Darunavir glenmark

Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare

Aktiva substanser Darunavir, Darunavirpropylenglykolsolvat

Styrka och beredningsform

Antimikrobiellt läkemedelInnehåller laktosReceptbelagtUtbytbart

Dosering

Behandling skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion. Efter att behandling med Darunavir Glenmark har påbörjats bör patienter rådas att inte ändra doseringen, doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.

Dosering

Darunavir Glenmark måste alltid ges oralt tillsammans med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling med Darunavir Glenmark sätts in ska således produktresumén för ritonavir studeras.

Darunavir kan finnas tillgängligt som oral suspension för användning till patienter som inte kan svälja darunavir tabletter.

Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (art-erfarna vuxna patienter)

Den rekommenderade doseringen är 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen tillsammans med föda.

Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (art-naiva vuxna patienter)

För doseringsrekommendationer till ART-naiva patienter se produktresumén för Darunavir Glenmark 400 mg och 800 mg tabletter.

Art-naiva pediatriska patienter (3-17 år som väger minst 15 kg)

Den viktbaserade dosen av darunavir och ritonavir till pediatriska patienter visas i tabellen nedan.

Rekommenderad dos för behandlingsnaiva pediatriska patienter (3-17 år) med darunavirtabletter och ritonavir^a
Kroppsvikt (kg)	Dos (en gång dagligen tillsammans med föda)
≥ 15 kg till <30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen
≥ 30 kg till <40 kg	675* mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen
^aritonavir oral lösning: 80 mg/ml

* Doseringsrekommendationen kan inte uppnås med de styrkor som finns tillgängliga för detta läkemedel. Andra marknadsförda darunavirprodukter ska användas för att administrera denna dos.

Art-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 15 kg)

Vanligtvis rekommenderas Darunavir Glenmark två gånger dagligen taget med ritonavir tillsammans med föda.

En dosering med Darunavir Glenmark en gång dagligen med ritonavir tillsammans med föda kan användas av patienter med tidigare exponering för antiretrovirala läkemedel men utan mutationer förknippade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥100 celler x 10⁶/l.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Den viktbaserade dosen av Darunavir Glenmark och ritonavir till pediatriska patienter visas i tabellen nedan. Den rekommenderade dosen av Darunavir Glenmark med lågdos ritonavir till pediatriska patienter baseras på kroppsvikt och ska inte överskrida den rekommenderade dosen för vuxna (600 mg/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen).

Rekommenderad dos för behandlingserfarna pediatriska patienter (3-17 år) med darunavir tabletter och ritonavir^a
Kroppsvikt (kg)	Dos (en gång dagligen med föda)	Dos (två gånger dagligen med föda)
≥15 kg–<30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen	375 mg darunavir*/50 mg ritonavir två gånger dagligen
≥30 kg–<40 kg	675 mg* darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen	450 mg darunavir*/60 mg ritonavir två gånger dagligen
≥40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen	600 mg darunavir/100 mg ritonavir två gånger dagligen
^aritonavir oral lösning: 80 mg/ml

* Doseringsrekommendationen kan inte uppnås med de styrkor som finns tillgängliga för detta läkemedel. Andra marknadsförda darunavirprodukter ska användas för att administrera denna dos.

För ART-erfarna pediatriska patienter rekommenderas hiv genotyptestning. Om hiv genotyptestning inte är möjlig rekommenderas emellertid dosering av darunavir/ritonavir en gång dagligen till pediatriska patienter som är behandlingsnaiva för hiv-proteashämmare och dosering två gånger dagligen rekommenderas till patienter som är erfarna av behandling med hiv-proteashämmare.

Råd om glömda doser

Om patienten har glömt att ta en dos Darunavir Glenmark och/eller ritonavir, och det gått mindre än 6 timmar sedan en dos normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen Darunavir Glenmark och ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 6 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir som är 15 timmar i närvaro av ritonavir, och det rekommenderade dosintervallet på cirka 12 timmar.

Om en patient kräks inom 4 timmar efter intag av läkemedlet ska en till dos av Darunavir Glenmark med ritonavir tas med föda så snart som möjligt. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter intag av läkemedlet behöver patienten inte ta en till dos av Darunavir Glenmark med ritonavir förrän vid nästa ordinarie doseringstillfälle.

Speciella populationer

Äldre

Information gällande denna population är begränsad och därför ska Darunavir Glenmark användas med försiktighet i denna åldersgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Darunavir Glenmark bör dock användas med försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion finns inte tillgängligt. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavirexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. Darunavir Glenmark får därför inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population Darunavir/ritonavir ska inte användas till barn som väger under 15 kg eftersom dosen för denna population inte har fastställts för ett tillräckligt antal patienter (se avsnitt Farmakodynamik). Darunavir/ritonavir ska inte användas av barn under 3 år på grund av säkerhetsskäl (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Dosen baserad på vikt av Darunavir Glenmark och ritonavir anges i tabellerna ovan.

Graviditet och postpartum

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. Darunavir/ritonavir ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet, Graviditet och amning och Farmakokinetik).

Administreringssätt

Patienter bör instrueras att ta Darunavir Glenmark tillsammans med lågdos ritonavir inom 30 minuter efter avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Kombinationen av starka CYP3A-inducerare såsom rifampicin och darunavir tillsammans med lågdos ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med naturpreparat som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av darunavir och lågdos ritonavir med aktiva substanser vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser. Dessa aktiva substanser inkluderar t.ex.

- alfuzosin

- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

- astemizol, terfenadin

- kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Interaktioner)

- ergotderviat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergometrin)

- elbasvir/grazoprevir

- cisaprid

- dapoxetin

- domperidon

- naloxegol

- lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (se avsnitt Interaktioner)

- triazolam, oralt administrerat midazolam (för försiktighet vid användning av parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner)

- sildenafil när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil

- simvastatin, lovastatin och lomitapid (se avsnitt Interaktioner)

- tikagrelor (se avsnitt Interaktioner).

Indikationer

Darunavir Glenmark administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med humant immunbristvirus (hiv-1)- infektion (se avsnitt Dosering).

Darunavir Glenmark 600 mg tabletter kan användas för att uppnå passande doseringar (se avsnitt Dosering):

- För behandling av hiv-1-infektion hos patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART- erfarna) vuxna patienter, inklusive de höggradigt behandlingserfarna.

- För behandling av hiv-1-infektion hos pediatriska patienter från 3 års ålder och som väger minst

15 kg.

Vid beslut att påbörja behandling med Darunavir Glenmark och lågdos ritonavir ska den enskilda patientens tidigare behandlingshistorik och resistens noggrant beaktas. Genotypiska och fenotypiska tester (om tillgängliga) och behandlingshistorik ska fungera som vägledning för behandling med Darunavir Glenmark (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Varningar och försiktighet

Regelbunden utvärdering av virologiskt svar tillrådes. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar bör resistensbestämning utföras.

Darunavir Glenmark måste alltid ges oralt med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik). Därför måste produktresumén för ritonavir studeras innan behandling med Darunavir Glenmark påbörjas.

En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt Dosering påverkade inte signifikant koncentrationerna av darunavir. Ändring av ritonavirdosen rekommenderas inte.

Darunavir binder i huvudsak till surt α₁-glykoprotein. Denna proteinbindning är koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α₁- glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt Interaktioner).

Art-erfarna patienter – dosering en gång dagligen

Darunavir i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal <100

celler x 10⁶/l (se avsnitt Dosering). Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än ≥2 NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Darunavir rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger mindre än 15 kg (se avsnitt Dosering och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Graviditet Darunavir/ritonavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som ytterligare kan minska darunavirexponeringen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Äldre

Det finns begränsad information gällande användning av darunavir hos patienter som är 65 år eller äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av darunavir till äldre patienter, med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Allvarliga hudutslag

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades allvarliga hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4 % av patienterna. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens-Johnsons syndrom har observerats i sällsynta fall (<0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med darunavir ska omedelbart avbrytas om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till, allvarliga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel - eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinifili.

Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både darunavir/ ritonavir + raltegravir, jämfört med patienter som fick darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir (se avsnitt Biverkningar).

Darunavir innehåller en sulfonamiddel. Darunavir Glenmark ska användas med försiktighet till patienter med känd sulfa-allergi.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir. Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos 0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar. Om samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med darunavir/ritonavir påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT- övervakning bör övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling med darunavir/ritonavir.

Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern, hepatomegali) hos patienter som använder darunavir/ritonavir, ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

Patienter med andra samtidiga sjukdomar

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för darunavir har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och Darunavir Glenmark är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir, ska darunavir användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för darunavir/ritonavir krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Patienter med hemofili

Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i synnerhet hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet och svårigheter att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalvirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med darunavir och lågdos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Biverkningar).

Läkemedelsinteraktioner

Flera interaktionsstudier har genomförts med darunavir vid lägre doser än de rekommenderade. Effekterna på samtidigt administrerade läkemedel kan därför underskattas och klinisk övervakning av säkerheten kan vara nödvändig. Fullständig information om interaktioner med andra läkemedel finns i avsnitt Interaktioner.

Efavirenz i kombination med boostrat darunavir en gång dagligen kan resultera i suboptimal C_min för darunavir. Om efavirenz används i kombination med darunavir/ritonavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas.

Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin och starka hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp; se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Darunavir Glenmark 600 mg tabletter innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Darunavir Glenmark 600 mg tabletter innehåller para-orange aluminiumlack (E110) som kan orsaka en allergisk reaktion.

Darunavir Glenmark 600 mg tabletter innehåller 83,33 mg propylenglykol i varje filmdragerad tablett. Samtidig användning av andra substrat för enzymet alkoholdehydrogenas så som etanol kan inducera allvarliga biverkningar hos nyfödda.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade terapi med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3 % av patienterna minst en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest frekventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontan rapporter var diarré, illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och feber.

I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen hos behandlingsnaiva vuxna patienter den som sågs hos darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den genomsnittliga behandlingstiden med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var 162,5 veckor.

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar rapporterade med darunavir/ritonavir i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

MeDRA organsystem Frekvenskategori	Biverkning
Infektioner och infestationer
Mindre vanliga	herpes simplex
Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga Sällsynta	trombocytopeni, neutropeni, anemi, leukopeni förhöjt eosinofilantal
Immunsystemet
Mindre vanliga	immunreaktiveringssyndrom, (läkemedels)överkänslighet
Endokrina systemet
Mindre vanliga	hypotyreoidism, förhöjd nivå av tyreoideastimulerande hormon i blod
Metabolism och nutrition
Vanliga Mindre vanliga	diabetes mellitus, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi gikt, anorexi, minskad aptit, viktminskning, viktökning, hyperglykemi, insulinresistens, sänkt nivå av HDL (high density lipoprotein), ökad aptit, polydipsi, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blod
Psykiska störningar

Vanliga Mindre vanliga Sällsynta	sömnlöshet depression, desorientering, ångest, sömnstörning, onormala drömmar, mardrömmar, minskad libido förvirringstillstånd, förändrat humör, rastlöshet
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga Mindre vanliga Sällsynta	huvudvärk, perifer neuropati, yrsel letargi, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, uppmärksamhetsstörning, minnesförsämring, somnolens synkope, kramp, ageusi, störd sömnrytm
Ögon
Mindre vanliga Sällsynta	konjunktival hyperemi, torra ögon synrubbning
Öron och balansorgan
Mindre vanliga	vertigo
Hjärtat
Mindre vanliga Sällsynta	myokardinfarkt, angina pectoris, förlängt QT- intervall på EKG, takykardi akut myokardinfarkt, sinusbradykardi, palpitationer
Blodkärl
Mindre vanliga	hypertoni, blodvallning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga Vanliga	dyspné, hosta, epistaxis, irritation i svalg rinorré
Magtarmkanalen
Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Sällsynta	diarré kräkningar, illamående, buksmärta, förhöjd amylasnivå i blod, dyspepsi, uppspänd buk, flatulens pankreatit, gastrit, gastroesofagal refluxsjukdom, aftös stomatit, ulkning, muntorrhet, bukobehag, förstoppning, förhöjd lipasnivå, rapning, oral dysestesi stomatit, hematemes, keilit, torra läppar, beläggning på tungan
Lever och gallvägar
Vanliga Mindre vanliga	förhöjt ALAT hepatit, cytolytisk hepatit, hepatisk steatos, hepatomegali, förhöjd transaminasnivå, förhöjt ASAT, förhöjd bilirubinnivå i blod, förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blod, förhöjd nivå av gamma-glutamyltransferas

Hud och subkutan vävnad
Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens	utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa, papulösa, erytematösa och kliande utslag), klåda angioödem, generaliserade utslag, allergisk dermatit, urtikaria, eksem, erytem, hyperhidros, nattliga svettningar, alopeci, akne, torr hud, nagelpigmentering DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, dermatit, seborroisk dermatit, hudförändringar, xerodema toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga Sällsynta	myalgi, osteonekros, muskelkramper, muskelsvaghet, artralgi, extremitetssmärta, osteoporos, förhöjd kreatinfosfokinasnivå i blod muskelstelhet, artrit, ledstelhet
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta	akut njursvikt, njursvikt, nefrolitiasis, förhöjd kreatininnivå i blod, proteinuri, bilirubinuri, dysuri, nokturi, pollakisuri minskat renalt kreatininclearance kristallnefropati^§
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga	erektil dysfunktion, gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga Mindre vanliga Sällsynta	asteni, trötthet feber, bröstsmärta, perifera ödem, olustkänsla, värmekänsla, irritabilitet, smärta frossbrytningar, onormal känsla, xeros

§ biverkning identifierad efter marknadsintroduktion. Enligt riktlinjen för produktresuméer (”Guideline on Summary of Product Characteristics, revision 2, September 2009”) bestämdes frekvensen av denna biverkning efter marknadsintroduktion enligt ”Regeln om tre”.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag I kliniska prövningar, var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling. Vid allvarliga hudutslag se varningarna i avsnitt Varningar och försiktighet.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag, oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll darunavir/ritonavir + raltegravir jämfört med dem som innehöll darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir/ritonavir. Utslag som prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De utslag

som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde ej till någon utsättning av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Muskuloskeletala avvikelser

Ökat CK, myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporterats vid användningen av proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Blödning hos hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhetsutvärderingen hos pediatriska patienter är baserad på en 48-veckorsanalys av säkerhetsdata från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se avsnitt Farmakodynamik):

• 80 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg som behandlades med darunavir tabletter tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

• 21 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till <6 år som vägde 10 kg till

<20 kg (16 deltagare vägde från 15 kg till <20 kg) som behandlades med darunavir oral suspension tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel

• 12 ART-naiva hiv-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst 40 kg vilka fick darunavir tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).

Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i den vuxna populationen.

Andra speciella populationer

Patienter som är co-infekterade med hepatit b- och/eller hepatit c-virus

Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland co-infekterade patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala

Www.lakemedelsverket.se

Farmakodynamik

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod: J05AE10.

Verkningsmekanism

Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos hiv-1-proteaset (K_D är 4,5 x 10^-12M). Det hämmar selektivt delningen av hiv-kodade Gag-Pol polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

Antiviral aktivitet in vitro

Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv-1 och laboratoriestammar av hiv-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC₅₀ mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av hiv-1-grupp M (A, B, C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC₅₀-värden mellan <0,1 och 4,3 nM.

Dessa EC₅₀-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 μM till >100 μM.

Resistens

In vitro-selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps hiv-1 var långsam (> 3 år). Selekterade virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50-faldig) innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Nedsatt känslighet mot darunavir hos uppkomna virus i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa proteasmutationer.

Kliniska data från ART-erfarna patienter (TITAN-studien och poolad analys av studierna POWER 1, 2 och 3 samt DUET 1 och 2) visade att virologiskt svar på darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under behandling.

Ökning av baseline darunavir fold change i EC₅₀ (FC) var förknippad med ett minskat virologiskt svar. En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤10 är känsliga; isolat med FC >10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC >40 är resistenta (se Kliniska resultat).

Virus som isolerats från patienter behandlade med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt känsliga för tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.

De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot hiv-virus är observerade hos ART-naiva patienter som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.

Tabellen nedan visar utvecklingen av hiv-1-proteasmutationer och förlust av känslighet för proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna ARTEMIS, ODIN och TITAN.

	ARTEMIS Vecka192	ODIN Vecka 48		TITAN Vecka 48
	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg en gång dagligen N=343	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg en gång dagligen N=294	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen N=296	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen N=298
Totalt antal med virologisk svikt^a, n %)	55 (16.0%)	65 (22.1%)	54 (18.2%)	31 (10.4%)
Rebounders	39 (11.4%)	11 (3.7%)	11 (3.7%)	16 (5.4%)
Försökspersoner som aldrig uppvisade respons	16 (4.7%)	54 (18.4%)	43 (14.5%)	15 (5.0%)
Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint-genotyper som utvecklar mutationer^b vid endpoint, n/N
Primär (major) PI mutationer PI RAMs	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint fenotyper som visar förlust av känslighet för PI vid endpoint jämfört med baseline, n/N
PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir	0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39	1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58	0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41	3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25
^aTLOVR non-VF censurerad algorithm baserad på hiv-1 RNA <50 kopior/ml, med undantag för TITAN (hiv-1 RNA <400 kopior/ml) ^bIAS-USA listan

Korsresistens

Darunavir FC var mindre än 10 för 90 % av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och/eller tipranavir vilket visar att virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.

I de fall med virologisk svikt som sågs i ARTEMIS-studien observerades ingen korsresistens med andra proteashämmare.

Kliniska resultat

Vuxna patienter För resultat av kliniska prövningar hos ART-naiva vuxna patienter, hänvisas till produktresumén för Darunavir Glenmark 400 mg och 800 mg tabletter.

Effekten av darunavir 600 mg två gånger dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir två

Gånger dagligen hos art-erfarna patienter

Bevis för den kliniska effekten av darunavir samadministrerat med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) hos ART-erfarna patienter är baserade på 96-veckorsanalysen av fas III- prövningen TITAN hos ART-erfarna lopinavir-naiva patienter, på analyser av 48-veckors fas III- prövningen ODIN hos ART-erfarna patienter utan DRV-RAMs, och på analyser av 96-veckorsdata från fas IIb-prövningarna POWER 1 och 2 hos ART erfarna patienter med höggradig resistens mot proteashämmare.

I TITAN, som är en randomiserad, kontrollerad, öppen fas III-prövning, jämförs darunavir administrerat tillsammans med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med lopinavir/ritonavir (400/100 mg två gånger dagligen) hos behandlingserfarna, lopinavir-naiva hiv-1-infekterade vuxna patienter. Båda behandlingsarmarna använde OBR (Optimised Background Regimen) bestående av minst 2 antiretrovirala medel (NRTI med eller utan NNRTI).

Nedanstående tabell visar effektdata från 48-veckorsanalysen av TITAN-prövningen.

TITAN
Resultat	Darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen + OBR N=298	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen + OBR N=297	Behandlingsdifferens (95% CI för differensen)
hiv-1 RNA a < 50 kopior/ml	70,8 % (211)	60,3 % (179)	b 10,5 % (2,9; 18,1)
Medianförändring av CD4+ cellantal från baseline 6 c (x 10 /l)	88	81
^aBeräknat enligt TLOVR algoritmen ^bBaserat på normalapproximation av skillnaden i % svar ^cNC=F

Non-inferiority i virologiskt svar på behandling med darunavir/ritonavir vid 48 veckor, definierat som procentandel patienter med plasma hiv-1 RNA <400 kopior/ml och <50 kopior/ml visades (med den fördefinierade marginalen på 12 % för non-inferiority) för både ITT- och OP- populationerna. Dessa resultat bekräftades i analysen av data vid 96 veckors behandling i TITAN- studien. 60,4 % av patienterna i darunavir/ritonavir-armen hade hiv-1 RNA <50 kopior/ml vecka 96 jämfört med 55,2 % i lopinavir/ritonavir-armen [skillnad: 5,2 %, 95 % CI (-2,8;13,1)].

ODIN är en randomiserad, öppen fas III-studie som jämför darunavir/ritonavir 800/100-mg en gång dagligen med darunavir/ritonavir 600/100-mg två gånger dagligen hos ART-erfarna hiv-1- infekterade patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV- RAMs (dvs V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade hiv-1 RNA >1 000 kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥2 NRTI.

ODIN
Resultat	Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen + OBR N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen + OBR N=296	Behandlingsskillnad (95% CI för differensen)

Hiv-1 RNA < 50 kopior/ml^a Med baseline hiv-1 RNA (kopior/ml) < 100,000 ≥ 100,000 Med baseline CD4+ cellantal (x 10⁶/l) ≥ 100 < 100 Med hiv-1-subtyp Typ B Typ AE Typ C Annan^c	72,1 % (212) 77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39) 75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49) 70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29)	70,9 % (210) 73,2 % (194/265) 51,6 % (16/31) 72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38) 64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30)	1,2 % (-6,1; 8,5)^b 4,4 % (-3,0; 11,9) -15,7 % (-39,2; 7,7) 2,6 % (-5,1; 10,3) -3,4 % (-24,5; 17,8) 6,1 % (-3,4; 15,6) -0,7 % (-14,0; 12,6) -6,1 % (-2,6; 13,7) -28,2 % (-51,0; -5,3)
Medel förändring av CD4+ cellantal från baseline (x 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)
^aBeräkning enligt algoritmen TLOVR ^bBaserat på normal approximering av skillnader i % svar ^cSubtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX ^dSkillnad i medeltal ^eLast Observation Carried Forward analys

Efter 48 veckors behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma hiv-1 RNA nivå <50 kopior/ml, inte vara sämre (vid den i förväg definierade för non-inferioritymarginalen på 12 %) än darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

Darunavir/rironavir 800/100 mg en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal <100 celler x 10⁶/l (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B.

POWER 1 och POWER 2 är randomiserade, kontrollerade studier, som jämför darunavir administrerat tillsammans med ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med en kontrollgrupp som erhåller en av prövaren utvald PI-regim hos hiv-1-infekterade patienter som tidigare sviktat vid behandling med minst 1 proteashämmare. En OBR bestående av minst 2 NRTI-preparat med eller utan enfuvirtid (ENF) användes i båda prövningarna.

Tabellen nedan visar effektdata för 48-veckors- och 96-veckorsanalyser från de poolade prövningarna POWER 1 och POWER 2.

POWER 1 och POWER 2 poolade data
	Vecka 48			Vecka 96
Resultat	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen	Kontrol l n=124	Behandlings- skillnad	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen n=131	Kontroll n=124	Behandlings- skillnad

	n=131
hiv RNA a <50 kopior/ml	45,0 % (59)	11,3 % (14)	33,7 % (23,4 %; 44,1 %)^c	38,9 % (51)	8,9 % (11)	30,1 % (20,1; 40,0)^c
Medelförändring av CD4+ cellantal från baseline (x 106/l)^b	103	17	86 (57; 114)^c	133	15	118 (83,9; 153,4)^c
^aBeräkning enligt algoritmen TLOVR ^bLast Observation Carried Forward-analys ^c95% konfidensintervall

Analyser av data från 96 veckors behandling i POWER-studierna visade bibehållen antiviral effekt och immunologisk nytta.

Av de 59 patienter som svarade med full virussuppression (<50 kopior/ml) vecka 48, uppvisade 47 av dessa (80 %) fortfarande fullt svar på behandlingen vecka 96.

Baseline genotyp eller fenotyp och virologiskt behandlingssvar

Baseline genotyp och darunavir FC (ändring av känslighet i förhållande till referens) var en prediktiv faktor för virologiskt svar.

Andel (%) patienter med behandlingssvar (hiv-1 RNA <50 kopior/ml vecka 24) med darunavir och ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) i förhållande till genotypisk resistens vid baseline^a och baseline darunavir FC och användning av enfuvirtid (ENF): As-treated-analys av POWER- och DUET-studierna.

	Antal mutationer vid baseline^a				Baseline darunavir FC^b
Svar (hiv-1 RNA <50 kopior/ml vecka 24) %, n/N	Alla intervall	0-2	3	≥ 4	Alla intervall	≤ 10	10-40	> 40
Samtliga patienter	45 % 455/1014	54 % 359/660	39 % 67/172	12 % 20/171	45 % 455/1014	55 % 364/659	29 % 59/203	8 % 9/118
Patienter utan ENF/på nytt behandlade med ENF^c	39 % 290/741	50 % 238/477	29 % 35/120	7 % 10/135	39 % 290/741	51 % 244/477	17 % 25/147	5 % 5/94
Patienter med ENF för första gången^d	60 % 165/273	66 % 121/183	62 % 32/52	28 % 10/36	60 % 165/273	66 % 120/182	61 % 34/56	17 % 4/24
^aantal mutationer från listan över mutationer som förknippas med ett nedsatt svar på darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V eller L89V) ^bfold change in EC50 ^c “Patienter utan ENF/på nytt behandlade med ENF” är patienter som inte använde ENF eller som använde ENF men inte för första gången ^d “Patienter med ENF för första gången” är patienter som aldrig tidigare använt ENF.

Pediatriska patienter

För kliniska studieresultat hos ART-naiva pediatriska patienter 12 till 17 år, se produktresumén för Darunavir Glenmark 400 mg och 800 mg tabletter.

ART-erfarna pediatriska patienter från 6 till <18 år och som väger minst 20 kg

DELPHI är en öppen fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt av darunavir/lågdos av ritonavir hos 80 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter mellan 6 och 17 år som vägde minst 20 kg. Dessa patienter fick darunavir/ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Dosering för rekommenderade doser per kg kroppsvikt). Virologiskt svar definierades som en minskning av plasma hiv-1 RNA med minst 1,0 log₁₀ jämfört med baseline.

I studien tilläts patienter som riskerade att sluta med behandling på grund av intolerans mot ritonavir oral lösning (t ex avsmak) att byta till kapselformuleringen. Av de 44 patienter som tog ritonavir oral lösning bytte 27 till 100 mg kapsel och överskred därmed den viktbaserade ritonavirdosen utan att några förändringar i säkerhet observerades.

DELPHI
Resultat vecka 48	Darunavir/ritonavir N=80
hiv-1 RNA <50 kopior/ml^a	47,5 % (38)
CD4+ cellantal medelförändring från baseline^b	147
^a Beräkning enligt algoritmen TLOVR. ^bNon-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling I förtid tillskrivs en förändring lika med 0.

Enligt ”TLOVR non-virologic failure censored algorithm” uppvisade 24 (30,0 %) av patienterna virologisk svikt. Av dessa var 17 (21,3 %) patienter rebounders och 7 (8,8 %) patienter var nonresponders.

Art-erfarna pediatriska patienter från 3 till <6 år

Farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för darunavir/ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel hos 21 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter mellan 3 och <6 år som vägde 10 kg till <20 kg utvärderades i en öppen fas II-studie, ARIEL. Patienterna fick en viktbaserad behandlingsregim med dosering två gånger dagligen; patienter som vägde 10 kg till <15 kg fick darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg två gånger dagligen och patienter som vägde 15 kg till <20 kg fick darunavir/ritonavir 375/50 mg två gånger dagligen. Vid vecka 48 utvärderades det virologiska svaret, definierat såsom andelen patienter med en bekräftad virusnivå i plasma <50 hiv-1 RNA kopior/ml, hos 16 pediatriska patienter 15 kg till <20 kg och 5 pediatriska patienter 10 kg till <15 kg som fick darunavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Dosering för dosrekommendationer per kroppsvikt).

ARIEL
Resultat vecka 48	Darunavir/ritonavir
	10 kg till <15 kg N=5	15 kg till <20 kg N=16
hiv-1 RNA <50 kopior/ml^a	80,0 % (4)	81,3 % (13)
Förändring av CD4+ procent från baseline^b	4	4
Medelförändring av antal CD4+ celler från baseline^b	16	241
^a Beräkning enligt TLOVR-algoritmen. ^b NC=F

Effektdata för pediatriska patienter under 15 kg är begränsade och ingen doseringsrekommendation kan ges.

Graviditet och postpartum Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 36 gravida kvinnor (18

i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn födda av de 31 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos hiv-1- infekterade vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Läkemedelsform

Filmdragerade tabletter

Darunavir Glenmark 600 mg Orange ovalformad tablett, präglad med "600" på ena sidan med storleken: Längd: cirka 20,2 mm och bredd: cirka 10,2 mm.

Interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med ritonavir

Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av darunavir/ritonavir med läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

Samtidig administrering av darunavir/ritonavir och läkemedel som har en eller flera aktiva metaboliter bildade av CYP3A kan orsaka sänkta plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter, vilket kan leda till att de förlorar sin terapeutiska effekt (se interaktionstabellen nedan).

Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir får inte kombineras med läkemedel vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index) (se avsnitt Kontraindikationer).

Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Darunavir får således bara användas i kombination med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid, propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats in vitro kan samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon,

repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Ritonavir hämmar transportörerna P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3, och samtidig administrering med substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa substanser (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, statiner och bosentan, se interaktionstabellen nedan).

Läkemedel som påverkar exponeringen för darunavir/ritonavir

Darunavir och ritonavir metaboliseras via CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet skulle kunna förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir och leda till lägre plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir (t.ex. rifampicin, Johannesört, lopinavir). Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och ritonavir och kan leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir (t.ex. indinavir, azolantimykotika såsom klotrimazol). Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan. För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens riktning på det 90 %-iga konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔), under (↓) eller över (↑) intervallet 80-125 % (ej fastställd som ”ND”).

Flera av interaktionsstudierna (markerade med ^#i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av darunavir än vad som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se avsnitt Dosering, Dosering och administreringssätt). Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade och klinisk kontroll av säkerheten kan vara indicerat.

Nedanstående lista över exempel på interaktioner mellan läkemedel är inte heltäckande och därför ska man konsultera produktinformationen för varje läkemedel som administreras samtidigt med darunavir för information relaterad till metabolismväg, interaktionsväg, potentiella risker och särskilda åtgärder som ska vidtas med avseende på samtidig administrering.

INTERAKTIONER OCH DOSREKOMMENDATIONER VID BEHANDLING MED ANDRA LÄKEMEDEL
Läkemedelsexempel per terapiområde	Interaktion Geometrisk medelförändring (%)	Rekommendationer vid samtidig administrering
HIV-ANTIRETROVIRALA MEDEL
Integrashämmare
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22 % dolutegravir C_24h ↓ 38 % dolutegravir C_max ↓ 11 % darunavir ↔* * Användning av jämförelse mellan studier mot historiska farmakokinetiska data	Darunavir administrerad med lågdos ritonavir och dolutegravir kan användas utan dosjustering.
Raltegravir	Vissa kliniska studier antyder att raltegravir kan orsaka en måttlig sänkning av plasmakoncentrationerna av darunavir.	För närvarande verkar raltegravirs påverkan på darunavirs plasmakoncentrationer inte vara kliniskt relevant. Kombinationen darunavir/lågdos ritonavir och raltegravir kan ges utan dosjusteringar.
Nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

Didanosin 400 mg en gång dagligen	didanosin AUC ↓ 9 % didanosin C_min ND didanosin C_max ↓ 16 % darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	Kombinationen darunavir/lågdos ritonavir och didanosin kan användas utan dosjusteringar. Didanosin administreras på fastande mage, dvs. 1 timme före eller 2 timmar efter darunavir/lågdos ritonavir givet med mat.
Tenofovirdisoproxil 245 mg en gång dagligen‡	tenofovir AUC ↑ 22 % tenofovir C_min ↑ 37 % tenofovir C_max ↑ 24 % # darunavir AUC ↑ 21 % # darunavir C_min ↑ 24 % # darunavir C_max ↑ 16 % (↑ tenofovir p.g.a. effekt på MDR-1-transport i njurtubuli)	Kontroll av njurfunktion kan vara indicerat när darunavir/lågdos ritonavir ges i kombination med tenofovir disoproxil, särskilt hos patienter med underliggande systemisk sjukdom eller njursjukdom, eller hos patienter som tar nefrotoxiska medel.
Emtricitabin/tenofovir- alafenamid	Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑	Rekommenderad dos av emtricitabin/tenofoviralafenamid är 200/10 mg en gång dagligen vid användning av darunavir med lågdos ritonavir
Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Ej studerat. Baserat på de olika elimineringsvägarna för andra NRTI- preparat som zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, som primärt utsöndras via njurarna, och abakavir vars metabolism inte medieras av CYP450, förväntas inga interaktioner för dessa läkemedel med darunavir/lågdos ritonavir.	Darunavir/ lågdos ritonavir kan användas med dessa NRTI- preparat utan dosjustering.
Icke-nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)
Efavirenz 600 mg en gång dagligen	efavirenz AUC ↑ 21 % efavirenz C_min ↑ 17 % efavirenz C_max ↑ 15 % # darunavir AUC ↓ 13 % # darunavir C_min ↓ 31 % # darunavir C_max ↓ 15 % (↑ efavirenz från CYP3A inhibering) (↓ darunavir från CYP3A induktion)	Klinisk kontroll för toxicitet i centrala nervsystemet förknippad med ökad exponering för efavirenz kan vara indicerat när darunavir/lågdos ritonavir ges i kombination med efavirenz. Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i suboptimal C_min för darunavir. Om efavirenz används i kombination med darunavir/ritonavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Etravirin 100 mg två gånger dagligen	etravirin AUC ↓ 37 % etravirin C_min ↓ 49 % etravirin C_max ↓ 32 % darunavir AUC ↑ 15 % darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	Darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och etravirin 200 mg två gånger dagligen kan användas utan dosjusteringar.
Nevirapin 200 mg två gånger dagligen	nevirapin AUC ↑ 27 % nevirapin C_min ↑ 47 % nevirapin C_max ↑ 18 % # darunavir: koncentrationer överensstämde med historiska data. (↑ nevirapin p.g.a. CYP3A inhibering)	Darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och nevirapin kan användas utan dosjusteringar.
Rilpivirin 150 mg en gång dagligen	rilpivirin AUC ↑ 130 % rilpivirin C_min ↑ 178 % rilpivirin C_max ↑ 79 % darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 11 % darunavir C_max ↔	Darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och rilpivirin kan användas utan dosjusteringar.
Hiv-Proteashämmare (PI) – utan samtidig administrering av lågdos ritonavir†
Atazanavir 300 mg en gång dagligen	atazanavir AUC ↔ atazanavir C_min ↑ 52 % atazanavir C_max ↓ 11 % # darunavir AUC ↔ # darunavir C_min ↔ # darunavir C_max ↔ Atazanavir: jämförelse av atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång dagligen mot atazanavir 300 mg en gång dagligen i kombination med darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen. Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen i kombination med atazanavir 300 mg en gång dagligen.	Darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir och atazanavir kan användas utan dosjusteringar.
Indinavir 800 mg två gånger dagligen	indinavir AUC ↑ 23 % indinavir C_min ↑ 125 % indinavir C_max ↔ # darunavir AUC ↑ 24 % # darunavir C_min ↑ 44 % # darunavir C_max ↑ 11 % Indinavir: jämförelse av indinavir/ritonavir 800/100 mg två gånger dagligen mot indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg två gånger	Vid användning i kombination med darunavir/lågdos ritonavir, kan dosjusteringar av indinavir från 800 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen vara motiverat vid intolerans.

	dagligen. Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med indinavir 800 mg två gånger dagligen.
Saquinavir 1 000 mg två gånger dagligen	^#darunavir AUC ↓ 26 % ^#darunavir C_min ↓ 42 % ^#darunavir C_max ↓ 17 % ^#saquinavir AUC ↓ 6 % ^#saquinavir C_min ↓ 18 % ^#saquinavir C_max ↓ 6 % Saquinavir: jämförelse av saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två gånger dagligen mot saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg två gånger dagligen. Darunavir: jämförelse av darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100 mg i kombination med saquinavir 1000 mg två gånger dagligen.	Darunavir/lågdos ritonavir bör inte kombineras med saquinavir.
Hiv-proteashämmare (PI) - med samtidig administrering av lågdos ritonavir†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg två gånger dagligen	lopinavir AUC ↑ 9 % lopinavir C_min ↑ 23 % lopinavir C_max ↓ 2 % darunavir AUC ↓ 38 %^‡ darunavir C_min ↓ 51 %^‡ darunavir C_max ↓ 21 %^‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir C_min ↑ 13 % lopinavir C_max ↑ 11 % darunavir AUC ↓ 41 % darunavir C_min ↓ 55 % darunavir C_max ↓ 21 % ^‡ baserat på icke dosnormaliserade värden	På grund av en 40 %-ig minskning av exponeringen (AUC) för darunavir har lämpliga doser vid denna kombination inte fastställts. Samtidig användning av darunavir/lågdos ritonavir och kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir är därför kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
CCR5 ANTAGONISTER
Maraviroc 150 mg två gånger dagligen	maraviroc AUC ↑ 305 % maraviroc C_min ND maraviroc C_max ↑ 129 % darunavir-, ritonavirkoncentrationerna överensstämde med historiska data.	Dosen av maraviroc bör vara 150 mg två gånger dagligen när det administreras tillsammans med darunavir och en låg dos av ritonavir.
α1-ADRENORECEPTORANTAGONISTER
Alfuzosin	Baserat på teoretiska överväganden förväntas darunavir öka plasmakoncentrationerna av alfuzosin. (CYP3A-hämning)	Samtidig administrering av darunavir med lågdos ritonavir och alfuzosin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
ANESTETIKA

Alfentanil	Ej studerat. Metabolismen för alfentanil medieras via CYP3A och kan som sådan hämmas av darunavir administrerat med lågdos ritonavir.	Samtidig användning med darunavir lågdos ritonavir kan kräva en lägre dos av alfentanil och kräver övervakning på grund av riskerna för långvarig eller fördröjd andningsdepression.
MEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA
Disopyramid Flekainid Lidokain (systemiskt) Mexiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Kinidin Ranolazin	Ej studerat. Darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa antiarytmika. (CYP3A och/eller CYP2D6- hämning)	Försiktighet ska iakttas och om möjligt rekommenderas kontroll av terapeutisk koncentration för dessa antiarytmika vid samtidig administrering av darunavir och lågdos ritonavir. Darunavir administrerat med lågdos ritonavir och amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin eller ranolazin är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Digoxin 0,4 mg singeldos	digoxin AUC ↑ 61 % digoxin C_min ND digoxin C_max ↑ 29 % (↑ digoxin, hämning av P-gp kan vara en trolig förklaring)	Med tanke på att digoxin har ett smalt terapeutiskt index, bör lägsta möjliga dos av digoxin ordineras initialt om digoxin ges till patienter som står på behandling med darunavir/ritonavir. Digoxindosen ska titreras noggrant för att erhålla den önskade kliniska effekten samtidigt som patientens totala kliniska tillstånd bedöms.
ANTIBIOTIKA
Klaritromycin 500 mg två gånger dagligen	klaritromycin AUC ↑ 57 % klaritromycin C_min ↑ 174 % klaritromycin C_max ↑ 26 % ^#darunavir AUC ↓ 13 % ^#darunavir C_min ↑ 1 % ^#darunavir C_max ↓ 17 % Koncentrationen av 14-OH- klaritromycin var inte mätbar vid kombination med darunavir/ritonavir. (↑ klaritromycin som en följd av hämning av CYP3A4 och möjlig hämning av P-gp)	Försiktighet ska iakttas när klaritromycin kombineras med darunavir/lågdos ritonavir. För patienter med nedsatt njurfunktion se produktresumén för klaritromycin för rekommenderad dos.
ANTIKOGULANTIA/TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMANDE MEDEL
Apixaban Rivaroxaban	Ej studerat. Samtidig administrering av boostrad darunavir med dessa antikoagulantia kan öka koncentrationerna av antikoagulantiumet. (CYP3A- och/eller P-gp-hämning)	Användning av boostrad darunavir med ett direktverkande oralt antikoagulantium (DOAK) som metaboliseras av CYP3A4 och transporteras av P-gp rekommenderas inte eftersom det kan leda till en ökad blödningsrisk.

Dabigatranetexilat Edoxaban Tikagrelor Klopidogrel	dabigatranetexilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg enkeldos: dabigatran AUC ↑ 72 % dabigatran C_max ↑ 64 % darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen: dabigatran AUC ↑ 18 % dabigatran C_max ↑ 22 % Baserat på teoretiska antaganden kan samtidig administrering av boostrad darunavir och tikagrelor öka koncentrationerna av tikagrelor (CYP3Aoch/eller P- glykoproteinhämning). Ej studerat. Samtidig administrering av klopidogrel och boostrad darunavir förväntas minska plasma- koncentrationen av de aktiva metaboliterna i klopidogrel, vilket kan minska den trombocytaggregations- hämmande aktiviteten av klopidogrel.	Darunavir/ritonavir: Klinisk övervakning och/eller dosreduktion av DOAK ska övervägas när ett DOAK som transporteras av P-gp men inte metaboliseras av CYP3A4, inklusive dabigatranetexilat och edoxaban, administreras samtidigt med darunavir/ritonavir. Samtidig administrering av boostrad darunavir med tikagrelor är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av klopidogrel och boostrad darunavir rekommenderas inte. Användning av andra trombocytaggregationshämma nde medel som inte påverkas av CYP-hämning eller - induktion (t.ex. prasugrel) rekommenderas.
Warfarin	Ej studerat. Warfarinkoncentrationerna kan påverkas vid samtidig administrering med darunavir och lågdos ritonavir.	INR (international normalised ratio) bör kontrolleras när warfarin kombineras med darunavir/lågdos ritonavir.
ANTIEPILEPTIKA
Fenobarbital Fenytoin	Ej studerat. Fenobarbital och fenytoin förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir och dess farmakokinetiska förstärkare (induktion av CYP450 enzymer).	Darunavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir ska inte användas i kombination med dessa läkemedel.
Karbamazepin 200 mg två gånger dagligen	karbamazepin AUC ↑ 45 % karbamazepin C_min ↑ 54 % karbamazepin C_max ↑ 43 % darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 15 % darunavir C_max ↔	Ingen dosjustering rekommenderas för darunavir/lågdos ritonavir. Om det finns behov av att kombinera darunavir/lågdos ritonavir och karbamazepin ska patienterna följas med avseende på potentiella karbamazepinrelaterade biverkningar. Karbamazepinkoncentrationerna ska följas och dosen ska titreras till adekvat behandlingssvar. Baserat på de resultat man får,

		kan karbamazepindosen behöva minskas med 25 % till 50 % i närvaro av darunavir/lågdos ritonavir.
Klonazepam	Ej studerat. Samtidig administrering av boostrad darunavir med klonazepam kan öka koncentrationerna av klonazepam. (CYP3hämning)	Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad darunavir med klonazepam.
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetin 20 mg en gång dagligen Sertralin 50 mg en gång dagligen Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon	paroxetin AUC ↓ 39 % paroxetin C_min ↓ 37 % paroxetin C_max ↓ 36 % ^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↔ ^#darunavir C_max ↔ sertralin AUC ↓ 49 % sertralin C_min ↓ 49 % sertralin C_max ↓ 44 % ^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↓ 6 % ^#darunavir C_max ↔ Samtidig användning av darunavir administrerat med lågdos ritonavir och dessa antidepressiva kan öka koncentrationerna av det antidepressiva läkemedlet. (CYP2D6- och/eller CYP3A- hämning)	Om antidepressiva administreras samtidigt med darunavir och lågdos ritonavir rekommenderas en dostitrering av det antidepressiva läkemedlet baserat på en klinisk bedömning av antidepressivt svar. Dessutom bör patienter som står på en stabil dos av dessa antidepressiva läkemedel och påbörjar behandling med darunavir och lågdos ritonavir kontrolleras avseende antidepressivt svar. Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av darunavir med lågdos ritonavir och dessa antidepressiva och en dosjustering av det antidepressiva läkemedlet kan vara nödvändig.
ANTIEMETIKA
Domperidon	Ej studerat.	Samtidig administrering av domperidon med boostrad darunavir är kontraindicerad.
ANTIMYKOTIKA
Vorikonazol	Ej studerat. Ritonavir kan minska plasmakoncentrationerna av vorikonazol. (inducerar CYP450- enzymer)	Vorikonazol ska inte administreras med darunavir/lågdos ritonavir om inte en bedömning av nytta/risk- förhållandet motiverar användning av vorikonazol.
Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrimazol	Ej studerat. Darunavir kan öka plasmakoncentrationerna av antimykotika och posakonazol, isavukonazol, itrakonazol eller flukonazol kan öka darunavirkoncentrationen. (CYP3A–och/eller P-gp- hämning) Ej studerat. Samtidig systemisk användning av klotrimazol och darunavir som administreras samtidigt med lågdos ritonavir	Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas. När samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av itrakonazol inte överstiga 200 mg.

	kan öka plasmakoncentrationerna av darunavir och/eller klotrimazol. Darunavir AUC_24h ↑ 33 % (baserat på en populationsfarmakokinetisk modell)
MEDEL MOT GIKT
Kolkicin	Ej studerat. Samtidig användning av kolkicin med darunavir och lågdos ritonavir kan öka exponeringen av kolkicin. (CYP3A- och/eller P-gp-hämning)	En reducering av kolkicindosen eller ett avbrott av kolkicinbehandlingen rekommenderas hos patienter med normal njur- eller leverfunktion när behandling med darunavir/lågdos ritonavir är nödvändig. Kolkicin och darunavir/med lågdos ritonavir är kontraindicerat för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
ANTIMALARIAMEDEL
Artemeter/lumefantrin 80/480 mg, 6 doser efter 0, 8, 24, 36, 48 och 60 timmar	artemeter AUC ↓ 16 % artemeter C_min ↔ artemeter C_max ↓ 18 % dihydroartemisinin AUC ↓ 18 % dihydroartemisinin C_min ↔ dihydroartemisinin C_max ↓ 18 % lumefantrin AUC ↑ 175 % lumefantrin C_min ↑ 126 % lumefantrin C_max ↑ 65 % darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 13 % darunavir C_max ↔	Kombinationen av darunavir och artemeter/lumefantrin kan användas utan dosjusteringar; beroende på den ökade exponeringen för lumefantrin ska dock kombinationen användas med försiktighet.
ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL
Rifampicin Rifapentin	Ej studerat. Rifapentin och rifampicin är starka CYP3A4- inducerare och har visats orsaka en uttalad sänkning av koncentrationen av andra proteashämmare vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling (CYP450 enzyminduktion). Under de försök som gjorts för att kompensera den minskande exponeringen, genom att öka dosen av andra proteashämmare med lågdos ritonavir, har en hög frekvens av leverpåverkan observerats med rifampicin.	Kombinationen rifapentin och darunavir tillsammans med lågdos ritonavir rekommenderas inte. Kombinationen av rifampicin och darunavir tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Rifabutin 150 mg en gång varannan dag	rifabutin AUC^ ↑ 55% rifabutin C_min^ ↑ ND rifabutin C_max^** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir C_min ↑ 68%	En dosreduktion av rifabutin med 75 % av vanlig dos på 300 mg/dag (dvs. rifabutin 150 mg en gång varannan dag) och ökad övervakning med avseende på

	darunavir C_max ↑ 39% ^** summa av aktiva delar av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25-O-desacetyl) Interaktionsstudien visade jämförbar daglig systemisk exponering för rifabutin vid behandling med 300 mg en gång dagligen enbart som vid behandling med 150 mg en gång varannan dag i kombination med darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) med en ca 10-faldig ökning av den dagliga exponeringen för den aktiva metaboliten 25-O- desacetylrifabutin. Dessutom ökade AUC för summan av de aktiva delarna av rifabutin (modersubstans + metaboliten 25- O-desacetyl) 1,6 gånger, medan C_maxfortfarande var jämförbar. Data på jämförelse med en 150 mg en gång dagligen referensdos saknas. (Rifabutin är en inducerare av och ett substrat för CYP3A4.) En ökning av den systemiska exponeringen för darunavir observerades när darunavir administrerat tillsammans med 100 mg ritonavir även administrerades tillsammans med rifabutin (150 mg en gång varannan dag).	rifabutinrelaterade biverkningar är motiverat hos patienter som får kombinationen darunavir administrerad tillsammans med ritonavir. Vid säkerhetsproblem bör ytterligare ökning av doseringsintervallen för rifabutin och/eller övervakning av rifabutinnivåerna övervägas. Officiell vägledning för lämplig behandling av tuberkulos hos hivinfekterade patienter bör beaktas. Baserat på säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir motiverar denna ökning av exponeringen för darunavir i närvaro av rifabutin inte någon dosjustering av darunavir/ritonavir. Baserat på farmakokinetisk modellering är denna dosreduktion på 75 % även applicerbar om patienter får rifabutin i andra doser än 300 mg/dag.
CYTOSTATIKA
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin Everolimus Irinotekan	Ej studerat. Darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa cytostatika. (CYP3A-hämning)	Koncentrationer av dessa läkemedel kan vara förhöjda vid samtidig administrering av darunavir med lågdos ritonavir. Detta kan leda till en eventuell ökning av biverkningar som vanligtvis förknippas med dessa läkemedel. Försiktighet ska iakttas när ett av dessa cytostatikum kombineras med darunavir och lågdos ritonavir. Samtidig användning av everolimus eller irinotekan och darunavir administrerad med lågdos ritonavir rekommenderas

		inte.
ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA
Kvetiapin	Ej studerat. Eftersom darunavir hämmar CYP3A förväntas en ökad plasmakoncentration av dessa antipsykotika.	Samtidig administrering av darunavir med lågdos ritonavir och kvetiapin är kontraindicerad eftersom det kan öka kvetiapinrelaterad toxicitet. Ökade koncentrationer av kvetiapin kan leda till koma (se avsnitt Kontraindikationer).
Perfenazin Risperidon Tioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol	Ej studerat. Darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa antipsykotika. (CYP3A, CYP2D6 och/eller P-gp hämning)	En dossänkning kan krävas för dessa läkemedel när de administreras samtidigt med darunavir och lågdos ritonavir. Samtidig administrering av darunavir med lågdos ritonavir och lurasidon, pimozid eller sertindol är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
BETABLOCKERARE
Karvedilol Metoprolol Timolol	Ej studerat. Darunavir förväntas öka plasmakoncentrationerna av dessa betablockerare. (CYP2D6-hämning)	Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av darunavir och betablockerare. En lägre dos av betablockeraren bör övervägas.
KALCIUMANTAGONISTER
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Verapamil	Ej studerat. Darunavir samtidigt administrerat med lågdos ritonavir kan förväntas öka plasmakoncentrationerna av kalciumkanalblockerare. (CYP3A-hämning och/eller CYP2D6-hämning)	Klinisk kontroll av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel administreras samtidigt med darunavir och lågdos ritonavir.
KORTIKOSTEROIDER
Kortikosteroider som främst metaboliseras via CYP3A (inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison, triamcinolon)	Flutikason: I en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar två gånger dagligen administrerades tillsammans med 50 μg flutikasonpropionat intranasalt (4 gånger dagligen) i 7 dagar till friska försökspersoner, ökade plasmakoncentrationerna av flutikasonpropionat signifikant, medan däremot basalnivåerna av kortisol minskade med cirka 86 % (90 % konfidensintervall 82– 89 %). Större effekter kan förväntas när flutikason inhaleras. Systemiska kortikosteroideffekter inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression har rapporterats hos	Samtidig användning av darunavir med lågdos ritonavir och kortikosteroider (alla administreringsvägar) som metaboliseras via CYP3A kan öka risken för att patienten utvecklar systemiska kortikosteroideffekter, däribland Cushings syndrom och binjurehämning. Samtidig administrering med CYP3A-metaboliserade kortikosteroider rekommenderas inte om inte den potentiella fördelen för patienten överväger risken. Om så är fallet ska patienten övervakas med avseende på systemiska

	patienter som fått ritonavir och inhalerat eller intranasalt administrerat flutikason. Effekterna av hög systemisk exponering för flutikason på plasmanivåerna av ritonavir har ännu inte fastställts. Andra kortikosteroider: interaktion ej studerad. Plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel kan öka vid samtidig administrering av darunavir och lågdos ritonavir, vilket leder till reducerade serumkoncentrationer av kortisol.	kortikosteroideffekter. Alternativa kortikosteroider som är mindre beroende av CYP3A- metabolism, t.ex. beklometason, ska övervägas, i synnerhet vid längre tids användning.
Dexametason (systemisk)	Ej studerat. Dexametason kan minska plasmakoncentrationen av darunavir. (CYP3A-induktion)	Systemisk dexametason ska användas med försiktighet i kombination med darunavir/lågdos ritonavir.
ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER
Bosentan	Ej studerat. Samtidig användning av bosentan och darunavir tillsammans med lågdos ritonavir kan öka plasmakoncentrationen av bosentan. Bosentan förväntas minska plasmakoncentrationer av darunavir och/eller dessa farmakokinetiska förstärkare. (CYP3A-induktion)	Vid samtidig administrering med darunavir/lågdos ritonavir ska patientens tolerabilitet för bosentan följas.
DIREKTVERKANDE ANTIVIRALA MEDEL MOT HEPATIT C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteashämmare
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir med lågdos ritonavir kan öka exponeringen för grazoprevir. (CYP3A- och OATP1B- hämning)	Samtidig användning av darunavir med lågdos ritonavir och elbasvir/grazoprevir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Glekaprevir/pibrentasvir	Baserat på teoretiska överväganden kan boostrad darunavir öka exponeringen för glekaprevir och pibrentasvir (P- gp-, BCRP- och/eller OATP1B1/3-hämning)	Det rekommenderas inte att samtidigt administrera boostrad darunavir med glekaprevir/pibrentasvir.

NATURLÄKEMEDEL
Johannesört (Hypericum perforatum)	Ej studerat. Johannesört förväntas minska plasmakoncentrationerna av darunavir (CYP450-induktion).	Darunavir och lågdos ritonavir får inte användas samtidigt med produkter som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Kontraindikationer). Om en patient redan tar Johannesört ska detta avslutas och virusnivåerna om möjligt kontrolleras. Exponering för darunavir (och även exponering för ritonavir) kan öka efter att Johannesört har avslutats. Den inducerande effekten kan kvarstå under minst två veckor efter avslutad behandling med Johannesört.
HMG CO-A REDUKTASHÄMMARE
Lovastatin Simvastatin	Ej studerat. Lovastatin och simvastatin förväntas ha tydligt förhöjda plasmakoncentrationer när de administreras med darunavir och lågdos ritonavir (CYP3A4-hämning)	Ökade plasmakoncentrationer av simvastatin och lovastatin kan förorsaka myopati, inklusive rabdomyolys. Samtidig användning av darunavir/lågdos ritonavir med lovastatin och simvastatin är således kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Atorvastatin 10 mg en gång dagligen	atorvastatin AUC ↑ 3-4 faldig atorvastatin C_min ↑ ≈5.5-10 faldig atorvastatin C_max ↑ ≈2 faldigt ^#darunavir/ritonavir	När administrering av atorvastatin med darunavir/lågdos ritonavir önskas, bör startdosen av atorvastatin vara 10 mg en gång dagligen. En successiv dosökning av atorvastatin kan anpassas efter det kliniska svaret.
Pravastatin 40 mg enkeldos	¶ pravastatin AUC ↑ 81 % pravastatin C_min ND pravastatin C_max ↑ 63 % en upp till 5-faldig ökning observerades hos en begränsad undergrupp patienter	När administrering av pravastation med darunavir/lågdos ritonavir krävs, bör startdosen av pravastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerheten övervakas.
Rosuvastatin 10 mg en gång dagligen	rosuvastatin AUC ↑ 48 %^║ rosuvastatin C_max ↑ 144 %^║ ^║ baserat på publicerade data med darunavir/ritonavir	När administrering av rosuvastatin med darunavir/lågdos ritonavir krävs, bör startdosen av rosuvastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerheten övervakas.

ÖVRIGA LIPIDMODIFIERANDE MEDEL
Lomitapid	Baserat på teoretiska överväganden förväntas boostrad darunavir öka exponeringen för lomitapid när det administreras samtidigt. (CYP3A-hämning)	Samtidig administrering är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer)
H₂-RECEPTORANTAGONISTER
Ranitidin 150 mg två gånger dagligen	^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↔ ^#darunavir C_max ↔	Darunavir/lågdos ritonavir kan administreras samtidigt med H₂-receptorantagonister utan dosjusteringar.
IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL
Ciklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus	Ej studerat. Exponeringen för dessa immunsuppressiva medel ökar vid samtidig administrering med darunavir/lågdos ritonavir. (CYP3A-hämning)	Terapeutisk läkemedelskontroll av immunsuppressiva medel måste utföras vid samtidig administrering. Samtidig användning av everolimus och darunavir administrerat med lågdos ritonavir rekommenderas inte.
BETA-STIMULERARE FÖR INHALATION
Salmeterol	Ej studerat. Samtidig användning av salmeterol och darunavir tillsammans med lågdos ritonavir kan öka plasmakoncentrationen av salmeterol.	Samtidig användning av salmeterol och darunavir/lågdos ritonavir rekommenderas inte. Kombinationen kan leda till ökad risk för kardiovaskulära biverkningar med salmeterol, innefattande QT-förlängning, hjärtklappning och sinustakykardi.
NARKOTISKA ANALGETIKA/BEHANDLING AV OPIOIDBEROENDE
Metadon Individuell dosering från 55 mg till 150 mg en gång dagligen	R(-) metadon AUC ↓ 16 % R(-) metadon C_min ↓ 15 % R(-) metadon C_max ↓ 24 %	Det krävs ingen dosjustering av metadon när samtidig administrering med darunavir/ritonavir påbörjas. På grund av att ritonavir inducerar metabolismen kan emellertid en ökad metadondos vara nödvändig vid samtidig administrering under en längre tidsperiod. Klinisk övervakning rekommenderas därför eftersom underhållsdosen kan behöva justeras hos vissa patienter.
Buprenorfin/naloxon 8/2 mg–16/4 mg en gång dagligen	buprenorfin AUC ↓ 11 % buprenorfin C_min ↔ buprenorfin C_max ↓ 8% norbuprenorfin AUC ↑ 46 % norbuprenorfin C_min ↑ 71 % norbuprenorfin C_max ↑ 36 % naloxon AUC ↔ naloxon C_min ND naloxon C_max ↔	Den kliniska relevansen av ökningen av de farmakokinetiska parametrarna för norbuprenorfin har inte fastställts. Förmodligen krävs ingen dosjustering för buprenorfin vid samtidig administrering med darunavir/ritonavir, men

		noggrann klinisk övervakning vad gäller tecken på opiattoxicitet rekommenderas.
Fentanyl Oxykodon Tramadol	Baserat på teoretiska överväganden förväntas boostrad darunavir öka plasmakoncentrationerna av dessa analgetika. (CYP2D6- och/eller CYP3A- hämning)	Klinisk övervakning rekommenderas vid samtidig administrering av boostrad darunavir med dessa analgetika.
ÖSTROGENBASERADE PREVENTIVMEDEL
Drospirenon Etinylestradiol (3 mg/0,02 mg en gång dagligen) Etinylestradiol Noretisteron 35 μg /1 mg en gång dagligen	Ej studerat med darunavir/ritonavir. etinylestradiol AUC ↓ 44 %^β etinylestradiol C_min ↓ 62 %^β etinylestradiol C_max ↓ 32 %^β noretisteron AUC ↓ 14 %^β noretisteron C_min ↓ 30 % ^β noretisteron C_max ↔^β ^β med darunavir/ritonavir	När darunavir administreras samtidigt med ett läkemedel som innehåller drospirenon rekommenderas klinisk övervakning på grund av den potentiella risken för hyperkalemi. Alternativa eller ytterligare preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras med darunavir/lågdos ritonavir. Patienter som använder östrogener som hormonersättningsbehandling bör kontrolleras kliniskt avseende tecken på östrogenbrist.
OPIOIDANTAGONIST
Naloxegol	Ej studerat.	Samtidig administrering av boostrad darunavir och naloxegol är kontraindicerad.
FOSFODIESTERASER, TYP 5(PDE5) - HÄMMARE
För behandling av erektil dysfunktion Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	I en interaktionsstudie^# observerades en jämförbar systemisk exponering för sildenafil vid en enkel dos om 100 mg sildenafil ensamt och en enkel dos om 25 mg sildenafil tillsammans med darunavir/lågdos ritonavir.	Kombinationen avanafil och boostrad darunavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig användning av andra PDE- 5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion med darunavir/lågdos ritonavir ska ske med försiktighet. Om samtidig användning av darunavir/ lågdos ritonavir med sildenafil, vardenafil eller tadalafil är indicerat, rekommenderas sildenafil i en enkel dos som inte överstiger 25 mg under 48 timmar, vardenafil i en enkel dos som inte överstiger 2,5 mg under 72 timmar eller tadalafil i en

		enkel dos som inte överstiger 10 mg under 72 timmar.
För behandling av pulmonell arteriell hypertension Sildenafil Tadalafil	Ej studerat. Samtidig användning av sildenafil eller tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension och darunavir tillsammans med lågdos ritonavir kan öka plasmakoncentrationen av sildenafil eller tadalafil. (CYP3A-hämning)	En säker och effektiv dos av sildenafil för behandling av pulmonell hypertension för samtidig administrering av darunavir/lågdos ritonavir har inte fastställts. Det finns en ökad risk för biverkningar förknippade med sildenafil (inklusive synstörningar, hypotoni, förlängd erektion och synkope). Därför är samtidig administrering av darunavir/lågdos ritonavir med sildenafil när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av tadalafil för behandling av pulmonell arteriell hypertension med darunavir/lågdos ritonavir rekommenderas inte.
PROTONPUMPSHÄMMARE
Omeprazol 20 mg en gång dagligen	^#darunavir AUC ↔ ^#darunavir C_min ↔ ^#darunavir C_max ↔	Darunavir/lågdos ritonavir kan administreras samtidigt med protonpumpshämmare utan dosjusteringar.
SEDATIVA/ HYPNOTIKA
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralt) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam	Ej studerat. Sedativa/hypnotika metaboliseras i hög grad av CYP3A. Samtidig administrering med darunavir/lågdos ritonavir kan leda till en stor ökning av koncentrationen av dessa läkemedel. Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med darunavir och lågdos ritonavir kan det leda till en stor ökning av koncentrationen av denna benzodiazepin. Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare tyder på en möjlig 3-4- faldig ökning av plasmanivåerna av midazolam.	Klinisk kontroll rekommenderas vid samtidig administrering av darunavir och dessa sedativa/hypnotika och en lägre dos sedativa/hypnotika bör övervägas. Om parenteralt midazolam administreras tillsammans med darunavir och lågdos ritonavir bör detta ske på en intensivvårdsavdelning eller i liknande miljö. Detta säkerställer noggrann klinisk kontroll och lämplig medicinsk behandling vid andningsdepression och/eller långvarig sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas speciellt om mer än en enkeldos av midazolam administreras. Darunavir med lågdos ritonavir med triazolam eller oralt midazolam är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

BEHANDLING AV PREMATUR EJAKULATION
Dapoxetin	Ej studerat.	Samtidig administrering av boostrad darunavir med dapoxetin är kontraindicerad.
UROLOGISKA LÄKEMEDEL
Fesoterodin Solifenacin	Ej studerat.	Ska användas med försiktighet. Ska övervakas för biverkningar förknippade med fesoterodin eller solifenacin. Dosminskning av fesoterodin eller solifenacin kan vara nödvändig.

studier har genomförts med lägre doser av darunavir än de rekommenderade eller med olika doseringar (se avsnitt Dosering Dosering).

†

Effekt och säkerhet vid användning av darunavir/100 mg ritonavir och andra proteashämmare (t.ex. (fos)amprenavir och tipranivir) har inte fastställts hos hiv- patienter. Enligt rådande behandlingsriktlinjer rekommenderas i allmänhet inte behandling med dubbla proteashämmare.

‡ Studie genomfördes med tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen.

Graviditet och amning

Graviditet

Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av hiv- infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av hiv till det nyfödda barnet, att man ska ta hänsyn till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida kvinnor.

Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Darunavir Glenmark samadministrerad med lågdos ritonavir ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken.

Amning

Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet hos avkomman vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag).

Med hänsyn till risken för biverkningar hos det ammade spädbarnet ska kvinnor uppmanas att inte amma vid behandling med Darunavir Glenmark.

För att undvika överföring av HIV till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med HIV inte ammar.

Fertilitet

Data rörande effekten av darunavir på fertilitet hos människa saknas. Ingen effekt på parning eller fertilitet har noterats vid behandling med darunavir till råttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Trafik och maskiner

Darunavir i kombination med ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar innehållande darunavir lågdos ritonavir och detta bör beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Överdosering

Ring giftinformation 010-456 67 19

Erfarenhet av akut överdos med darunavir samadministrerat med kobicistat eller lågdos ritonavir hos människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av Darunavir Glenmark består av allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status. Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen.

Farmakokinetik

De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos hiv-1-infekterade patienter. Exponering för darunavir var högre hos hiv-1infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade exponeringen för darunavir hos hiv-1infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras med de högre halterna av surt α₁-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-infekterade patienter, vilket leder till högre darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Ritonavir hämmar CYP3A och ökar därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir.

Absorption

Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5-4,0 timmar.

Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37 % och ökade till cirka 82 % i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med 100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir 30 % lägre jämfört med vid intag av mat. Darunavir tabletter ska således tas med ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir.

Distribution

Darunavir är till cirka 95 % bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α₁- glykoprotein i plasma.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

Metabolism

In vitro-försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och

nästan uteslutande av isoenzym CYP3A4. En C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot hiv av vildtyp.

Eliminering

Efter en oral dos om 400/100 mg C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % respektive

13,9 % av den administrerade dosen C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir stod för cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir. Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av

låg dos ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme.

Speciella populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 74 behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda viktbaserade doserna av darunavir/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade exponeringen hos vuxna som behandlades med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 14 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och <6 år som vägde minst 15 kg till <20 kg visade att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART- naiva pediatriska patienter mellan 12 och <18 år och som vägde minst 40 kg visade att darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen. Därför kan samma dagliga dosanvändas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och <18 år och som väger minst 40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma hiv-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥100

celler x 10 /l (se avsnitt Dosering).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 10 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till <6 år och som vägde minst 14 kg till <20 kg visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering). Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering hos pediatriska patienter mellan 3 till <18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska studier och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av darunavir/ritonavir en gång dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma HIV 1-RNA

<100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥100 celler x 10 /l (se avsnitt Dosering).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det som utvärderats hos hiv-infekterade patienter (n=12, ålder ≥65) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Endast begränsade data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8 %) hos kvinnor infekterade med hiv jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

Resultaten från en massbalansstudie med C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7 % av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant

hos hiv-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos personer med lätt (Child-Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child-Pugh klass B, n=8) nedsatt leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55 % (Child-Pugh klass A) respektive 100 % (Child-Pugh klass B) högre. Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och darunavir ska därför användas med försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte studerats (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Graviditet och postpartum

Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört med postpartum.

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum
Farmakokinetik för totalt darunavir (medelvärde ± SD)	Graviditetens andra trimester a (n=12)	Graviditetens tredje trimester (n=12)	Postpartum (6-12 veckor) (n=12)
C_max, ng/ml	4 668 ± 1 097	5 328 ± 1 631	6 659 ± 2 364
AUC_12h, ng.h/ml	38 370 ± 9 597	45 880 ± 17 360	56 890 ± 26 340
C_min, ng/ml	1 922 ± 825	2 661 ± 1 269	2 851 ± 2 216

n=11 för AUC_12h

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra trimester, tredje trimester och postpartum
Farmakokinetik för totalt darunavir (medelvärde ± SD)	Graviditetens andra trimester (n=17)	Graviditetens tredje trimester (n=15)	Postpartum (6-12 veckor) (n=16)
C_max, ng/ml	4 964 ± 1 505	5 132 ± 1 198	7 310 ± 1 704
AUC_24h, ng.h/ml	62 289 ± 16 234	61 112 ± 13 790	92 116 ± 29 241
C_min, ng/ml	1 248 ± 542	1 075 ± 594	1 473 ± 1 141

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C_max, AUC_12h och C_min 28 %, 26 % respektive 26 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir C_max, AUC_12h och C_min 18 % respektive 16 % lägre och 2 % högre jämfört med postpartum.

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C_max, AUC_24h och C_min 33 %, 31 % respektive 30 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden för totalt darunavir C_max, AUC_24h och C_min 29 %, 32 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet, blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir. Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till levnadsdag 23- 26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och 11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser) från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos vuxna råttor.

På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och leverenzymer, ska darunavir/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.

Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000 mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre, observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser in vitro och in vivo, däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt mikrokärntest på mus in vivo.

Förpackningar 1

Förpackningarna följer dina sökinställningar för tillhandahålls ej och avregistrerade läkemedel.

60 tabletterReceptbelagt · Burk2 299,85 kr

Högkostnadsskydd: Förmån
Innehåller latex: Nej
Utbytbar: Ja
Förskrivningsrätt: Läkare
Varunummer: 517616
NPL-förpacknings-ID: 20190625100330
NPL-ID: 20190529000040

Restnoterad

Prognos för återkomst: 2027-01-29.

Mer informationVisa mindre om reststatus för Burk, 60 tabletter

NPL-pack-id: 20190625100330

Pågående restsituation

Startdatum: 2026-04-24
Prognostiserat slutdatum: 2027-01-29
Ärendet uppdaterat: 2026-09-25
Förpackningens tidsuppgifter uppdaterade: 2026-06-29
Orsak: Orsaken publiceras inte av Läkemedelsverket

Utbytbara läkemedel

Informationen uppdaterad 2026-09-24

Darunavir Accord
- Burk, 60 tabletterIngen pågående restsituation rapporterad
Darunavir Krka
- Burk, 60 (2x30) tabletterRestnoterad
PREZISTA
- Burk, 60 tabletter (PD: Medartuum AB)Ingen pågående restsituation rapporterad
- 60 tablett(er)Ingen pågående restsituation rapporterad
- 60 tablett(er)Ingen pågående restsituation rapporteradAvregistrerad
- 60 tablett(er)Ingen pågående restsituation rapporterad
- 60 tablett(er)Ingen pågående restsituation rapporteradAvregistrerad
- 60 tablett(er)Ingen pågående restsituation rapporteradAvregistrerad
- 60 tablett(er)Ingen pågående restsituation rapporterad
- 60 tablett(er)Ingen pågående restsituation rapporteradAvregistrerad
- 60 tablett(er)Ingen pågående restsituation rapporterad
Darunavir STADA
- Burk, 60 tabletterIngen pågående restsituation rapporterad
Darunavir Amarox
- Burk, 60 tabletterIngen pågående restsituation rapporterad

Utbytbara läkemedel med jämförbara förpackningar enligt TLV

Informationen uppdaterad 2026-04-24

Darunavir Krka — Burk, 60 (2x30) tabletterRestnoterad
Darunavir Amarox — Burk, 60 tabletterIngen pågående restsituation rapporterad
PREZISTA — Burk, 60 tabletter (PD: Medartuum AB)Ingen pågående restsituation rapporterad
Darunavir STADA — Burk, 60 tabletterIngen pågående restsituation rapporterad
Darunavir Accord — Burk, 60 tabletterIngen pågående restsituation rapporterad

Prognosen är preliminär. Hänvisningarna kommer från Läkemedelsverket och reststatus kontrolleras även för hänvisade läkemedel och förpackningar. Uppgifterna visar inte lagersaldo på enskilda apotek.

Källa: Läkemedelsverket

Uppdateringen är försenad. Senast tillgängliga uppgifter visas.

Innehåll

Substans	Roll	Mängd	Beskrivning
Darunavir	Aktiv motsvarande (respondens)	600.000 03 EQ	—
Darunavirpropylenglykolsolvat	Aktiv beståndsdel	683.330 03 EQ	—
Laktosmonohydrat	Hjälpämne	-	—
Para-orange aluminiumlack	Hjälpämne	-	—

Källor: Läkemedelsverket och E-hälsomyndigheten Senast kontrollerad: 2026-10-20

MedrionALPHA

Darunavir glenmark

Inställningar

Genvägar

Dosering

Kontraindikationer

Indikationer

Varningar och försiktighet

Biverkningar

Farmakodynamik

Läkemedelsform

Interaktioner

Graviditet och amning

Trafik och maskiner

Överdosering

Farmakokinetik

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Förteckning över hjälpämnen

Inkompatibiliteter

Hållbarhet

Särskilda förvaringsanvisningar

Alla styrkors förpackningar

Särskilda anvisningar för destruktion

Läkemedlets namn

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Innehavare av godkännande för försäljning

Nummer på godkännande för försäljning

Datum för första godkännande/förnyat godkännande

Datum för översyn av produktresumén

Förpackningar 1

Pågående restsituation

Utbytbara läkemedel

Utbytbara läkemedel med jämförbara förpackningar enligt TLV

Innehåll