölk för barnet och nyttan med behandling av kvinnan.

Reproduktionsstudier på djur med insulin icodec har inte visat några skadliga effekter på fertiliteten.

Awiqli har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patientens koncentrations- och reaktionsförmåga kan försämras till följd av hypoglykemi eller hyperglykemi eller till exempel till följd av synnedsättning. Detta kan innebära en risk i situationer där denna förmåga är särskilt viktig (t. ex. när man kör bil eller använder maskiner).

Patienter måste rådas att försöka undvika hypoglykemi vid bilkörning. Detta gäller särskilt patienter som ofta drabbas av hypoglykemi eller har svårt att känna igen de tidiga varningssignalerna på hypoglykemi. I dessa fall bör man överväga lämpligheten av bilkörning.

För insulin finns ingen specifik överdosering. Hypoglykemi kan dock utvecklas gradvis om patienten får högre doser av insulin än vad som behövs:

• Lindrig hypoglykemi kan behandlas genom peroral administrering av glukos eller med produkter innehållande socker. Det rekommenderas därför att patienter med diabetes alltid bär med sig sockerhaltiga produkter.

• Allvarliga hypoglykemiska episoder, där patienten inte klarar att behandla sig själv, kan behandlas med glukagon som ges intramuskulärt, subkutant eller intranasalt av en person som lärt sig tekniken, eller med glukos som ges intravenöst av läkare eller sjuksköterska. Glukos måste ges intravenöst om patienten inte svarar på glukagon inom 10–15 minuter. När patienten återfår medvetandet rekommenderas att kolhydrater ges peroralt för att förhindra återfall.

Överdosering kan inträffa under byte från basinsulin en eller två gånger dagligen till insulin icodec, särskilt om den extra engångsdosen, mot rekommendation, fortsätter att administreras efter den första injektionen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sammantaget var de farmakokinetiska (PK) egenskaperna likartade mellan grupper bedömda genom populations-PK-analys i bekräftande studier, med en trend mot högre exponering med högre titrar av anti-läkemedelsantikroppar (ADA). Effekten anses inte kliniskt relevant eftersom den relativa exponeringen (C_avg) låg inom intervallet 0,8-1,25 i jämförelse med ADA-negativa individer.

Insulin icodec är ett basinsulin som binder reversibelt till albumin, vilket resulterar i en långsam frisättning av insulin icodec från den väsentligen inaktiva depån i cirkulationen och i interstitiet.

Efter subkutan injektion uppnåddes kliniskt steady-state efter 2-4 veckor när insulin icodec sattes in utan en extra engångsdos och efter 2-3 veckor när insulin icodec sattes in med en extra engångsdos på 50 % tillsammans med den första dosen.

Efter subkutan injektion av insulin icodec anses variationen hos den enskilde patienten från vecka till vecka vid total exponering vara låg (variationskoefficienten för insulin icodec vid steady-state var 5,90 % hos patienter med typ 2-diabetes).

Affiniteten för serumalbumin hos insulin icodec motsvarar en plasmaproteinbindning på > 99 % i human plasma. Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiska egenskaper hos insulin icodec har setts över serumalbuminnivåer.

Resultaten av studier in vitro av proteinbindningen visar att det inte finns någon kliniskt relevant interaktion mellan insulin icodec och fettsyror eller andra proteinbundna läkemedel.

Insulin icodec bryts ned på liknande sätt som humant insulin. Alla metaboliter som bildas är inaktiva.

Halveringstiden efter subkutan administrering är ungefär en vecka oberoende av dos.

Dosproportionalitet vid total exponering har observerats efter subkutan administrering inom det terapeutiska dosintervallet.

Sammantaget bevarades de farmakokinetiska egenskaperna för insulin icodec och det fanns ingen kliniskt relevant skillnad i exponering mellan kvinnliga och manliga deltagare, mellan äldre och yngre vuxna deltagare (intervall för studerad ålder 18-86 år) eller mellan friska deltagare och deltagare med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Förhållandet mellan mitogen och metabol effekt för insulin icodec är jämförbart med humant insulin.

Icke-kliniska data visade inte några speciella säkerhetsrisker för människor baserat på studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser och reproduktionstoxicitet.

Glycerol Metakresol Fenol Zinkacetat Natriumklorid Saltsyra (för pH-justering) Natriumhydroxid (för pH-justering) Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

Awiqli får aldrig tillsättas till infusionslösningar.

3 år.

Läkemedlet får förvaras i högst 12 veckor efter att det tagits i bruk eller när det medförs som reserv. Förvaras vid högst 30 °C. Kan förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C). Förvaras med pennhuven påsatt. Ljuskänsligt.

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Får ej frysas. Förvaras inte nära kylelementet.

Förvaras med pennhuven påsatt. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter att det tagits i bruk finns i avsnitt Hållbarhet.

1, 1,5 eller 3 ml injektionsvätska i en cylinderampull (typ I-glas) med kolv (halobutyl) och laminerad gummiförslutning (halobutyl/polyisopren) i en förfylld injektionspenna av multidostyp tillverkad i polypropen, polyoxymetylen, polykarbonat och akrylnitrilbutadienstyren, som kastas när den är tom. Pennhuvshållaren till den längre cylinderampullen som innehåller 3 ml (2 100 enheter) lösning är utformad som en klämma på injektionspennans pennhuv.

Den förfyllda injektionspennan är utformad för att användas tillsammans med injektionsnålar för engångsbruk med en längd upp till 8 mm.

Injektionspennans kropp är grön medan etiketten är mörkare grön med en gul ruta som markerar styrkan. Ytterförpackningen är grön med substansens styrka angiven i en gulfärgad ruta.

Awiqli förfylld injektionspenna innehållande 700 enheter insulin icodec i 1 ml lösning.

• 1 förfylld injektionspenna (utan injektionsnålar).

• 1 förfylld injektionspenna med 9 NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

• 1 förfylld injektionspenna med 14 NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

Awiqli förfylld injektionspenna innehållande 1 050 enheter insulin icodec i 1,5 ml lösning.

• 1 förfylld injektionspenna (utan injektionsnålar).

• 1 förfylld injektionspenna med 13 NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

• 1 förfylld injektionspenna med 14 NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

• Multipelförpackning innehållande 2 (2 förpackningar med 1) förfyllda injektionspennor med

26 (2 förpackningar med 13) NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

• Multipelförpackning innehållande 2 (2 förpackningar med 1) förfyllda injektionspennor med

28 (2 förpackningar med 14) NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

Awiqli förfylld injektionspenna innehållande 2 100 enheter insulin icodec i 3 ml lösning.

• 1 förfylld injektionspenna (utan injektionsnålar).

• 2 förfyllda injektionspennor (utan injektionsnålar).

• 1 förfylld injektionspenna med 13 NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

• 1 förfylld injektionspenna med 14 NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

• Multipelförpackning innehållande 2 (2 förpackningar med 1) förfyllda injektionspennor med

26 (2 förpackningar med 13) NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

• Multipelförpackning innehållande 2 (2 förpackningar med 1) förfyllda injektionspennor med

28 (2 förpackningar med 14) NovoFine Plus injektionsnålar för engångsbruk.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Detta läkemedel är endast avsett för personligt bruk.

Awiqli får inte användas om lösningen inte är klar och färglös.

Awiqli som varit fryst får inte användas.

En ny injektionsnål måste alltid sättas på före varje användning. Injektionsnålar får aldrig återanvändas. Injektionsnålarna måste kasseras omedelbart efter användning.

I händelse av tilltäppta injektionsnålar, måste patienterna följa instruktionerna som beskrivs i bruksanvisningen som medföljer bipacksedeln.

En utförlig bruksanvisning finns i bipacksedeln.

Avfall ska kasseras enligt lokala föreskrifter.

Awiqli 700 enheter/ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

1 ml lösning innehåller 700 enheter insulin icodec* (motsvarar 26,8 mg insulin icodec).

Varje förfylld injektionspenna innehåller 700 enheter insulin icodec i 1 ml lösning. Varje förfylld injektionspenna innehåller 1 050 enheter insulin icodec i 1,5 ml lösning. Varje förfylld injektionspenna innehåller 2 100 enheter insulin icodec i 3 ml lösning.

*framställt med rekombinant DNA-teknik i Saccharomyces cerevisiae.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsværd Danmark

EU/1/24/1815/001 EU/1/24/1815/002 EU/1/24/1815/003 EU/1/24/1815/004 EU/1/24/1815/005 EU/1/24/1815/006 EU/1/24/1815/007 EU/1/24/1815/008 EU/1/24/1815/009 EU/1/24/1815/010 EU/1/24/1815/011 EU/1/24/1815/012 EU/1/24/1815/013 EU/1/24/1815/014

Datum för det första godkännandet: 17 maj 2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats