Colobreathe

Vuxna och barn 6 år och äldre

En kapsel inhaleras två gånger om dagen.

Dosintervallet bör vara så nära 12 timmar som möjligt.

Effekten av Colobreathe har påvisats i en studie som varade i 24 veckor. Behandlingen kan fortsätta så länge läkaren anser att patienten erhåller en klinisk fördel.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering anses nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering anses nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Colobreathe för barn under 6 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Endast för användning för inhalation.

Colobreathe-kapslar ska endast användas med Turbospin pulverinhalator.

Kapslarna får inte sväljas.

För att säkerställa rätt administrering av läkemedlet ska en läkare eller annan sjukvårdspersonal visa patienten hur inhalatorn används, och där den första dosen ges under medicinsk övervakning.

Andra eventuella behandlingar ska genomföras i följande ordning:

Inhalerade bronkodilatorer Andningsgymnastik

Andra inhalerade läkemedel Colobreathe

Överkänslighet mot den aktiva substansen, kolistinsulfat eller polymyxin B.

Colobreathe är indicerat för behandling av kroniska lunginfektioner, orsakade av Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros (CF) från 6 år och äldre (se avsnitt Farmakodynamik). Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriellt aktiva substanser.

Bronkospasm eller hosta kan inträffa efter inhalation. Dessa reaktioner brukar försvinna eller minska signifikant vid fortsatt användning och kan även förbättras med lämplig behandling med beta₂- agonister, före eller efter inhalation med kolistimetatnatrium torrpulver. Om bronkospasm eller hosta fortfarande är besvärande ska utsättning av behandling övervägas.

Hemoptys är en komplikation vid cystisk fibros och är vanligare hos vuxna. Användning av kolistimetatnatrium till patienter med kliniskt signifikant hemoptys ska endast inledas eller fortsätta när fördelarna med behandlingen överväger risken för att framkalla ytterligare blödning.

Om akut andningsförsämring uppstår, ska ytterligare behandling med intravenöst eller oralt antibakteriellt medel övervägas.

Efter varje inhalation av Colobreathe ska munnen sköljas med vatten. Vattnet ska inte sväljas. Sköljning kan minska risken för att utveckla superinfektion av svamp i munhålan under behandlingen, och kan även minska den obehagliga smaken som associeras med kolistimetatnatrium.

Mycket låg transpulmonell absorption av kolistimetat förekommer efter inhalation av Colobreathe (se avsnitt Farmakokinetik). Försiktighet måste dock iakttas vid administrering av Colobreathe till patienter som är kända att ha en benägenhet för nefrotoxiska eller neurotoxiska händelser.

Försiktighet måste iakttas vid samtidig användning av Colobreathe och parenteralt eller nebuliserat kolistimetatnatrium.

Försiktighet måste iakttas vid samtidig användning av kolistimetatnatrium och potentiellt nefrotoxiska eller neurotoxiska läkemedel, inklusive icke-depolariserande muskelrelaxantia (se avsnitt Interaktioner).

Colobreathe ska användas med extrem försiktighet hos patienter med myastenia gravis, eftersom det finns risk för läkemedelsinducerad neuromuskulär blockad.

Kolistimetatnatrium ska användas med extrem försiktighet hos patienter med porfyri.

Säkerhet och effekt har fastställts i kontrollerade studier i upp till 24 veckor (se avsnitt Farmakodynamik).

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Säkerheten hos Colobreathe har bedömts hos totalt 237 försökspersoner (225 patienter med cystisk fibros och 12 friska försökspersoner). Av dessa fick 187 patienter som var 6 år och äldre, under en jämförande studie i fas 3 som varade i 24 veckor, en kapsel Colobreathe två gånger dagligen. 32 av patienterna var i åldern 6–12 år, 41 av patienterna i åldern 13–17 år och 114 av patienterna var 18 år och äldre. De vanligast rapporterade biverkningarna, i procent av samtliga Colobreathe-behandlade patienter, var: obehaglig smak (62 %), hosta (59,4 %), halsirritation (43,9 %), dyspné (16,6 %) samt dysfoni (10,7 %). Inhalation kan inducera hosta eller bronkospasm, vilket kan kontrolleras av förbehandling med inhalerade beta₂-agonister.

Ont i halsen eller munnen har rapporterats med nebuliserat kolistimetatnatrium och kan förekomma med Colobreathe. Detta kan vara relaterat till Candida albicans-infektion eller överkänslighet. Hudutslag kan även tyda på överkänslighet, och om detta förekommer bör behandlingen sättas ut.

I den 24 veckor långa kliniska studien har följande biverkningar observerats i alla åldersgrupper. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande svårighetsgrad.

I den 24-veckors långa kliniska studien, där Colobreathe administrerades två gånger per dag till vuxna och barn i åldern 6–17 år, var de biverkningar som identifierades i den pediatriska populationen i stor utsträckning liknande biverkningarna för hela populationen. De vanligast rapporterade biverkningarna, i procent av Colobreathe-behandlade patienter, var: hosta (55 %), obehaglig smak (51 %), halsirritation, (34 %), dyspné (10 %) samt dysfoni (10 %).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: antibakteriella medel för systemiskt bruk, övriga antibakteriella medel. ATC-kod: J01XB01

Kolistimetatnatrium är en cyklisk antibakteriellt aktiv polypeptid substans, som härleds från Bacillus polymyxa var. colistinus och tillhör polymyxingruppen. Polymyxiner verkar genom att skada cellmembranet och de resulterande fysiologiska effekterna är dödliga för bakterien. Polymyxiner är selektiva för Gram-negativa bakterier med hydrofobt yttermembran.

Resistenta bakterier karakteriseras av modifiering av fosfatgrupper av lipopolysackarid, som ersätts med etanolamin eller aminoarabinos. Naturligt resistenta Gram-negativa bakterier, såsom Proteus mirabilis och Burkholderia cepacia, visar fullständig substitution av dess lipidfosfat med etanolamin eller aminoarabinos.

Korsresistens mellan kolistimetatnatrium och polymyxin B förväntas. Eftersom polymyxinernas verkningsmekanism skiljer sig från andra antibakteriella medels verkningsmekanism, skulle resistens mot kolistin och polymyxin av enbart den ovanstående mekanismen inte kunna förväntas resultera i resistens mot andra läkemedelsklasser.

Det epidemiologiska gränsvärdet för kolistimetatnatrium för Pseudomonas aeruginosa som skiljer mellan vildtypspopulationen och isolat med förvärvade resistensegenskaper är 4 mg/l.

Den kliniska studien i fas 3 var en randomiserad, öppen, aktivt jämförande studie, som jämförde effekten av kolistimetatnatrium 1 662 500 IE torrpulver för inhalation med tobramycin nebulisatorlösning för inhalation, 300 mg/5 ml, hos 380 patienter med dokumenterad cystisk fibros, som komplicerats av kronisk lunginfektion med Pseudomonas aeruginosa. Patienterna var 6 år och äldre, och hade en FEV₁i procent av förväntad på 25-75 %. Alla patienter skulle också framgångsrikt ha genomfört minst två cykler av nebuliserad tobramycinlösning run-in, före randomisering. Patienterna randomiserades till att få antingen en 1 662 500 IE kapsel av kolistimetatnatrium två gånger per dag, eller 300 mg av tobramycin, två gånger per dag. Observera att behandlingen inte avbröts när patienterna fick samtidiga parenterala antibakteriellt aktiva substanser.

Effekten mättes genom ändringen i FEV₁ i procent av förväntad, jämfört med baslinjen efter en 24- veckors behandlingsperiod.

Resultaten av Intent-To-Treat- (ITT) populationen för resultatet av den primära effekten visas nedan:

Data från den primära utfallsparametern, förväntad FEV₁ %, är inte normalt fördelade. Den justerade behandlingsskillnaden och det 95- procentiga konfidensintervallet har tillbakatransformerats från log-transformerade data. ITT-populationen uteslöt patienter som hade behandlats men som inte visade tecken på kronisk infektion.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Colobreathe för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för pulmonell infektion/kolonisering med Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Inhalationspulver, hård kapsel (inhalationspulver).

Hårda, genomskinliga PEG-gelatinkapslar som innehåller ett fint, vitt pulver.

Det finns igen erfarenhet av samtidig användning av Colobreathe och andra inhalerade antibakteriella medel.

Försiktighet måste iakttas vid samtidig användning av andra beredningsformer av kolistimetatnatrium, eftersom det finns liten erfarenhet och det finns en risk för additiv toxicitet.

Inga interaktionsstudier in vivo har utförts.

Kolistimetatnatrium och kolistin har undersökts in vitro för att bestämma effekterna på uttrycket av cytokrom P450- (CYP) enzymer efter behandling av kulturer av nya primära humana hepatocyter. Behandling med kolistimetatnatrium eller kolistin inducerade inte aktivitet av något av de enzym som testats (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 och 3A4/5).

Samtidig användning av inhalerat kolistimetatnatrium och andra läkemedel som är potentiellt nefrotoxiska eller neurotoxiska, såsom aminoglykosider, eller neuromuskulära blockerare, t.ex. curareliknande medel, måste ske med försiktighet.

Samtidig behandling med kolistimetatnatrium och makrolider som azitromycin and klaritromycin, eller fluorokinoloner som norfloxacin och ciprofloxacin bör ges med försiktighet till patienter med myasthenia gravis (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av inhalerat kolistimetatnatrium hos gravida kvinnor. Djurstudier där kolistimetatnatrium administrerades parenteral har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Graviditetsstudier där kolistimetatnatrium administrerades som en intravenös enkeldos, visar att kolistimetatnatrium passerar placenta och följaktligen finns det risk för fostertoxicitet om det administreras under graviditet.

Kolistimetatnatrium rekommenderas inte under graviditet till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Fysikaliska-kemiska data tyder på att metaboliter från kolistimetatnatrium utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om att man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med kolistematnatrium efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Kolistimetatnatrium har inga anmärkningsvärda effekter på fertilitet hos råttor eller möss (varken hanar eller honor).

Baserat på säkerhetsprofilen för kolistimetatnatrium, kan neurotoxicitet förekomma med risk för yrsel, förvirring eller synstörningar. Patienter bör varnas att inte framföra fordon eller använda maskiner om detta inträffar.

För närvarande finns det ingen erfarenhet av överdosering med användning av Colobreathe. Däremot kan överdosering möjligen resultera i högre systemisk exponering.

Överdosering är osannolik genom inhalation, men har konstaterats efter systemisk användning. Fler vanliga tecken och symptom på intravenös överdosering inkluderar ostadighet, parestesi och yrsel. Det kan även resultera i neuromuskulär blockad, som kan leda till muskelsvaghet, apné och möjligen andningsstillestånd. Överdosering kan även orsaka akut njursvikt, som karakteriseras av minskad urinproduktion och ökade serumkoncentrationer av BUN och kreatinin.

Det finns ingen specifik antidot. Överdosering hanteras således med stödjande behandling. Metoder att öka elimineringshastigheten av kolistimetatnatrium, t.ex. mannitoldiures, förlängd hemodialys eller peritoneal dialys kan prövas, men effekten är okänd.

Kolistimetat absorberas inte i väsentlig grad från lungan efter inhalation av Colobreathe. Efter administrering av Colobreathe 1 662 500 IE två gånger dagligen i 7 dagar till vuxna, ungdomar och barn med cystisk fibros sågs medelvärden för C_max för totalt kolistimetat på upp till 455 ng/ml (medelvärde för vuxna). Tmax för totalt kolistimetat uppnåddes mellan 0,5 och 1 timme efter dosering. Även om den populationsfarmakokinetiska analysen visade att ålder är ett statistiskt signifikant kovariat, var AUC _0-6 och dosjusterad AUC_0-6 (AUC_0-6 /D) för totalt kolistimetatnatrium och totalt fritt kolistin jämförbara mellan barn och ungdomar, medan man observerade högre AUC_0-6 i vuxengruppen. När AUC_0-6 justerades för dos och kroppsvikt, sågs ett något högre AUC_0-6/D/V för totalt kolistimetatnatrium och totalt fritt kolistin hos barn. Man såg en hög populationsfarmakokinetisk

variabilitet i alla tre grupperna. Därför anses det inte nödvändigt med någon dosjustering i patientgrupperna med låg ålder.

Höga koncentrationer av totalt fritt kolistin (medelvärde 23,5 mg/l) och totalt kolistimetat (medelvärde 178 mg/l) observerades i sputum 1 timme efter dosering på dag 8 efter administrering två gånger dagligen i sju dagar i samtliga åldersgrupper.

Absorption av kolistimetat från magtarmkanalen inträffar inte i någon större omfattning hos en normal individ.

Proteinbindning är låg. Polymyxiner finns kvar i lever, njure, hjärna, hjärta och muskler. En studie av patienter med cystisk fibros anger steady state-volymen av distribution till 0,09 liter/kg.

Kolistimetatnatrium konverteras till basen in vivo. Då 80 % av en parenteral dos kan återvinnas oförändrad i urinen, och det inte finns någon gallutsöndring, kan man anta att det återstående läkemedlet är inaktiverat i vävnaderna. Mekanismen är okänd.

En studie av systemisk absorption visade minimal utsöndring i urinen, så att mindre än 3 % av dosen utsöndrades i urinen som kolistimetatnatrium och kolistin. Därför anses det inte nödvändigt med någon dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. De uppskattade genomsnittliga terminala halveringstiderna för totalt kolistimetatnatrium och totalt fritt kolistin var 3,0 respektive 6,4 timmar.

Gängse studier avseende gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Djurstudier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dos eller toxicitet mot reproduktion, där man använde administreringssätt som säkerställde systemisk exponering, visade inga speciella risker. Inga anmärkningsvärda effekter på fertilitet eller allmän reproduktiv funktion hos råttor eller möss (varken hos hanar eller honor). I studier av embryo-fosterutveckling hos möss, sågs resorption och minskad ossifikation, och hos råttor minskad fostervikt, minskad ossifikation och vid den höga dosen på 10 mg kolistinbas per dag, minskad postnatal överlevnad. En embryo-fosterstudie hos kaniner rapporterade inga effekter vid intravenösa doser på upp till 80 mg/kg kolistimetatnatrium (32 mg kolistinbas/kg).

Gelatin Polyetylenglykol Renat vatten Natriumlaurylsulfat

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen tills precis före användning. Fuktkänsligt.

Kapslarna levereras i oPA/aluminium/pvc-blister med ett avdragbart folielock av polyester/aluminium där varje blister innehåller antingen 8 eller 14 hårda kapslar.

Colobreathe finns i förpackningar som innehåller antingen 8 eller 56 hårda kapslar.

Varje förpackning med 56 kapslar innehåller en Turbospin pulverinhalator och 4 blister med 14 kapslar eller en Turbospin pulverinhalator och 7 blister med 8 kapslar (56 hårda kapslar) som räcker i 4 veckor.

Varje förpackning med 8 kapslar innehåller en Turbospin pulverinhalator och 1 blister med 8 hårda kapslar som räcker i 4 dagar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Kapslar: Inga särskilda anvisningar för destruktion. Turbospin-enheten ska kasseras efter att behandlingsförpackningen är slut.

Colobreathe-kapslar bör endast administreras med användning av Turbospin-inhalatorn.

Följande anvisningar ska följas av patienter vid intag av Colobreathe:

1. Ta bort locket. Det lossnar om du drar försiktigt.

2. Skruva loss munstycket, så att Turbospin-inhalatorns kammare blottas.

3. Ta ut en enda kapsel från blisterförpackningen. När du har tagit ut kapseln måste den användas omedelbart.

4. För försiktigt in kapseln i kammaren med den bredaste änden först.Ingen kraft behövs.

5. Sätt nu tillbaka munstycket genom att skruva det på plats.

6. För att genomborra kapseln:

• Håll inhalatorn med munstycket rakt upp och tryck försiktigt kolven uppåt tills den synliga linjen nås – du kommer här att känna motstånd och detta låser fast kapseln som blir redo att genomborras. Håll kvar det läget innan du fortsätter med genomborrningen.

• Nu när kapseln är fastlåst fortsätter du att trycka kolven så långt det går och sedan släpper du.

• Kapseln är nu genomborrad och innehållet kan inhaleras.

• Genomborra inte kapseln mer än en gång. Du kan se en liten mängd pulver friges från kapselkammaren efter att kapseln har genomborrats. Detta är normalt.

7. Andas långsamt ut. Placera munstycket mellan läpparna och tänderna. Se till att det är tätt mellan läpparna och munstycket. Var försiktig så att du inte täcker över luftspringorna med fingrarna eller munnen under inhalationen.

8. Andas sedan in långsamt och djupt genom munnen med en hastighet som är tillräcklig för att du ska höra eller känna kapseln snurra.

9. Ta bort Turbospin-inhalatorn från munnen och håll andan i ca 10 sekunder, eller så länge det känns bekvämt, och andas sedan långsamt ut.

10. Om du inte hör kapseln snurra, kan kapseln ha fastnat i facket. Om detta inträffar, kan du frigöra kapseln genom att försiktigt knacka på inhalatorns kammare. Försök inte frigöra kapseln genom att gång på gång trycka på kolven. Om kapseln inte kan frigöras och pulvret inte kan inhaleras, kasserar du den brutna kapseln och eventuellt pulver som finns kvar i den och använder en annan.

11. Inhalera läkemedlet igen genom att upprepa steg 7 och 8 för att säkerställa att du har tömt kapseln.

12. Du kan kontrollera om kapseln är tom genom att skruva loss munstycket och kontrollera kapseln.

Om den inte är tom, upprepar du steg 7, 8 och 9 tills du har inhalerat allt innehåll.

13. När allt innehåll har inhalerats, sköljer du munnen väl med vatten och spottar ut.

14. När kapseln är tom, skruvar du loss munstycket, tar ut och kasserar den tomma kapseln.

När du andas in långsamt, suger du in luft genom Turbospin-inhalatorn och in i kapselkammaren. De små läkemedelspartiklarna i kapseln fångas upp av luftflödet och transporteras genom luftvägarna ner till lungorna.

Ibland kan mycket små delar av kapselhöljet komma in i munnen eller luftvägarna.

• Om detta inträffar, kan du kanske känna dessa bitar på tungan eller i luftvägarna.

• Kapselhöljet är gjort av gelatin, som är ofarligt för människor om det sväljs eller inandas.

• Risken att kapseln bryts i bitar ökar om kapseln genomborras mer än en gång i steg 6.

Colobreathe 1 662 500 IE inhalationspulver, hård kapsel.

Varje kapsel innehåller 1 662 500 IE, vilket motsvarar ca 125 mg kolistimetatnatrium.

Essential Pharma Limited, Vision Exchange Building, Triq it-Territorjals, Zone 1, Central Business District, Birkirkara, CBD 1070, Malta

EU/1/11/747/001 56 hårda kapslar (4 blister med 14 kapslar) EU/1/11/747/002 8 hårda kapslar (1 blister med 8 kapslar) EU/1/11/747/003 56 hårda kapslar (7 blister med 8 kapslar)

Datum för det första godkännandet: 13/02/2012
Datum för den senaste förnyelsen: 26/09/2016

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats