Carbaglu

Carbaglu behandling bör inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av metaboliska sjukdomar.

• Vid brist på N-acetylglutamatsyntas (NAGS):

Baserad på kliniska erfarenheter kan behandlingen påbörjas redan första levnadsdagen. Den initiala dosen bör vara 100 mg/kg, upp till 250 mg/kg om nödvändigt.

Dosen bör därefter justeras individuellt för att upprätthålla normala ammoniaknivåer i plasma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

På längre sikt är det eventuellt inte nödvändigt att öka dosen enligt kroppsvikt, förutsatt att tillräcklig metabolisk kontroll uppnås; dagliga doser varierar mellan 10 mg/kg och 100 mg/kg.

Cargluminsyra responstest

Det rekommenderas att testa individuell respons på cargluminsyra innan någon långtidsbehandling påbörjas. Till exempel:

- Hos ett komatöst barn, börja med en dos på 100 till 250 mg/kg/dag och mät plasmakoncentration av ammoniak före varje administration. Värdena bör normaliseras inom några få timmar efter att Carbaglu behandling påbörjats.

- Hos en patient med moderat hyperammonemi, bör man administrera en testdos på 100 till

200 mg/kg/dag i 3 dagar under ett konstant proteinintag och utföra upprepade bestämningar av plasmakoncentrationerna av ammoniak (före och 1 timme efter måltid). Justera dosen så att normala plasmanivåer av ammoniak upprätthålls.

• Vid isovalerisk acidemi (IVA), metylmalonisk acidemi (MMA) och propionisk acidemi (PA):

Behandlingen ska starta vid hyperammonemi hos patienter med organisk acidemi. Den initiala dosen bör vara 100 mg/kg, upp till 250 mg/kg om nödvändigt.

Dosen bör därefter justeras individuellt för att upprätthålla normala ammoniaknivåer i plasma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion:

Försiktighet tillråds vid administrering av Carbaglu till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosjustering krävs enligt GFR.

• Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30-59 ml/min) o Den rekommenderade initialdosen är 50 mg/kg/dag till 125 mg/kg/dag för patienter som uppvisar en hyperammonemi på grund av NAGS-brist eller organisk acidemi.

o Vid långvarig användning kommer den dagliga dosen att ligga i intervallet

5 mg/kg/dag till 50 mg/kg/dag och bör justeras individuellt för att upprätthålla normala plasmanivåer av ammoniak

• Patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR ≤ 29 ml/min) o Den rekommenderade initialdosen är 15 mg/kg/dag till 40 mg/kg/dag för patienter som uppvisar en hyperammonemi på grund av NAGS-brist eller organisk acidemi.

o Vid långvarig användning kommer den dagliga dosen att ligga i intervallet

2 mg/kg/dag till 20 mg/kg/dag och bör justeras individuellt för att upprätthålla normala plasmanivåer av ammoniak

Pediatrisk population

Carbaglus säkerhet och effekt för behandling av barn (från födelse till 17 års ålder) med akut eller kronisk hyperammonemi på grund av NAGS-brist och akut hyperammonemi på grund av IVA, PA eller MMA har fastställts och baserat på dessa data bedöms doseringsjusteringar hos nyfödda inte vara nödvändiga.

Detta läkemedel är ENDAST för oral användning (nedsväljning eller via ventrikelsond med en spruta, om det behövs).

Baserad på farmakokinetiska data och kliniska erfarenheter rekommenderas det att dela den totala dagsdosen på två till fyra doser som ges före måltid eller matning. Tabletterna kan delas i halvor, vilket möjliggör de flesta av de nödvändiga dosjusteringarna. Ibland kan det också vara nödvändigt att använda fjärdedelar av tabletterna för att åstadkomma den dosjustering som läkaren föreskriver. Tabletterna måste lösas upp i minst 5-10 ml vatten och intas omedelbart eller ges genom att snabbt pressa dosen genom en spruta via en ventrikelsond.

Suspensionen har en lätt syrlig smak.

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som listas i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Amning är kontraindicerat vid användning av cargluminsyra (se avsnitt Graviditet och amning och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Carbaglu är indicerat för behandling av

• hyperammonemi på grund av primär brist på N-acetylglutamatsyntas

• hyperammonemi på grund av isovalerisk acidemi

• hyperammonemi på grund av metylmalonisk acidemi

• hyperammonemi på grund av propionisk acidemi.

Terapeutisk monitorering

Plasma nivåer av ammoniak och aminosyror bör hållas inom normala gränser.

Eftersom mycket lite data rörande säkerhet av cargluminsyra finns att tillgå, rekommenderas systematisk övervakning av lever-, njur- och hjärtfunktion samt hematologiska parametrar.

Kontroll av näringsintag

Proteinrestriktion och tillägg av arginin kan vara indicerad vid låg proteintolerans.

Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion

Dosen Carbaglu måste minskas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Rapporterade biverkningar listas nedan utifrån klassificering av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

- Biverkningar vid brist på N-acetylglutamatsyntas

- Biverkningar vid organisk acidemi

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Aminosyror och derivat; ATC kod: A16AA05

Cargluminsyra är en strukturell analog till N-acetylglutamat, som är den naturligt förekommande aktivatorn av karbamylfosfatsyntetas, det första enzymet i ureacykeln.

Cargluminsyra har in vitro visats aktivera leverkarbamylfosfatsyntetas. Trots en lägre affinitet hos karbamylfosfatsyntetas för cargluminsyra än för N-acetylglutamat, har cargluminsyra in vivo visats stimulera karbamylfosfatsyntetas och att vara mycket mera effektivt i att skydda råttor mot ammoniakintoxikation än N-acetylglutamat. Detta kan eventuellt förklaras av följande:

i) Mitokondriemembranen är mer permeabla för cargluminsyra än för N-acetylglutamat ii) Cargluminsyra är mera resistent än N-acetylglutamat mot hydrolys av aminoacylas som finns i cytosolen.

Andra studier har utförts på råttor under olika experimentella förhållanden som leder till ökad tillgång av ammoniak (svält, protein-fri eller proteinrik diet). Cargluminsyra visades minska ammoniaknivån i blodet och öka ureanivån i blod och urin, medan leverns innehåll av aktivatorer av karbamylfosfatsyntetas ökades signifikant.

Hos patienter med brist på N-acetylglutamat syntas, har det visats att cargluminsyra inducerar en snabb normalisering av ammoniaknivåerna i plasma, i regel inom 24 timmar. Om behandlingen påbörjades innan någon permanent hjärnskada uppträdde, visade patienterna normal växt och psykomotorisk utveckling.

Hos patienter med organisk acidemi (nyfödda och icke-nyfödda) inducerade behandling med cargluminsyra en snabb minskning av ammoniaknivåerna i plasma, vilket minskar risken för neurologiska komplikationer.

Dispergerbar tablett Tabletterna är vita och avlånga, med tre skåror och är präglade på den ena sidan. Tabletten kan delas upp i två lika stora doser.

Inga specifika interaktionsstudier har utförts.

För cargluminsyra saknas data från behandling av gravida kvinnor.

Djurstudier har visat minimal utvecklingstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.

Uppgift saknas om cargluminsyra passerar över i human modersmjölk, men det har påvisats i mjölken hos digivande råttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Därför är amning under bruk av cargluminsyra kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Inga studier av effekten på förmågan att framföra motorfordon och använda maskiner har gjorts.

Hos en patient som behandlades med cargluminsyra, där dosen ökades till 750 mg/kg/dag, uppträdde symptom på förgiftning, vilka kan karakteriseras som en sympatomimetisk reaktion: takykardi, profus svettning, ökad bronkialsekretion, ökad kroppstemperatur och rastlöshet. Dessa symptom försvann då dosen minskades.

Cargluminsyras farmakokinetik har studerats hos friska manliga frivilliga, med både radioaktivt märkt och omärkt produkt.

Efter en enstaka oral dos på 100 mg/kg kroppsvikt uppskattas att ungefär 30% av cargluminsyran absorberas. Då 12 personer gavs Carbaglu tabletter på denna dosnivå uppnåddes en maximal plasmakoncentration på 2,6 μg/ml (medianvärde; spridning 1,8-4,8) efter 3 timmar (medianvärde; spridning 2-4).

Plasmaeliminationskurvan för cargluminsyra är bifasisk med en snabb fas under de första 12 timmarna efter administrering, följt av en långsam fas (terminal halveringstid upp till 28 timmar). Diffusion in i eytrocyter sker inte. Proteinbindning har ej bestämts.

Cargluminsyra metaboliseras delvis. Det har föreslagits att, beroende på dess aktivitet, bakteriefloran i tarmen kan bidra till att nedbrytningsprocessen initieras, vilket leder till en variabilitet med avseende på i vilken utsträckning molekylen metaboliseras. En metabolit som har identifierats i faeces är glutaminsyra. Metaboliter kan spåras i plasma med en topp vid 36-48 timmar och en väldigt långsam minskning (halveringstid omkring 100 timmar).

Slutprodukten av cargluminsyrametabolismen är koldioxid, som elimineras via lungorna.

Efter en enstaka oral dos på 100 mg/kg kroppsvikt utsöndras 9% av dosen oförändrad i urinen och upp till 60% i faeces.

Plasma nivåer av cargluminsyra mättes hos patienter i alla ålderskategorier, från nyfödda spädbarn till tonåringar, som behandlades med olika dagliga doser (7 – 122 mg/kg/dag). Variationerna stämde överens med de som mättes för friska vuxna, även hos nyfödda spädbarn. Oavsett daglig dos, sågs en långsam minskning över 15 timmar till nivåer runt 100 ng/ml.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Cargluminsyras farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfördes med patienter med normal njurfunktion efter oral administrering av engångsdos Carbaglu 40 mg/kg eller 80 mg/kg. Cargluminsyras C_max och AUC_0-T sammanfattas i tabellen nedan. Den geometriska medelvärdeskvoten (90 % CI) för AUC_0-T hos patienter med lindrigt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion i förhållande till de i matchade kontrollförsökspersoner med normal njurfunktion var respektive cirka 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) och 6,9 (4,79, 9,96). Renal clearance hos patienter med lindrigt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion är 79 %, 53 % respektive 15 % (minskningar med 21 %, 47 % respektive 85 %) jämfört med försökspersoner. Det anses att cargluminsyras farmakokinetiska förändringar åtföljda av nedsatt njurfunktion är kliniska relevanta och justeringar av doseringen av dosen skulle vara motiverade hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion (se Dosering och administreringssätt (4.2)).

Studier avseende säkerhetsfarmakologi har visat att Carbaglu administrerad oralt i doser på 250, 500 och 1000 mg/kg inte hade någon statistiskt signifikant effekt på andning, centrala nervsystemet och det kardiovaskulära system.

Carbaglu visade ingen signifikant mutagen aktivitet i ett batteri av genotoxicitetstester uförda in vitro (Ames test, human lymfocytmetafasanalys) och in vivo (mikronukleustest på råtta).

Enstaka doser av cargluminsyra upp till 2800 mg/kg oralt och 239 mg/kg intravenöst inducerade ingen mortalitet eller abnorma kliniska tecken hos vuxna råttor. Hos nyfödda råttor som dagligen fick cargluminsyra via oral sondmatning i 18 dagar, samt hos unga råttor som fick cargluminsyra dagligen i 26 veckor, fastställdes den nivån där ingen effekt observerades (No Observed Effect Level (NOEL)) till 500 mg/kg/dag och nivån där inga biverkningar observerades (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)) fastställdes till 1000 mg/kg/dag.

Inga biverkningar med avseende på manlig eller kvinnlig fertilitet har observerats. I råttor och kaniner har inga tecken setts på embryotoxicitet, fetotoxictet eller teratogenicitet upp till modertoxiska doser som leder till femtio gånger (råtta) respektive sju gånger (kanin) högre exponering jämfört med människa. Cargluminsyra utsöndras i mjölken hos digivande råttor, och även om utvecklingsparametrar var opåverkade, kunde vissa effekter ses på kroppsvikt/viktökning hos ungar till honor behandlade med 500mg/kg/dygn och en högre mortalitet hos ungar till honor behandlade med 2000 mg/kg/dygn, en dos som orsakade modertoxicitet. Den systemiska exponeringen hos honorna efter 500 och 2000 mg/kg/dygn var 25 respektive 70 gånger högre än den förväntade humana exponeringen.

Inga carcinogenicitetsstudier har utförts med cargluminsyra.

Mikrokristallin cellulosa natriumlaurilsulfat hypromellos kroskarmellosnatrium kiseldioxid kolloidal vattenfri natriumstearylfumarat

Ej relevant

36 månader Efter att tablettburken har öppnats: 3 månader

Förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC)

Efter att tablettburken har öppnats:

Förvaras i skydd mot kyla.

Förvaras vid högst 30°C.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt

Burk gjord av polyeten med hög densitet och som innehåller 5, 15 eller 60 tabletter, försluten med lock av barnsäker polypropen med torkmedel.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar

Carbaglu 200 mg dispergerbara tabletter

Varje tablett innehåller 200 mg cargluminsyra.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux Frankrike

EU/1/02/246/001 (15 dispergerbara tabletter) EU/1/02/246/002 (60 dispergerbara tabletter) EU/1/02/246/003 (5 dispergerbara tabletter)

Datum för första godkännande: 24 januari 2003 Datum för förnyat godkännande: 20 maj 2008

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats