Carmustine macure

Carmustine Macure får endast administreras av specialister med erfarenhet av kemoterapi och under lämplig medicinsk övervakning.

Den rekommenderade dosen av karmustin som monoterapi hos tidigare obehandlade patienter är 150 till 200 mg/m² intravenöst var 6:e vecka. Dosen kan ges som en enstaka dos eller delas upp i dagliga infusioner, till exempel 75 till 100 mg/m² två dagar i följd.

När karmustin används i kombination med andra myelosuppressiva läkemedel eller ges till patienter med nedsatt benmärgsreserv ska doserna justeras i enlighet med patientens hematologiska profil enligt nedan.

Behandling med karmustin ska inte upprepas förrän de cirkulerande blodkomponenterna har återgått till acceptabla nivåer (trombocyter över 100 000/mm³, leukocyter över 4 000/mm³), vilket vanligtvis sker inom sex veckor. Blodvärdena ska övervakas med täta mellanrum och upprepad behandling ska inte ges före sex veckor på grund av fördröjd hematologisk toxicitet. Doseringen efter den initiala dosen ska justeras i enlighet med patientens hematologiska svar på den föregående dosen, såväl vid monoterapi som vid kombinationsbehandling med andra myelosuppressiva läkemedel. Följande tabell innehåller riktlinjer för dosjusteringar:

Tabell 1

Om det lägsta värdet efter den initiala dosen inte hamnar på samma rad för leukocyter och trombocyter (t.ex. leukocyter >4 000 och trombocyter <25 000) ska värdet med lägst procentandel av den tidigare dosen användas (till exempel: vid trombocyter <25 000 ska maximalt 50 procent av den tidigare dosen ges).

Karmustin administreras tillsammans med andra kemoterapeutiska medel till patienter med maligna hematologiska sjukdomar före SCT i en dos på 300–600 mg/m² intravenöst.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska dosen med karmustin sänkas baserat på den glomerulära filtrationshastigheten.

Äldre

Dosvalet för en äldre patient ska i allmänhet göras med försiktighet, och vanligtvis med början i den lägre delen av dosintervallet. Detta för att återspegla den större frekvensen av nedsatt lever-, njur-, eller hjärtfunktion samt ta hänsyn till samtidig sjukdom eller behandling med andra läkemedel.

Eftersom det är troligare att äldre patienter har nedsatt njurfunktion ska försiktighet iakttas vid valet av dos, och njurfunktionen ska övervakas och dosen sänkas i enlighet med detta.

Barn och ungdomar

Karmustin är kontraindicerat för barn och ungdomar <18 år (se avsnitt Kontraindikationer) på grund av den höga risken för lungtoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För intravenös användning efter rekonstituering och spädning.

Den bruksfärdiga infusionslösningen ska därefter genast administreras genom intravenöst dropp under en 1-2 timmar skyddat mot ljus. Infusionen ska pågå i minst en timme, annars uppstår en brännande känsla och smärta i injektionsområdet. Injektionsområdet ska övervakas under administreringen.

Anvisningar om hantering och rekonstituering av läkemedlet före användning finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot annan nitrosurea eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

• Svår benmärgsdepression eller myelosuppression.

• Svår nedsatt njurfunktion (i slutstadiet)

• Barn och ungdomar

• Amning (se avsnitt Graviditet och amning)

Karmustin är avsett för palliativ behandling som monoterapi eller i kombination med andra godkända kemoterapeutiska medel vid följande:

• Hjärntumörer – glioblastom, medulloblastom, astrocytom och metastatiska hjärntumörer.

• Multipelt myelom – i kombination med glukokortikoider, till exempel prednison.

• Hodgkins sjukdom – som sekundär behandling i kombination med andra godkända läkemedel hos patienter som återfallit efter primärbehandling, eller som inte svarar på primärbehandling.

• Non-Hodgkins lymfom – som sekundär behandling i kombination med andra godkända läkemedel hos patienter som återfallit efter primärbehandling, eller som inte svarar på primärbehandling.

• Tumörer i magtarmkanalen

• Malignt melanom – användning i kombination med andra antineoplastiska medel.

• Som konditionering före autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (SCT) vid maligna hematologiska sjukdomar (Hodgkins/Non-Hodgkins lymfom)

Lungtoxicitet som kännetecknas av lunginfiltrat och/eller fibros har rapporterats, med en frekvens på upp till 30 procent. Detta kan inträffa inom 3 års behandling och biverkningsfrekvensen förefaller vara dosrelaterad, där kumulativa doser på 1 200–1 500 mg/m² är förknippade med ökad sannolikhet för lungfibros. Riskfaktorer innefattar rökning, närvaro av luftvägssjukdom, redan befintliga radiografiska avvikelser, sekventiell eller samtidig strålbehandling av thorax samt association med andra ämnen som orsakar lungskada. Vid behandlingsstart ska lungfunktionsstudier och röntgen av bröstkorgen utföras, och täta lungfunktionstester ska göras under behandlingen. Patienter med mindre än 70 procent av den beräknade forcerade vitalkapaciteten (FVC) eller koloxiddiffusionskapaciteten (DLCO) vid behandlingsstart löper särskilt hög risk.

Hos patienter som fått karmustin under barndoms- eller ungdomstiden har fall av extremt fördröjd lungfibros (upp till 17 år efter behandlingen) beskrivits.

Användning av karmustin hos barn och ungdomar < 18 år är kontraindicerat, se avsnitt Kontraindikationer.

Lever- och njurfunktionen ska också kontrolleras före behandlingsstart och följas regelbundet under behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

En ökad risk för lungtoxicitet har rapporterats vid konditioneringsregimer och SCT hos kvinnor. Hittills har denna ökade risk beskrivits i samband med behandlingen i sig själv, inklusive konditioneringsregimer utan karmustin (t.ex. TBI eller busulfan, cyklofosfamid) samt med karmustin (BEAM: karmustin, etoposid, cytarabin och melfalan eller CBV: cyklofosfamid, karmustin och etoposid).

Högdosterapi med karmustin (särskilt med 600 mg/m2) före hematopoetisk stamcellstransplantation har visat sig öka risken för lungtoxicitet, både vad gäller incidens och svårighetsgrad. Hos äldre patienter med andra risker för lungtoxicitet ska fördelarna med användning av karmustin därför vägas mot riskerna.

Högdosterapi med karmustin ökar risken för och svårighetsgraden av infektioner, toxicitet i hjärta, lever, magtarmkanal och njurar samt sjukdomar i nervsystemet och elektrolytstörningar (hypokalemi, hypomagnesemi och hypofosfatemi).

Patienter med samsjuklighet och sämre sjukdomsstatus löper större risk för biverkningar. Detta är särskilt viktigt för äldre patienter.

Karmustin är karcinogent hos råttor och möss vid doser som understiger den rekommenderade dosen för människa baserat på kroppsytan.

Fördröjd och ackumulerad benmärgstoxicitet är en vanlig och allvarlig toxisk biverkning till karmustin. Fullständiga blodvärden bör övervakas med täta mellanrum under minst sex veckor efter varje dos. Om antalet cirkulerande trombocyter, leukocyter eller erytrocyter minskar, antingen som följd av tidigare kemoterapi eller annan orsak, ska dosen justeras (se tabell 1, avsnitt Dosering). Dessutom ska lever-, njur- och lungfunktion kontrolleras och övervakas med täta mellanrum under behandlingen med karmustin (se avsnitt Biverkningar). Upprepade doser av karmustin ska inte ges oftare än var sjätte vecka.

Myelosuppression är mycket vanligt och börjar efter 7–14 behandlingsdagar med återhämtning efter 42–56 behandlingsdagar. Myelosuppressionen är relaterad till dos och kumulativ dos, och ofta bifasisk. Trombocytopeni är i allmänhet mer uttalad än leukopeni, men båda är dosbegränsande biverkningar. Anemi är vanligt men oftast mindre uttalat.

Benmärgstoxiciteten för karmustin är kumulativ, och därför måste dosjustering övervägas utifrån det lägsta blodvärdet från tidigare doser (se avsnitt Dosering).

Kvinnor i fertil ålder ska använda effektiva preventivmedel för att undvika att bli gravida under behandlingen och under minst 6 månader efter behandling.

Manliga patienter ska informeras om att använda lämpliga preventivmedel under behandlingen med karmustin och under minst 6 månader efter behandling (se avsnitt Graviditet och amning).

Propylenglykol i detta läkemedel kan ge liknande symtom som alkohol och ökar risken för biverkningar.

Använd inte detta läkemedel till barn som är yngre än 5 år.

Använd detta läkemedel endast på läkares rekommendation. Läkaren kan vilja göra extra kontroller under behandlingen.

Läkemedlets intraarteriella kompatibilitet har inte testats. Svåra vävnadsskador kan förväntas vid oavsiktlig intraarteriell administrering.

Experimentell direkt administrering av karmustin i halsartären har förknippats med okulär toxicitet.

Vid administrering av karmustin kan reaktioner uppstå vid administreringsstället (se avsnitt Biverkningar). Eftersom det finns risk för extravasation bör infusionsstället övervakas noggrant under administreringen för att upptäcka eventuell infiltration. I dagsläget finns ingen känd specifik metod för hantering av extravasation.

Oavsiktlig hudkontakt med rekonstituerad lösning har orsakat brännskador och hyperpigmentering på de utsatta områdena.

Lokal mjukvävnadstoxicitet på grund av extravasation av karmustin har rapporterats. Infiltration av karmustin kan orsaka svullnad, smärta, erytem, sveda och hudnekros.

Tabellen innefattar biverkningar som uppstod under behandlingen med detta läkemedel men som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med läkemedlet. Eftersom kliniska prövningar genomförs under mycket specifika förhållanden kan det hända att de observerade biverkningsfrekvenserna inte speglar frekvenserna i klinisk praxis. Biverkningar tas vanligen med om de rapporterades hos mer än 1 procent av patienterna i produktmonografin eller pivotala prövningar, och/eller ansågs vara kliniskt viktiga. Om placebokontrollerade prövningar är tillgängliga tas biverkningar bara med om incidensen är > 5 procent högre i behandlingsgruppen.

Hög dos definieras som >200 mg/m²

I följande tabell förtecknas karmustins biverkningar i ordningsföljd efter allvarlighetsgrad samt sorterade enligt MedDRAs konvention om organsystem och frekvens:

Mycket vanliga (≥1/10) Vanliga (≥1/100 till <1/10) Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100) Sällsynta (≥1/10 000 till < 1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000) Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna redovisas inom varje frekvensgrupp med fallande allvarlighetsgrad:

Kliniskt viktiga biverkningar visas med kursiv stil

Infektioner och ingen känd frekvens Opportunistiska infestationer infektioner (inklusive med

dödlig utgång)

Neoplasier; benigna, vanliga Akut leukemi, maligna och ospecificerade benmärgsdysplasi – efter (samt cystor och polyper) långvarig användning.

ingen känd frekvens Sekundära maligniteter

Blodet och lymfsystemet vanliga Anemi.

mycket vanliga Myelosuppression

Immunsystemet ingen känd frekvens Allergisk reaktion Metabolism och nutrition ingen känd frekvens Elektrolytrubbningar

(hypokalemi, hypomagnesemi och hypofosfatemi)

Centrala och perifera mycket vanliga Ataxi, yrsel, huvudvärk. nervsystemet vanliga Encefalopati

(högdosterapi och dosbegränsande).

ingen känd frekvens Muskelsmärta, status

epilepticus, krampanfall, tonisk-kloniska anfall (grand mal-anfall).

Ögon mycket vanliga Okulära toxiciteter,

övergående konjunktival rodnad och dimsyn på grund av retinalblödningar.

sällsynta Neuroretinit

Hjärtat mycket vanliga Hypotoni (högdosterapi)

ingen känd frekvens Takykardi, bröstsmärta

Blodkärl mycket vanliga Flebit

sällsynta Venocklusiv sjukdom

(högdosterapi).

Andningsvägar, bröstkorg mycket vanliga Lungtoxicitet¹, interstitiell och mediastinum fibros (vid långvarig

behandling och kumulativ dos* >1400 mg/m²) pneumonit (för doser >450mg/m²).

sällsynta Interstitiell fibros (vid

lägre doser).

Magtarmkanalen mycket vanliga Illamående och

kräkningar, svåra;

emetogen potential > 250 mg/m² medelhög-hög;

börjar inom 2–4 timmar efter administrering och varar i 4–6 timmar

vanliga Anorexi, förstoppning,

diarré, stomatit.

sällsynta Gastrointestinal blödning ingen känd frekvens Neutrogen enterokolit

Lever och gallvägar vanliga Hepatotoxicitet,

reversibel, fördröjd upp till 60 dagar efter administrering (högdosterapioch dosbegränsande), som visar sig i form av:

- bilirubin, reversibel ökning

- alkaliskt fosfatas, reversibel ökning

- SGOT, reversibel ökning

Hud och subkutan vävnad ingen känd frekvens risk för extravasation:

blåsbildande

mycket vanliga Dermatit vid utvärtes

användning som förbättras efter sänkt koncentration avläkemedelsberedningen, hyperpigmentering, övergående, vid oavsiktlig hudkontakt.

vanliga Alopeci, rodnad (ökad vid

administreringstider < 1–2 timmar), reaktion på administreringsstället.

Njurar och urinvägar ingen känd frekvens Njursvikt, azotemi,

minskad njurvolym

sällsynta Njurtoxicitet

Reproduktionsorgan och sällsynta Gynekomasti. bröstkörtel

ingen känd frekvens Infertilitet, teratogenes.

Allmänna symptom vanliga Brännande känsla vid och/eller symtom vid administreringsstället administreringsstället mycket sällsynta Tromboflebit

¹Lungtoxicitet kan också visas sig som pneumonit och interstitiell lungsjukdom, enligt rapporter efter marknadsföring *En ökad risk för lungtoxicitet vid behandling med konditioneringsregimer och SCT har rapporterats för kvinnor. Hittills beskrivs denna ökade risk för själva behandlingen inklusive konditioneringsregimer utan karmustin (t.ex. TBI eller busulfan-cyklofosfamid) eller med karmustin (BEAM: karmustin, etopsid, cytarabin och melfalan eller CBV: cyklofosfamid, karmustin och etoposid).

Myelosuppression är mycket vanligt och börjar efter 7–14 behandlingsdagar med återhämtning efter 42–56 behandlingsdagar. Myelosuppressionen är relaterad till dos och kumulativ dos, och ofta bifasisk. Trombocytopeni är i allmänhet mer uttalad än leukopeni, men båda är dosbegränsande biverkningar. Anemi är vanligt men oftast mindre uttalat.

Snabb intravenös infusion kan orsaka konjunktival blödning som uppstår inom 2 timmar och varar i cirka 4 timmar.

Lungtoxicitet har observerats hos upp till 30 procent av patienterna. I fall med tidigt insättande lungtoxicitet (inom 3 år efter behandlingens början) sågs lunginfiltrat och/eller lungfibrosis, varav vissa var dödliga. Patienterna var mellan 22 månader och 72 år gamla. Riskfaktorer innefattar rökning, luftvägssjukdom, befintliga radiografiska avvikelser, sekventiell eller samtidig strålbehandling av thorax, liksom kombination med andra aktiva substanser som kan orsaka lungskada. Biverkningarnas incidens är troligen dosrelaterad: kumulativa doser på 1 200–1 500 mg/m2 har förknippats med ökad sannolikhet för lungfibros. Under behandlingen bör regelbundna lungfunktionstester (FVC, DLCO) utföras. Patienter med ett utgångsvärde på < 70 procent av beräknad forcerad vitalkapacitet eller koloxiddiffusionskapacitet i dessa tester löper särskilt hög risk.

Hos patienter som fått karmustin under barndoms- eller ungdomstiden har fall av extremt fördröjd lungfibros (upp till 17 år efter behandlingen) beskrivits.

Vid långsiktig uppföljande observation av 17 patienter som överlevt hjärntumörer i barndomen framgick att 8 av dessa dog av lungfibros. Två av dessa 8 dödsfall inträffade inom de första 3 årens behandling och 6 av dem inträffade 8–13 år efter behandlingen. Medianåldern för patienter som dog under behandling var 2,5 år (1–12 år), medan medianåldern för långsiktiga överlevare som stod på behandling var 10 år (5–16 år). Alla patienter som var under 5 år vid tiden för behandling dog av lungfibros, och varken karmustindosen eller en ytterligare vinkristindos eller strålbehandling av ryggmärgen kunde påverka den dödliga utgången.

Alla återstående överlevare som var tillgängliga för uppföljning fick diagnosen lungfibros. Användning av karmustin hos barn och ungdomar < 18 år är kontraindicerat, se avsnitt Kontraindikationer. Lungtoxicitet har även uppträtt efter godkännandet för försäljning, i form av pneumonit och interstitiell lungsjukdom. Pneumonit ses för doser > 450 mg/m² och interstitiell lungsjukdom ses vid långvarig behandling och kumulativ dos > 1 400 mg/m².

Den emetogena potentialen är hög vid doser > 250 mg/m² och hög till måttlig vid doser ≤ 250 mg/m². Fallen av illamående och kräkning är svåra och börjar inom 2–4 timmar efter administreringen och varar i 4–6 timmar.

Njurtoxicitet är sällsynt, men inträffar för kumulativa doser < 1 000 mg/m². Njurförändringar med minskad njurvolym, progressiv azotemi samt njursvikt har rapporterats efter höga ackumulerade doser och efter långtidsbehandling med karmustin och relaterade typer av nitrosurea. Nedsatt njurfunktion har även observerats i vissa fall efter låga totaldoser.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, alkylerande medel, nitrosurea, ATC-kod: L01AD01

Karmustin (1,3-bis (2-kloroetyl) -1-nitrosourea) är ett cellcykelfas icke-specifikt antineoplastiskt medel av nitrosureatyp, som utövar tumörcytotoxisk verkan via multipla mekanismer. Som alkylerande medel kan det alkylera reaktiva platser på nukleoproteiner, och stör på så sätt DNA- och RNA-syntesen och DNA-reparationsmekanismen. Det kan bilda interstrand-korsbindningar i DNA, vilket förhindrar replikation och transkription av DNA. Dessutom är karmustin känt för att karbamylera lysinrester på proteiner med irreversibel inaktivering av enzymer som följd, däribland av glutationreduktas. Karmustins karbamylerande aktivitet anses allmänt vara mindre signifikant än den alkylerande aktiviteten i dess verkan på tumörer, men karbamyleringen kan bidra till att hämma reparationen av DNA.

Karmustins antineoplastiska och toxiska egenskaper kan vara en följd av dess metaboliter. Karmustin och relaterade nitrosurea är instabila i vattenlösningar och bryts spontant ner tillreaktiva intermediärer som har förmågan till alkylering och karbamylering. De alkylerande intermediärerna tros vara orsaken till karmustins antitumöreffekt. Åsikterna är dock delade om de karbamylerande intermediärernas roll som mediatorer av nitrosureas biologiska effekter. Deras karbamylerande aktivitet har å ena sidan rapporterats bidra till modersubstansens cytotoxiska egenskaper genom hämning av enzymerna för DNA-reparation. Å andra sidan har det spekulerats om att den karbamylerande varianten kan mediera en del av karmustins toxiska effekter.

Karmustin passerar lätt blod-hjärnbarriären till följd av sina lipofila egenskaper.

Karmustin ska inte ges till barn och ungdomar på grund av hög risk för lungtoxicitet.

Pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Pulver: Svagt gult pulver med små mängder torkade flagor eller en torr, hård massa. Vätska: Klar, färglös, viskös vätska.

pH och osmolaritet för bruksfärdiga lösningar:

pH: 4,0-6,8 oavsett om lösningen spätts med fysiologisk saltlösning eller med 5% glukoslösning Osmolaritet: 320 till 390 mOsmol/l (efter spädning med 5% [50 mg/ml] glukos injektionsvätska, lösning) eller med natriumklorid 9 mg/ml [0,9 %] injektionsvätska, lösning)

Om antiepileptika används i kombination med kemoterapeutiska läkemedel ska en nedsatt effekt hos de antiepileptiska läkemedlen förväntas.

Samtidig användning med cimetidin leder till en fördröjd, större, misstänkt, ökad toxisk effekt av karmustin (till följd av hämmad karmustinmetabolism) eller ökad myelotoxicitet (t.ex. leukopeni och neutropeni).

Samtidig användning med digoxin leder till fördröjd, måttlig, misstänkt, minskad effekt av digoxin (till följd av minskat upptag av digoxin).

Samtidig användning med melfalan leder till en ökad risk för lungtoxicitet.

Trombopeni och leukopeni kan förväntas om läkemedlet används tillsammans med andra myelosuppressiva läkemedel, till exempel metotrexat, cyklofosfamid, prokarbazin, klormetin (kvävesenap), fluorouracil, vinblastin, aktinomycin (daktinomycin), bleomycin och doxorubicin (adriamycin) - eller vid behandling av patienter med nedsatt benmärgsreserv (på grund av sjukdomen i sig eller tidigare behandling).

Det finns risk för korsresistens med andra alkylerande medel, till exempel klormetin och cyklofosfamid.

Kvinnor i fertil ålder ska använda effektiva preventivmedel för att undvika att bli gravida under behandlingen och under minst 6 månader efter behandling.

Manliga patienter ska informeras om att använda lämpliga preventivmedel under behandlingen med karmustin och under minst 6 månader efter behandling.

Karmustin ska inte ges till patienter som är gravida.

Säker användning vid graviditet har inte fastställts, varför det är viktigt att noga väga nyttan mot toxicitetsrisken. Karmustin är embryotoxiskt hos råttor och kaniner och teratogent hos råttor vid doser som motsvarar dosen för människor. Om karmustin används under graviditet eller om patienten blir gravid medan hon tar (får) karmustin ska patienten göras medveten om den möjliga faran för fostret.

Det är inte känt om karmustin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Carmustine Macure är kontraindicerat under amning och upp till sju dagar efter behandling (se avsnitt Kontraindikationer).

Karmustin kan orsaka nedsatt fertilitet hos män. Män ska informeras om den potentiella infertilitetsrisken och att de bör kontakta en fertilitetsklinik för vägledning före behandling med karmustin.

Inga studier har genomförts av vilka effekter läkemedlet kan ha på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det finns dock en möjlighet att den yrsel som är en rapporterad biverkning av detta läkemedel kan försämra förmågan att framföra fordon och använda maskiner, en möjlighet som måste beaktas.

Det främsta symtomet på intoxikation är myelosuppression. Dessutom kan följande allvarliga biverkningar uppträda:

levernekros, interstitiell pneumonit, encefalomyelit.

Ingen särskild antidot är tillgänglig. Det finns inga kända benmärgsskyddande ämnen. Benmärgstransplantation kan ha god effekt.

Intravenöst administrerat karmustin bryts snabbt ner, utan spårbara intakta substanser efter15 minuter. På grund av sin goda fettlöslighet och bristande jonisering vid fysiologiskt pH passerar karmustin mycket väl genom blod-hjärnbarriären. Nivåerna av radioaktivitet i cerebrospinalvätskan är minst 50 procent högre än de som samtidigt mäts i plasma.

Karmustins kinetik hos människor kännetecknas av en tvåkammarmodell. Efter intravenös infusion under 1 timme sjunker nivån av karmustin i plasma på ett bifasiskt sätt. Halveringstiden α är 1–4 minuter och halveringstiden β är 18–69 minuter.

Karmustins metaboliter tros vara orsaken till dess antineoplastiska och toxiska aktivitet.

Cirka 60–70 procent av en total dos utsöndras i urinen inom 96 timmar och omkring 10 procent som CO_2. i utandningsluften. Vad som sker med återstående 20-30 procent är okänt.

Karmustin var embryotoxiskt och teratogent hos råttor och embryotoxiskt hos kaniner vid dosnivåer som motsvarar dosen för människor. Karmustin påverkade hanråttors fertilitet vid doser som var något högre än dosen för människor. Vid kliniskt relevanta dosnivåer var karmustin karcinogent hos råttor och möss, med en markant ökning av incidensen för tumörer.

Inga hjälpämnen

Propylenglykol

Den intravenösa lösningen är instabil i behållare av polyvinylklorid (PVC). Karmustinlösningen får endast administreras från glasflaska eller behållare av polypropylen, med ett PVC-fritt infusionsset.

Det här läkemedlet får inte blandas med andra läkemedel förutom de som anges i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år.

Av mikrobiologiska skäl bör den rekonstituerade lösningen användas omedelbart.

Efter rekommenderad rekonstituering håller karmustin injektionsvätska, lösning i 480 timmar i kylskåp (2°-8°C) och i 24 timmar i rumstemperatur (25°C ±2°C) i glasbehållare. Kontrollera rekonstituerade flaskor för kristallbildning före användning. Om kristaller observeras kan dessa återlösas genom att flaskan värms till rumstemperatur under omrörning.

Rekonstituerad lösning som spätts till 500 ml med natriumklorid injektionsvätska, lösning eller 500 ml 5% glukos injektionsvätska, lösning i behållare av glas eller polypropylen är fysikaliskt och kemiskt stabil i 8 timmar vid 25 °C ± 2°C om den skyddas från ljus. Sådana lösningar är också stabila i upp till 48 timmar vid förvaring i kylskåp (2-8 °C) och i ytterligare 6 timmar vid 25 °C ± 2°C om lösningen skyddas mot ljus.

Lösningen ska skyddas från ljus ända tills administreringen har slutförts.

Förvaras och transporteras i kylskåp (2–8 °C).

Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter rekonstituering och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Bärnstensfärgad typ I-glasflaska (30 ml) med en mörkgrå gummipropp av bromobutyl förseglad med ett lock av polypropylen.

Klar typ I-glasflaska (5 ml) med en grå gummipropp av bromobutyl förseglad med ett lock av polypropylen.

En förpackning innehåller en flaska med 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning samt en flaska med 3 ml vätska.

Läkemedlet innehåller inga konserveringsämnen och är inte avsett för flergångsbruk. Rekonstituering och ytterligare spädning ska ske under aseptiska förhållanden.

Om karmustin förvaras vid en temperatur på 27 °C eller högre kan substansen smälta, eftersom karmustin har låg smältpunkt (ca 30,5 °C till 32,0 °C). Ett tecken på sådan nedbrytning är att det bildas en oljefilm i botten av flaskan, som syns när flaskan hålls upp mot starkt ljus. I detta fall ska läkemedlet inte användas. Torkade flagor eller en torr, hård massa kan ses i oöppnade flaskor, men det är i sig inget tecken på nedbrytning.

Lös upp karmustin (100 mg pulver) med 3 ml av det medföljande, sterila lösningsmedlet (propylenglykol för injektion) tills en klar lösning erhålls.

Använd flaskan med propylenglykol för rekonstituering först efter att den antagit rumstemperatur och använd den större kanylstorleken (under 22 G) för att ta upp lösningsmedlet ur flaskan. Nedan återfinns en steg-för-steg-guide för rekonstituering.

Steg 1: Ta ut båda injektionsflaskorna från kartongen och låt dem anta rumstemperatur (minst

Steg 2: Dra upp 3 ml steril spädningsvätska aseptiskt från injektionsflaskan med spädningsvätska med hjälp av en steril spruta. Se till att all (3 ml) steril spädningsvätska dras upp i sprutan.

Steg 3: Injicera den sterila spädningsvätskan i injektionsflaskan innehållande 100 mg

Steg 4: Snurra injektionsflaskan (med en cirkulär rörelse) i minst 60 sekunder utan avbrott för att få en klar lösning.

1 ml rekonstituerad lösning innehåller 33,3 mg karmustin.

Rekonstituering enligt rekommendation ger en gulaktig lösning.

Den rekonstituerade lösningen måste spädas ytterligare till 500 ml, antingen med 500 ml 0,9% natriumklorid injektionsvätska, lösning eller 500 ml 5 % glukos injektionsvätska, lösning. Den resulterande lösningen innehåller en slutkoncentration på 0,2 mg/ml karmustin och ska förvaras skyddad mot ljus.

Granska rekonstituerade flaskor för kristallbildning före användning. Om kristaller observeras kan dessa återlösas genom att flaskan värms till rumstemperatur under omrörning. Rekonstituerade flaskor ska inspekteras visuellt för partiklar och missfärgning före administrering.

Den bruksfärdiga lösningen ska administreras under 1-2 timmar, skyddad mot ljus. Administreringen ska vara slutförd inom 3 timmar från läkemedlets beredning/spädning. Om karmustin infunderas på kortare tid än en timme kan en intensiv smärta och brännande känsla uppstå vid administreringsstället (se avsnitt Dosering).

Infusionen ska ges med hjälp av ett PVC-fritt infusionsset av polyetylen (PE).

Riktlinjer för säker destruktion och avfallshantering av antineoplastiska medel måste följas.

Carmustine Macure 100 mg pulver och vätska till koncentrat till infusionsvätska, lösning

En flaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 100 mg karmustin. Efter rekonstituering (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) innehåller en milliliter lösning 33,3 mg karmustin.

Varje flaska med vätska innehåller 3 ml propylenglykol (vilket motsvarar 3,1125 g). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Macure Pharma ApS Hejrevej 39

2400 Köpenhamn Danmark

57832

Datum för det första godkännandet: 2019-07-25 Datum för förnyat godkännande: 2024-04-17

2025-03-10