Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva k.s.

Behandling ska initieras av läkare som har erfarenhet av att behandla hiv-infektion.

Vuxna

Rekommenderad dos av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. är en tablett som tas oralt en gång dagligen.

Om en patient missar en dos av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s., skall en ny tablett tas. Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter att ha tagit Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. behöver han/hon inte ta ännu en dos.

Det rekommenderas att Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. tas på fastande mage då föda kan ge förhöjda koncentrationer av efavirenz och leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). För att förbättra toleransen av efavirenz vad gäller centralnervösa biverkningar rekommenderas dosering vid sänggåendet (se avsnitt Biverkningar).

Det är troligt att koncentrationen av tenofovir (AUC) blir ungefär 30 % lägre efter behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på fastande mage, jämfört med då tenofovirdisoproxil som enskild komponent tagits tillsammans med föda (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns inga data vad gäller den kliniska tolkningen av den minskade farmakokinetiska exponeringen tillgängliga. Hos patienter med virologisk suppression, kan den kliniska betydelsen av denna sänkning förväntas vara begränsad (se avsnitt Farmakodynamik).

Vid behov att avsluta behandling med någon av komponenterna i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. eller då dosanpassning krävs, finns de enskilda komponenterna av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil tillgängliga. Se respektive produktresumé.

Om behandlingen med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. avslutas, bör man tänka på den långa halveringstiden för efavirenz (se avsnitt Farmakokinetik) samt lång intracellulär halveringstid för tenofovir och emtricitabin. På grund av att dessa parametrar varierar från patient till patient och risk för resistensutveckling, bör hiv-behandlingsriktlinjer konsulteras och orsaken till utsättandet av läkemedlet beaktas.

Dosanpassning

Om Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ges tillsammans med rifampicin till patienter som väger 50 kg eller mer, kan man överväga att ge ytterligare 200 mg/dag (800 mg totalt) av efavirenz (se avsnitt Interaktioner).

Äldre Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. bör ges med försiktighet till äldre patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. rekommenderas inte till patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCl) <50 ml/min). Patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion behöver justering av dosintervallet av emtricitabin och tenofovirdisoproxil vilket inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med mild leversjukdom (Child-Pugh- Turcotte (CPT), klass A) kan behandlas med den normalt rekommenderade dosen av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Patienter ska övervakas noggrant med avseende på biverkningar, speciellt avseende centralnervösa symtom relaterade till efavirenz (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Om behandlingen med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sätts ut hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion, ska dessa patienter övervakas noggrant avseende exacerbation av hepatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil för barn under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt Farmakokinetik).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. tabletter skall sväljas hela tillsammans med vatten, en gång dagligen.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Gravt nedsatt leverfunktion (CPT, klass C) (se avsnitt Farmakokinetik).

Samtidig administrering med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin). Konkurrens om cytokrom P450 (CYP) 3A4 från efavirenz kan resultera i hämning av metabolismen med potentiell risk för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (till exempel hjärtarytmier, förlängd sedering eller andningsdepression) (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med elbasvir/grazoprevir på grund av de förväntat signifikant minskade plasmakoncentrationerna av elbasvir och grazoprevir. Denna effekt beror på induktion av CYP3A4 eller P-gp från efavirenz och kan leda till förlust av terapeutisk effekt av elbasvir/grazoprevir (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med vorikonazol. Efavirenz minskar vorikonazols plasmakoncentration signifikant medan vorikonazol ökar efavirenz plasmakoncentration signifikant. Eftersom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. är en fast doskombination kan inte dosen av efavirenz ändras (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med växtbaserade läkemedel som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risken för minskade plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter av efavirenz (se avsnitt Interaktioner).

Administrering till patienter med:

• en familjehistoria av plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet i elektrokardiogram, eller som har något annat kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.

• en historia med symtomatiska hjärtarytmier, kliniskt relevant bradykardi eller hjärtsvikt med minskad slagvolym från vänster kammare.

• svåra störningar i elektrolytbalans, t.ex. hypokalemi eller hypomagnesemi.

Samtidig administrering av andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet (proarytmika).

Dessa läkemedel inkluderar:

• antiarytmika klass IA och III.

• neuroleptika, antidepressiva medel.

• viss antibiotika inklusive vissa medel i följande klasser: makrolider, fluorokinoloner, och antimykotika av imidazol- och triazoltyp.

• vissa icke-sederande antihistaminer (terfenadin, astemizol).

• cisaprid.

• flekainid.

• vissa antimalariamedel.

• metadon (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. är en fast kombination av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Det är avsett för underhållsbehandling av hiv-1-infekterade vuxna i åldern 18 år och äldre som har virologisk suppression (hiv-1 RNA-nivåer <50 kopior/ml i mer än 3 månader) med aktuell antiretroviral behandling. Patienter får inte ha haft virologisk svikt med relevant tidigare antiretroviral behandling. Det ska även vara känt att det inte förekom virus med signifikant resistens mot någon av de i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. tre ingående komponenterna före påbörjande av den första antiretrovirala behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Det visade värdet av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bygger huvudsakligen på 48-veckorsdata från en klinisk studie där patienter som hade stabil virologisk suppression vid antiretroviral kombinationsbehandling övergick till fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt Farmakodynamik). Data saknas från kliniska studier med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tidigare obehandlade eller tungt förbehandlade patienter.

Data som stödjer behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel saknas.

Som en fast doskombination ska inte Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ges samtidigt med andra läkemedel innehållande de ingående komponenterna emtricitabin eller tenofovirdisoproxil.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska inte administreras samtidigt med läkemedel som innehåller efavirenz om det inte behövs för dosanpassning, t.ex. med rifampicin (se avsnitt Dosering). Beroende på likheter med emtricitabin ska Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. inte ges samtidigt med andra cytidinanaloger såsom lamivudin (se avsnitt Interaktioner). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska inte ges samtidigt med adefovir dipivoxil eller läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid.

Samtidig administrering av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir rekommenderas inte då plasmakoncentrationen av velpatasvir och voxilaprevir förväntas minska efter samtidig administrering med efavirenz vilket leder till nedsatt terapeutisk effekt av sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se avsnitt Interaktioner).

Data saknas gällande säkerhet och effekt av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Tillgängliga data tyder för närvarande på en trend att byte till fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter som genomgår en PI-baserad antiretroviral behandling kan leda till ett sämre svar på behandlingen (se avsnitt Farmakodynamik). Dessa patienter bör övervakas noggrant med avseende på ökningar i virusmängd och biverkningar, eftersom säkerhetsprofilen för efavirenz skiljer sig från den för proteashämmare.

Patienter som får fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller någon annan antiretroviral terapi kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer från hiv-infektion. Därför ska dessa patienter kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv-relaterade sjukdomar.

Administrering av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil tillsammans med föda kan öka exponeringen av efavirenz (se avsnitt Farmakokinetik), vilket kan leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt Biverkningar). Det rekommenderas att Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. intas på fastande mage, företrädesvis vid sänggåendet.

Farmakokinetik, säkerhet och effekt av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar har inte fastställts (se avsnitt Farmakokinetik). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. På grund av omfattande CYP- medierad metabolism av efavirenz måste försiktighet iakttagas vid tillförsel av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. till patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter bör övervakas noggrant med avseende på biverkningar, särskilt centralnervösa symtom. Labtester för utvärderande av leversjukdom bör utföras med regelbundna intervall (se avsnitt Dosering).

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsterapi (CART) en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom eller om bestående förhöjda serumtransaminasvärden på mer än 5 gånger normalvärdets övre gräns föreligger, krävs att fördelarna med fortsatt behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil vägs mot de potentiella riskerna för signifikant levertoxicitet. Hos sådana patienter ska man överväga om behandlingen ska avbrytas (se avsnitt Biverkningar).

Hos patienter som behandlas med andra läkemedel, vilka associeras med levertoxicitet, rekommenderas också övervakning av leverenzymer.

Leverpåverkan

Rapporter om leversvikt efter godkännande gällde även patienter utan tidigare existerande leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer (se avsnitt Biverkningar). Övervakning av leverenzymer ska övervägas för alla patienter oberoende av tidigare existerande leverdysfunktion eller andra riskfaktorer.

Patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit b (hbv)- eller c-virus (hcv)

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med CART löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.

Läkare ska hänvisas till aktuella riktlinjer för hiv-behandling för optimal behandling av hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV).

Om patienten samtidigt får antiviral terapi för hepatit B eller C, se även produktresumén för dessa läkemedel.

Säkerhet och effekt av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxils för behandling av kronisk HBV-infektion har inte studerats. I farmakodynamiska studier har man visat att emtricitabin och tenofovir, var för sig och i kombination, är aktiva mot HBV (se avsnitt Farmakodynamik). Begränsad klinisk erfarenhet tyder på att emtricitabin och tenofovirdisoproxil har anti-HBV-aktivitet när de används i antiretroviral kombinationsterapi för kontroll av hiv-infektion. Utsättande av behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion som avbryter behandlingen med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller under åtminstone fyra månader efter avslutad behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Vid behov kan det vara motiverat att återuppta hepatit B-behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom exacerbationer av hepatit efter utsatt behandling kan leda till leverdekompensation.

QTc-förlängning har observerats vid användning av efavirenz (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). För patienter med ökad risk för torsade de pointes eller som får läkemedel med känd risk för torsade de pointes bör alternativ till Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. övervägas.

Psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter som behandlats med efavirenz. Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar löpa större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar. I synnerhet var allvarlig depression vanligare hos dem med depression i anamnesen. Efter godkännande har det också förekommit rapporter om allvarlig depression, död genom självmord, vanföreställningar, psykosliknande beteende och katatoni. Om patienter upplever symtom som allvarlig depression, psykos eller självmordstankar bör de rådas att genast kontakta sin läkare för att bedöma möjligheten att symtomen är relaterade till användning av efavirenz och i så fall, avgöra om riskerna med fortsatt behandling uppväger fördelarna (se avsnitt Biverkningar).

Symtom som inkluderar, men inte är begränsade till yrsel, sömnlöshet, somnolens, försämrad koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet är vanliga rapporterade biverkningar hos patienter som fått 600 mg efavirenz dagligen i kliniska studier. Yrsel har också observerats i kliniska studier med emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Huvudvärk har rapporterats i kliniska studier med emtricitabin (se avsnitt Biverkningar). Centralnervösa symtom uppkommer vanligtvis under de första en eller två dagarnas behandling och upphör vanligtvis efter de första 2 - 4 veckorna. Patienterna bör informeras att om dessa uppträder är det sannolikt att en förbättring av dessa vanliga symtom sker vid fortsatt behandling. De förutsäger inte en senare aktivering av något av de mindre vanliga psykiska symtomen.

Konvulsioner har i sällsynta fall observerats hos patienter som får efavirenz, vanligtvis i samband med att epileptiska anfall funnits med i anamnesen. Hos patienter som samtidigt får antikonvulsiva läkemedel vilka huvudsakligen metaboliseras i levern, såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbital, kan plasmanivåerna behöva följas regelbundet. I en interaktionsstudie, minskade plasmakoncentrationerna av karbamazepin när karbamazepin gavs tillsammans med efavirenz (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet måste iakttas hos alla patienter med epileptiska anfall i anamnesen.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. rekommenderas inte för patienter med måttlig till gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min). Patienter med måttlig eller gravt nedsatt njurfunktion behöver dosjustering av emtricitabin och tenofovirdisoproxil, som inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Användning av detta läkemedel bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Om samtidig användning med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och något nefrotoxiskt läkemedel (t ex aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir, interleukin-2) är oundvikligt, bör njurfunktionen övervakas en gång i veckan (se avsnitt Interaktioner).

Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil och som har riskfaktorer för nedsatt njurfunktion. Om Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. administreras samtidigt med ett NSAID bör njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.

Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil i klinisk praxis (se

avsnitt Biverkningar).

Det rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla patienter innan behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sätts in och att njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) övervakas efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling och därefter var tredje till var sjätte månad hos patienter utan renala riskfaktorer. Hos patienter som har haft nedsatt njurfunktion eller som löper risk att utveckla nedsatt njurfunktion krävs tätare övervakning av njurfunktionen.

Om serumfosfatvärdet är <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till <50 ml/min hos patienter som får Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s., bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt Biverkningar, proximal tubulopati). Eftersom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. är en kombinationsprodukt och dosintervallet för de enskilda komponenterna inte kan justeras, måste behandlingen med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. avbrytas hos patienter som har en bekräftad kreatininclearancesänkning till <50 ml/min eller serumfosfatsänkning till <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Man bör också överväga att avbryta behandlingen med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats. Då det indikeras att man bör avbryta behandlingen med någon av komponenterna i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. eller då dosjusteringar krävs, finns de enskilda komponenterna efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil tillgängliga.

Skelettabnormiteter såsom osteomalacia som kan manifestera sig som ihållande eller förvärrad skelettsmärta och som kan som i sällsynta fall bidrar till frakturer, kan vara associerade med tenofovirdisoproxilinducerad proximal renal tubulopati (se avsnitt Biverkningar).

En minskning av skelettets bentäthet (BMD) har observerats med tenofovirdisoproxil hos patienter med hiv- eller hepatit B-infektion, i randomiserade, kontrollerade, kliniska prövningar som pågått i upp till 144 veckor. Denna minskade bentäthet förbättrades i allmänhet efter avslutad behandling.

I andra studier (prospektiva och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil som en del av en regim som innehöll en boostrad proteashämmare. Sammantaget med tanke på skelettabnormiteter associerade med tenofovirdisoproxil och begränsningarna av långtidsdata om effekterna av tenofovirdisoproxil på benhälsa och frakturrisk, alternativa behandlingsregimer ska övervägas för patienter med osteoporos eller med frakturer i anamnesen.

Om skelettabnormitet misstänks eller upptäckt bör lämplig specialist konsulteras.

Milda till måttliga hudutslag har rapporterats för de enskilda komponenterna i fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil. Utslagen som associeras med efavirenz försvinner vanligen under fortsatt behandling. Lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förbättra toleransen och påskynda tillbakagång av utslag. Svåra utslag med blåsbildning, fuktig deskvamation eller ulceration har rapporterats hos mindre än 1 % av de patienter som behandlats med efavirenz (se avsnitt Biverkningar). Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %. Behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska avbrytas hos patienter som utvecklar svåra utslag med åtföljande blåsbildning, deskvamation och slemhinne-engagemang eller feber. Erfarenheten av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med andra antiretrovirala läkemedel i NNRTI-klassen är begränsad. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. rekommenderas inte till patienter som har haft en livshotande kutan reaktion (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom) efter behandling med en NNRTI.

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression och högre kroppsmasseindex), har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör undvikas hos patienter som har hiv-1-stammar med K65R, M184V/I eller K103N-mutationen (se avsnitt Indikationer och Farmakodynamik).

Fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt lever- eller njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. (se avsnitt Dosering).

Denna läkemedelsprodukt innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, det vill säga i stort sett ”natriumfritt'‘.

Kombinationen av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil har studerats hos 460 patienter antingen i form av den fasta kombinationstabletten innehållande efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (studie AI266073) eller i form av var och en av komponenterna (studie GS-01-934). Biverkningarna överensstämde generellt med dem som sågs i tidigare studier med de enskilda komponenterna. De oftast rapporterade biverkningarna med åtminstone möjligt samband med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter som behandlades i upp till 48 veckor i studie AI266073 var psykiska störningar (16 %), störningar i centrala och perifera nervsystemet (13 %) och störningar i magtarmkanalen (7 %).

Svåra hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme; neuropsykiatriska biverkningar (däribland svår depression, död genom självmord, psykosliknande beteende, epileptiska anfall); svår leverpåverkan; pankreatit och laktacidos (ibland dödliga) har rapporterats.

Sällsynta fall av nedsatt njurfunktion, njursvikt och mindre vanliga fall av proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) som ibland leder till skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) har också rapporterats. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas för patienter som får fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Utsättande av behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administrering av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med föda kan ge förhöjda koncentrationer av efavirenz och leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Biverkningarna från kliniska studier och erfarenheter efter godkännandet med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och de enskilda komponenterna i kombinationen efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil vid antiretroviral kombinationsbehandling redovisas i tabell 2 enligt organsystem, frekvens och den komponent/de komponenter i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil till vilka biverkningarna kan hänföras. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1.000, <1/100) eller sällsynta

(≥1/10.000, <1/1.000).

Biverkningar associerade med användning av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil:

Biverkningar med åtminstone möjligt samband med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil som rapporterades i studie AI266073 (över 48 veckor; n=203) och som inte har associerats med någon av de enskilda komponenterna i kombinationen efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil var:

Vanliga: - anorexi Mindre vanliga: - muntorrhet

- osammanhängande tal

- ökad aptit

- minskad sexualdrift

- myalgi

¹ Anemi var vanligt och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanligt när emtricitabin gavs till pediatriska patienter.

² Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.

³ Se avsnitt Biverkningar Beskrivning av valda biverkningar för mer information.

⁴ Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden för antingen efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som behandlades med efavirenz i kliniska studier (n=3.969) eller som exponerats för emtricitabin i randomiserade kontrollerade kliniska studier (n=1.563) eller som exponerats för tenofovirdisoproxil i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n=7.319).

Utslag I kliniska studier med efavirenz var utslagen vanligen milda till måttliga makulopapulära hudutslag som uppträdde inom de första två veckorna efter att behandlingen med efavirenz inletts. Hos de flesta patienter försvann utslagen inom en månad vid fortsatt behandling med efavirenz. Fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil kan återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av utslag. Användning av lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas när fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil återinsätts.

Psykiska symtom

Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få de allvarliga psykiska biverkningarna som finns listade i kolumnen för efavirenz i tabell 2.

Centralnervösa symtom

Centralnervösa symtom är vanliga med efavirenz, en av komponenterna i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. I kliniska, kontrollerade studier med efavirenz, upplevde 19 % av patienterna centralnervösa symtom med måttlig till svår intensitet (svår 2 %) och 2 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av sådana symtom. De börjar vanligen under efavirenzbehandlingens första eller andra dag och försvinner vanligen efter de första 2 - 4 veckorna. De kan inträffa oftare när fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil tas i samband med måltider möjligen beroende på förhöjda plasmanivåer av efavirenz (se avsnitt Farmakokinetik). Dosering vid sänggående verkar förbättra toleransen för dessa symtom (se avsnitt Dosering).

Leversvikt med efavirenz

Leversvikt som rapporterats efter godkännande, inklusive fall hos patienter utan tidigare existerande leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer, karakteriserades ibland av ett fulminant förlopp som i vissa fall progredierade till transplantation eller dödsfall.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofil). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter utsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, framskriden hiv-sjukdom, eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxil (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Laktacidos

Fall av laktacidos har rapporterats med tenofovirdisoproxil enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Patienter som har predisponerande faktorer, såsom svårt nedsatt leverfunktion (klass C på CPT-skalan) (se avsnitt Kontraindikationer) eller patienter som samtidigt får läkemedel som är kända för att inducera laktacidos, löper ökad risk för svår laktacidos under behandling med tenofovirdisoproxil, inklusive dödlig utgång.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv- sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Otillräckliga data avseende säkerhet finns tillgängliga för barn under 18 års ålder.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. rekommenderas inte till denna population (se avsnitt Dosering).

Äldre

Fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt lever- eller njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. (se avsnitt Dosering).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla patienter med lätt nedsatt njurfunktion som behandlas med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit b- eller c-virus

Endast ett begränsat antal patienter var samtidigt infekterade med HBV (n=13) eller HCV (n=26) i studie GS-01-934. Biverkningsprofilen för efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos hiv- infekterade patienter med samtidig HBV- eller HCV-infektion liknade den som har observerats hos hiv-infekterade patienter utan samtidig HBV/HCV-infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv-infekterade populationen.

Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling

Hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan kliniska och laboratoriemässiga tecken på hepatit förekomma efter utsättande av behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer, ATC-kod J05AR06

Efavirenz är en NNRTI av hiv-1. Efavirenz är en icke-kompetitiv hämmare av hiv-1 omvänt transkriptas (RT) och hämmar inte signifikant hiv-2 RT eller cellulära DNA-polymeraser (α, β, γ eller δ). Emtricitabin är en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxil omvandlas in vivo till tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat.

Emtricitabin och tenofovir är fosforylerade av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat respektive tenofovirdifosfat. Studier in vitro har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de kombineras i celler. Emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat hämmar hiv-1 omvänt transkriptas kompetitivt, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott.

Både emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av DNA-polymeraserna hos däggdjur och det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet in vitro eller in vivo.

Effekten av efavirenz på QTc-intervallet utvärderades i en öppen, positiv och placebokontrollerad, fixerad enskild sekvens, crossover QT-studie över 3 perioder med 3 behandlingar hos 58 friska frivilliga med ett flertal CYP2B6-varianter representerade. Genomsnittlig C_max för efavirenz hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6 *6/*6 efter administrering av en 600 mg daglig dos i 14 dagar var 2,25 gånger högre än genomsnittlig C_max som observerades hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6 *1/*1. Ett positivt samband mellan efavirenzkoncentration och QTc-förlängning observerades. Baserat på förhållandet mellan koncentration och QTc, var den genomsnittliga QTc-förlängningen och dess konfidensintervalls (90 %) övre gräns 8,7 ms och 11,3 ms hos friska frivilliga med genotyp CYP2B6*6/*6 efter administrering av 600 mg daglig dos under 14 dagar (se avsnitt Interaktioner).

Efavirenz har visat antiretroviral aktivitet mot de flesta non-clade B isolat (subtyp A, AE, AG, C, D, F, G, J, och N) men hade minskad antiretroviral aktivitet mot grupp O-virus. Emtricitabin visade antiretroviral aktivitet mot hiv-1 clade A, B, C, D, E, F och G. Tenofovir visade antiretroviral aktivitet mot hiv-1 clade A, B, C, D, E, F, G, och O. Både emtricitabin och tenofovir visade stamspecifik aktivitet mot hiv-2 och antiretroviral aktivitet mot HBV.

I kombinationsstudier som utvärderade antiviral aktivitet med kombinationerna av efavirenz och emtricitabin tillsammans, efavirenz och tenofovir tillsammans, samt emtricitabin och tenofovir tillsammans in vitro observerades synergistiska antiretrovirala effekter.

In vitro kan man selektera mot efavirenzresistens, och detta resulterade i enkel eller multipla aminosyresubstitutioner vid hiv-1 RT, inklusive L100I, V108I, V179D, och Y181C. K103N var den oftast observerade RT-substitutionen i virala isolat från patienter som fick en reboundeffekt av virusmängden under kliniska studier med efavirenz. Substitutioner vid RT-positioner 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225 observerades också, men med lägre frekvens och ofta endast i kombination med K103N. Korsresistensprofiler för efavirenz, nevirapin och delavirdin in vitro visade att K103N-substitutionen ger förlust av känslighet för alla tre NNRTI.

Potentialen för korsresistens mellan efavirenz och NRTI är låg på grund av dess olika bindningsställen samt verkningsmekanismer. Potentialen för korsresistens mellan efavirenz och PI är låg på grund av de olika enzym som är inblandade.

Resistens mot emtricitabin eller tenofovir har observerats in vitro och hos vissa hiv-1-infekterade patienter till följd av att en M184V eller M184I-RT-substitution utvecklats med emtricitabin eller en K65R-RT-substitution med tenofovir. Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-mutationen var korsresistenta mot lamivudin, men bibehöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och

zidovudin. K65R-mutationen kan även selekteras av abakavir eller didanosin och resulterar i reducerad känslighet för dessa läkemedel samt lamivudin, emtricitabin och tenofovir. Tenofovirdisoproxil bör undvikas hos patienter med hiv-1 som har stammar med K65R-mutationen. Både K65R och M184V/I- mutationerna är fullt mottagliga för behandling med efavirenz. Dessutom har en K70E-substitution i hiv-1 RT selekterats av tenofovir vilket leder till en smärre reduktion av känsligheten för abakavir, emtricitabin, lamivudin och tenofovir.

Patienter med hiv-1 som har uttryck av tre eller fler tymidinanalog-associerade mutationer (TAMs) som inkluderade antingen M41L eller L210W omvänd transkriptassubstitution uppvisade nedsatt mottaglighet för behandling med tenofovirdisoproxil.

Resistens in vivo (patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare) I en 144 veckor lång öppen, randomiserad klinisk studie (GS-01-934) med patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare, där efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil användes som enskilda komponenter (eller som efavirenz och den fasta kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil) från vecka 96 till vecka 144), har genotypning utförts i plasma med hiv-1- isolat från alla patienter med bekräftad hiv RNA >400 kopior/ml vid vecka 144, eller vid tidigt behandlingsavbrott (se avsnitt gällande Klinisk erfarenhet). Från och med vecka 144:

• M184V/I-mutationen utvecklades i 2/19 (10,5 %) isolat analyserade från patienter i gruppen som fick efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil och i 10/29 (34,5 %) isolat analyserade från gruppen som fick efavirenz + lamivudin/zidovudin (p-värde <0,05, Fisher’s Exact Test som jämförde emtricitabin- + tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen för alla försökspersoner).

• Inga analyserade virus innehöll K65R- eller K70E-mutationen.

• Genotypisk resistens mot efavirenz, övervägande K103N-mutationen, utvecklades hos virus från 13/19 (68 %) patienter i gruppen som fick efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil och hos virus från 21/29 (72 %) patienter i efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen. En sammanställning av utvecklingen av resistenta mutationer visas i Tabell 3.

^* p-värde <0,05, Fisher’s Exact Test vid jämförelse mellan efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen och efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen hos alla patienter. ¹ Andra efavirenzresistenta mutationer inklusive A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) och M230L (n=1).

² Tymidinanalog-relaterade mutationer inklusive D67N (n=1) och K70R (n=1).

I en öppen förlängningsstudie av GS-01-934, i vilken patienter fick fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på fastande mage, sågs ytterligare tre fall av resistens. Alla tre patienter fick en fast doskombination av lamivudin och zidovudin och efavirenz i 144 veckor och

övergick därefter till fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Två patienter med bekräftad virologisk reboundeffekt utvecklade substitioner associerade med resistens mot efavirenz (NNRTI), däribland de omvända transkriptassubstitutionerna K103N, V106V/I/M och Y188Y/C, vid vecka 240 (96 veckor på fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil) och vecka 204 (60 veckor på fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil). En tredje patient hade befintliga substitutioner associerade med resistens mot efavirenz (NNRTI) och den omvända transkriptassubsitutionen M184V som är associerad med resistens mot emtricitabin när förlängningsfasen med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil påbörjades och upplevde ett suboptimalt virologiskt svar, och utvecklade de NRTI-resistensassocierade subsitutionerna K65K/R, S68N och K70K/E vid vecka 180 (36 veckor på fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil).

För ytterligare information om resistens in vivo mot de enskilda komponenterna, se produktresumén för dessa läkemedel.

I en 144 veckor lång öppen, randomiserad klinisk studie (GS-01-934), där hiv-1-infekterade patienter som tidigare varit obehandlade med antiretrovirala läkemedel, antingen fick behandling en gång dagligen med efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil eller fast doskombination av lamivudin och zidovudin givet två gånger dagligen och efavirenz en gång dagligen. Patienter som slutförde 144- veckorsbehandling med endera behandlingsgruppen i studie GS-01-934 fick möjlighet att fortsätta i en förlängningsstudie med öppen behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på fastande mage. Data finns från 286 patienter som övergick till fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil: 160 hade tidigare behandlats med efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil och 126 hade tidigare behandlats med lamivudin och zidovudin och efavirenz. Höga frekvenser av virologisk suppression bibehölls av patienter från båda de initiala behandlingsgrupperna som därefter fick fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i den öppna förlängningsstudien. Efter 96 veckors behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil förblev plasmakoncentrationerna hiv-1-RNA <50 kopior/ml hos 82 % av patienterna och <400 kopior/ml hos 85 % av patienterna (intention to treat analys (ITT), saknas = terapisvikt).

Studie AI266073 var en 48 veckor lång randomiserad klinisk studie där hiv-infekterade patienter fick öppen behandling för att jämföra effekten av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med antiretroviral behandling bestående av minst två nukleosid eller nukleotid omvända transkriptashämmare (NRTI) tillsammans med en proteashämmare eller icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare; emellertid inte en behandling som innehöll alla komponenterna efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil administrerades på fastande mage (se avsnitt Dosering). Patienterna hade aldrig haft virologisk svikt vid tidigare antitretroviral behandling, hade inga kända hiv-1 mutationer som visade resistens mot någon av de tre ingående komponenterna (efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil), och hade haft virologisk suppression i minst tre månader från studiestart. Patienterna övergick antingen till fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (N=203) eller fortsatte med sin ursprungliga antiretrovirala behandling (N=97). 48-veckors data visade att höga nivåer av virologisk suppression, jämfört med den ursprungliga behandlingen, bibehölls för de randomiserade patienter som hade övergått till fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se tabell 4).

PVR (KM): Rent virologiskt svar, fastställt med Kaplan Meier (KM) metoden M: Saknas Modifierad LOCF: Post hoc-analys där patienter som misslyckades virologiskt eller avbröt behandlingen på grund av biverkningar behandlades som svikter. För andra avhoppare tillämpades LOCF-metoden (last observation carried forward / sista noterade studiedata).

När de två strata analyserades separat var svarsfrekvenserna i det stratum med tidigare PI-behandling numeriskt lägre för patienter som övergick till fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil [92,4 % jämfört med 94,0 % för PVR (känslighetsanalys) för fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil - respektive SBR-patienter (SBR, stayed on their baseline regimen), en skillnad (95 % CI) på -1,6 % (-10 %, 6,7 %)]. I det tidigare NNRTI-stratum var svarsfrekvenserna 98,9 % jämfört med 97,4 % för fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil - respektive SBR-patienter, en skillnad (95 % CI) på 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

En liknande trend observerades i en subgruppsanalys av tidigare behandlade patienter med hiv-1-RNA <75 kopior/ml vid studiestart från en retrospektiv kohortstudie (data insamlade över 20 månader, se tabell 5).

För närvarande saknas data från studier med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tidigare obehandlade patienter eller på tungt förbehandlade patienter. Klinisk erfarenhet av behandling med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil saknas från patienter med virologisk svikt med tidigare antiretroviral behandling eller från kombinationer med andra antiretrovirala läkemedel.

Begränsad klinisk erfarenhet av patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion tyder på att emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral kombinationsterapi för att behandla hiv- infektionen även resulterar i en reduktion av HBV-DNA (3 log10-reduktion respektive 4-5 log10- reduktion) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Säkerhet och effekt för fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil för barn under 18 års ålder har inte fastställts.

Filmdragerad tablett.

Rosa, kapselformad, bikonvex filmdragerad tablett som mäter ca 20 × 11 mm, präglad med ”CL 81” på ena sidan och slät på andra sidan.

Eftersom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. innehåller efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil, kan interaktioner som setts med dessa läkemedel också inträffa med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Eftersom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. är en fast kombinationsprodukt ska den inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller komponenterna emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska inte administreras samtidigt med läkemedel som innehåller efavirenz om det inte behövs för dosanpassning, t.ex. med rifampicin (se avsnitt Dosering). På grund av likheter med emtricitabin, ska Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. inte ges tillsammans med andra cytidinanaloger, såsom lamivudin. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska inte ges samtidigt med adefovir dipivoxil eller läkemedel som innehåller tenofoviralafenamid.

Efavirenz inducerar CYP3A4, CYP2B6 och UGT1A1 in vivo. Substanser som metaboliseras via dessa enzymer kan få minskade plasmakoncentrationer när de ges i kombination med efavirenz. Efavirenz kan inducera CYP2C19 och CYP2C9, men hämning har också observerats in vitro och nettoeffekten av samtidig administrering med substrat för dessa enzymer är inte fastställd (se avsnitt Farmakokinetik).

Samtidig administrering av efavirenz och metamizol, som är en inducerare av metaboliserande enzymer inklusive CYP2B6 och CYP3A4, kan orsaka en minskning av plasmakoncentrationerna av efavirenz med potentiell minskning av den kliniska effekten. Därför rekommenderas försiktighet när metamizol och efavirenz administreras samtidigt; kliniskt svar och / eller läkemedelsnivåer bör övervakas efter behov.

Exponeringen för efavirenz kan vara ökad när det ges med läkemedel (t.ex. ritonavir) eller föda (t.ex. grapefruktjuice) som hämmar CYP3A4- eller CYP2B6-aktivitet. Substanser eller växtbaserade läkemedel (t.ex. extrakt av Ginkgo biloba och Johannesört) som inducerar dessa enzymer kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av efavirenz. Samtidig användning av Johannesört är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig användning av extrakt av Ginkgo biloba rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

In vitro- och farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att möjligheten för CYP-medierad interaktion mellan emtricitabin och tenofovirdisoproxil med andra läkemedel är liten.

Efavirenz binder inte till cannabinoidreceptorer. Falskt positiva cannabinoidtestresultat i urin har rapporterats med några screeninganalyser hos icke-infekterade försökspersoner och hiv-infekterade patienter som fått efavirenz. I sådana fall rekommenderas bekräftande tester med en mer specifik metod som gaskromatografi/masspektrometri.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska inte ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) då hämning av metabolismen av dessa kan leda till allvarliga livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer).

Elbasvir/grazoprevir

Samtidig administrering av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. och

elbasvir/grazoprevir är kontraindicerat eftersom det kan leda till förlust av virologiskt svar på elbasvir/grazoprevir (se avsnitt Kontraindikationer och tabell 1).

Vorikonazol

Samtidig administrering med standarddoser av efavirenz och vorikonazol är kontraindicerad. Eftersom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. är en fast doskombinationsprodukt, kan inte dosen av efavirenz ändras. Därmed ska inte vorikonazol och Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ges samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer och tabell 1).

Johannesört (hypericum perforatum)

Samtidig administrering med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. och växtbaserade läkemedel innehållande Johannesört är kontraindicerad. Plasmakoncentrationsnivåer av efavirenz kan minska vid samtidig användning av Johannesört. Detta beror på att Johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner. Om en patient redan använder Johannesört, avbryt behandlingen med Johannesört, kontrollera virusnivåer och om möjligt efavirenznivåer. Efavirenznivåerna kan öka när användningen av Johannesört upphör. Den inducerande effekten av Johannesört kan kvarstå i minst 2 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt Kontraindikationer).

QT-förlängande läkemedel Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. är kontraindicerat vid samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet och kan leda till torsade de pointes, såsom: antiarytmika klass IA och III, neuroleptika och antidepressiva medel, vissa antibiotika inklusive vissa medel i följande klasser: makrolider, fluorokinoloner, och antimykotika av imidazol- och triazoltyp, vissa icke-sederande antihistaminer (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, vissa antimalariamedel och metadon (se avsnitt Kontraindikationer).

Atanzavir/ritonavir

Det finns inte tillräckligt mycket data för att rekommendera samtidig administrering av atanzavir/ritonavir och efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Därmed kan inte samtidig administrering av atanzavir/ritonavir och Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. rekommenderas (se tabell 1).

Didanosin

Samtidig administrering av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. och didanosin rekommenderas inte (se tabell 1).

Sofosbuvir/velpatasvir och sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Samtidig administrering av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. och sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och tabell 1).

Läkemedel med renal utsöndring

Eftersom emtricitabin och tenofovir huvudsakligen utsöndras via njurarna, kan samtidig administrering av Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. och läkemedel som påverkar njurfunktionen eller som konkurrerar om aktiv tubulär sekretion, leda till en ökning av plasmakoncentrationerna av emtricitabin, tenofovir och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet.

Man bör undvika att behandla med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. om patienten samtidigt får eller nyligen genomgått behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel är, men begränsas inte till, aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin-2 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Praziquantel

Samtidig användning av praziquantel med efavirenz rekommenderas inte på grund av en signifikant

minskning av plasmakoncentrationer av praziquantel, med risk för behandlingssvikt på grund av ökad levermetabolism orsakat av efavirenz. Om kombinationen är nödvändig kan en ökad dos av praziquantel övervägas.

Interaktioner mellan Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. eller dess enskilda komponenter och andra läkemedel visas i tabell 1 nedan (ökning visas som “↑”, minskning som “↓”, oförändrat som “↔”, två gånger dagligen som “b.i.d.”, en gång dagligen som “q.d.” och en gång var åttonde timme som “q8h”). Om data finns tillgängligt för 90 %-igt konfidensintervall visas det inom parentes.

¹ Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när efavirenz gavs samtidigt med azitromycin, cetirizin, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudin, syrabindande medel med aluminium/magnesiumhydroxid, famotidin eller flukonazol. Potentialen för interaktioner mellan efavirenz och andra azol-antimykotiska medel, såsom ketokonazol har inte studerats.

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när emtricitabin gavs samtidigt med

stavudin, zidovudin eller famciklovir. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när tenofovirdisoproxil gavs samtidigt med emtricitabin eller ribavirin.

Kvinnor som tar Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska undvika att bli gravida. Fertila kvinnor ska genomgå graviditetstest innan Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sätts in.

Antikonceptionsmedel av barriärtyp ska alltid användas i kombination med andra antikonceptionsmetoder (till exempel perorala eller andra hormonella antikonceptionsmedel, se avsnitt Interaktioner) vid pågående behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. På grund av den långa halveringstiden för efavirenz rekommenderas användning av lämpliga antikonceptionsmedel 12 veckor efter att man avslutat behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

Efavirenz

Det finns sju retrospektiva rapporter om fynd som överensstämmer med neuralrörsdefekt, inklusive meningomyelocele, samtliga hos mödrar som exponerats för behandlingsregimer där efavirenz ingick under första trimestern (samtliga fasta doskombinationsläkemedel som innehåller efavirenz undantagna). Ytterligare två fall (ett prospektivt och ett retrospektivt) vilka innefattar händelser som överensstämmer med neuralrörsdefekt, har rapporterats med det fasta dos kombinationsläkemedlet som innehåller efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Ett orsakssamband mellan dessa händelser och användning av efavirenz har inte fastställts och den gemensamma nämnaren är inte känd. Eftersom neuralrörsdefekter uppträder inom de 4 första veckorna av fosterutveckling (vid den tid då neuralrören sluts), gäller denna eventuella risk kvinnor som exponeras för efavirenz under graviditetens första trimester.

I juli 2013 hade 904 prospektiva graviditetsrapporter, avseende exponering under graviditetens första trimester med behandlingsregimer där efavirenz ingått, inkommit till det antiretrovirala graviditetsregistret (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry). Dessa graviditeter resulterade i 766 levande födda barn. Ett barn rapporterades ha en neuralrörsdefekt och frekvensen samt mönstret för andra medfödda defekter liknade såväl vad som setts hos barn som exponerats för behandlingsregimer utan efavirenz som i hiv-negativ kontrollgrupp. Incidensen av neuralrörsdefekt i den allmänna populationen varierar från 0,5-1 fall per 1.000 levande födda barn.

Missbildningar har observerats hos foster från efavirenzbehandlade apor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Emtricitabin och tenofovirdisoproxil

En stor mängd data från gravida kvinnor (fler än 1.000 graviditeter) tyder inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Djurstudier med emtricitabin och tenofovirdisoproxil tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Det har visats att efavirenz, emtricitabin och tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av efavirenz, emtricitabin och tenofovir på nyfödda/spädbarn. En risk för spädbarnet kan inte uteslutas. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. ska därför

inte användas under amning.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Inga humandata om effekten av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

Inga studier beträffande effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Yrsel har dock rapporterats vid användandet av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan också orsaka nedsatt koncentrationsförmåga och/eller somnolens. Patienter bör instrueras att de bör undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att framföra fordon eller handha maskiner om de upplever dessa symtom.

Några patienter som oavsiktligt tagit 600 mg efavirenz två gånger dagligen har rapporterat ökade centralnervösa symtom. En patient fick ofrivilliga muskelsammandragningar.

Om överdosering inträffar måste patienten övervakas vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt Biverkningar) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.

Tillförsel av aktivt kol kan användas för att underlätta avlägsnandet av ej absorberat efavirenz. Det finns ingen specifik antidot mot en överdos av efavirenz. Eftersom efavirenz är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys i väsentlig grad avlägsnar signifikanta mängder från blodet.

Upp till 30 % av emtricitabindosen och cirka 10 % av tenofovirdosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

Separata beredningsformer av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil användes för att bestämma farmakokinetiken för efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos hiv-infekterade patienter. Bioekvivalensen mellan en filmdragerad tablett av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil och en 600 mg filmdragerad tablett av efavirenz, plus en hård kapsel med 200 mg emtricitabin, plus en 245 mg filmdragerad tablett av tenofovirdisoproxil (motsvarande 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat) fastställdes efter administrering av en engångsdos till fastande friska försökspersoner i studie GS-US-177-0105 (se tabell 6).

Test: engångsdos med fast kombinationstablett, intagen vid fastande tillstånd.

Referens: engångsdos av en 600 mg tablett av efavirenz, 200 mg kapsel av emtricitabin och 300 mg tablett av tenofovirdisoproxil intagen vid fastande tillstånd.

Värden för test och referens är medelvärden (% koefficient av variationen) GMR: geometriskt medelvärde (geometric least-squares mean ratio), CI=konfidensintervall

Hos hiv-infekterade patienter uppnåddes maximala plasmakoncentrationer av efavirenz inom 5 timmar och steady-statekoncentrationer inom 6 till 7 dagar. Hos 35 patienter som fick efavirenz 600 mg en gång dagligen var den genomsnittliga maximala steady-state C_max 12,9 ± 3,7 μM (29 %) ￿medel ± standardavvikelse (S.D) (% variationskoefficient (C.V.))], steady-state C_min 5,6 ± 3,2 μM (57 %) och AUC 184 ± 73 μM·timme (40 %).

Emtricitabin absorberas snabbt och uppnår en maximal plasmakoncentration inom 1-2 timmar efter administrering. Efter administrering av multipla orala emtricitabindoser till 20 hiv-infekterade

patienter var steady-state C_max 1,8 ± 0,7 μg/ml (medel ± S.D.) (39 % CV), steady-state C_min 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) och AUC 10,0 ± 3,1 μg·timme/ml (31 %) under en 24-timmars dosintervall.

Maximal plasmakoncentration av tenofovir har observerats inom 1 timma efter intag på fastande mage, då en enkeldos om 245 mg med tenofovirdisoproxil administrerats oralt till hiv-1-infekterade patienter. C_max och AUC (medel ± S.D.) (% CV) var 296 ± 90 ng/ml (30 %) respektive 2 287 ± 685 ng·timme/ml (30 %). Den orala biotillgängligheten av tenofovir från tenofovirdisoproxil hos fastande patienter var ungefär 25 %.

Fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte utvärderats tillsammans med föda.

Administrering av efavirenzkapslar tillsammans med en måltid med hög fetthalt, jämfört med under fasta, ökade AUC och C_max för efavirenz med 28 % respektive 79 %. Administrering av tenofovirdisoproxil och emtricitabin tillsammans med en fettrik eller en lätt måltid ökade tenofovirs medel AUC med 43,6 % respektive 40,5 % och C_max med 16 % respektive 13,5 %, jämfört med vid administrering på fastande mage, utan att påverka koncentrationen av emtricitabin.

Fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas att tas på fastande mage eftersom föda kan öka koncentrationen av efavirenz och leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Det förutses att koncentrationen av tenofovir (AUC) blir cirka 30 % lägre efter administrering med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på fastande mage, jämfört med när tenofovirdisoproxil administreras individuellt tillsammans med mat (se avsnitt Farmakodynamik).

Efavirenz är höggradigt bundet (>99 %) till humana plasmaproteiner, företrädesvis albumin. Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var <4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 μg/ml. Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för emtricitabin till cirka 1,4 l/kg. Efter oral administrering distribueras emtricitabin i stor utsträckning till hela kroppen. Förhållandet av koncentrationen i plasma till koncentrationen i blod var cirka 1.0 och sädesvätska till plasma cirka 4.0.

Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 % och 7,2 % till plasma- respektive serumprotein vid en koncentration av tenofovir mellan 0,01 och 25 μg/ml. Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för tenofovir till cirka 800 ml/kg. Efter oral administrering distribueras tenofovir i stor utsträckning till hela kroppen.

Studier på människa och in vitro med humana levermikrosomer har visat att efavirenz huvudsakligen metaboliseras av CYP-systemet till hydroxylerade metaboliter med efterföljande glukuronidering av dessa hydroxylerade metaboliter. Dessa metaboliter är i huvudsak inaktiva mot hiv-1. In vitro- studierna tyder på att CYP3A4 och CYP2B6 är de isozymer som huvudsakligen står för metabolism av efavirenz, och att efavirenz hämmar CYP-isozymerna 2C9, 2C19 och 3A4. I in vitro studier hämmade inte efavirenz CYP2E1, och hämmade CYP2D6 och CYP1A2 endast vid koncentrationer väl över dem som erhölls kliniskt.

Efavirenz plasmakoncentration kan öka hos patienter med homozygot G516T, den genetiska varianten av isozym CYP2B6. Den kliniska innebörden av ett sådant samband är okänd. Möjligheten för en ökad frekvens samt allvarlighetsgrad av efavirenzrelaterade biverkningar kan dock inte uteslutas.

Efavirenz har visats inducera CYP3A4 och CYP2B6, resulterande i induktion av dess egen metabolism, vilket kan vara kliniskt relevant hos vissa patienter. Hos icke-infekterade frivilliga

resulterade multipla doser på 200 - 400 mg dagligen i 10 dagar i en lägre ackumulation än den förväntade (22 – 42 % lägre) och en kortare terminal halveringstid på 40 - 55 timmar (halveringstid med engångsdos var 52 - 76 timmar). Efavirenz har också visat sig inducera UGT1A1. Exponeringar av raltegravir (ett UGT1A1-substrat) minskade i närvaro av efavirenz (se avsnitt Interaktioner, tabell 1). Även om data in vitro tyder på att efavirenz hämmar CYP2C9 och CYP2C19, har det förekommit motsägelsefulla rapporter om både ökade och minskade exponering för substrat för dessa enzymer vid samtidig administrering med efavirenz in vivo. Nettoeffekten av denna samtidiga administrering är inte fastställd.

Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’-sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’-O-glukuronid (cirka 4 % av dosen). In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är substrat för CYP-enzymerna. Varken emtricitabin eller tenofovir hämmade läkemedelsmetabolismen in vitro, som förmedlats av någon av de viktigaste humana CYP- isoformer vilka är involverade i läkemedelsbiotransformationer. Emtricitabin hämmade inte heller uridin-5’-difosfoglukuronyltransferas, det enzym som är ansvarigt för glukuronidering.

Efavirenz har en relativt lång terminal halveringstid på minst 52 timmar efter engångsdos (se även data från bioekvivalensstudien beskriven ovan) och 40 - 55 timmar efter multipla doser. Cirka 14 – 34 % av en radiomärkt dos av efavirenz återfanns i urinen och mindre än 1 % av dosen utsöndrades i urinen som oförändrat efavirenz.

Efter oral administrering är halveringstiden för eliminering av emtricitabin cirka 10 timmar. Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). 13 % av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin var i genomsnitt 307 ml/min.

Efter oral administrering är halveringstiden för eliminering av tenofovir cirka 12-18 timmar. Tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna både via filtration och via ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka 70 - 80 % av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Skenbart clearance var i genomsnitt cirka 307 ml/min. Njurclearance har uppskattats till cirka 210 ml/min, vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär sekretion är en viktig del i elimineringen av tenofovir.

Ålder

Farmakokinetiska studier med efavirenz, emtricitabin och tenofovir har inte gjorts på äldre patienter (över 65 år).

Kön

Farmakokinetiken för emtricitabin och tenofovir hos patienter tycks vara likartad mellan män och kvinnor. Begränsade data tyder på att kvinnor kan exponeras i högre grad för efavirenz men toleransen verkar inte vara lägre för efavirenz.

Etnicitet

Begränsade data tyder på att patienter från Asien och Stillahavsområdet kan exponeras i högre grad för efavirenz men toleransen verkar inte vara lägre för efavirenz.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska studier med fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte gjorts på spädbarn eller barn under 18 års ålder (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxil efter samtidig administrering av

de enskilda komponenterna eller som fast doskombination av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos hiv-infekterade patienter med nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetiska parametrar bestämdes efter administrering av engångsdoser av de enskilda komponenterna emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg, till icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion. Graden av nedsatt njurfunktion definierades enligt kreatininclearance (CrCl) vid utgångsvärdet (normal njurfunktion när CrCl >80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCl = 50-79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = 30-49 ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med CrCl = 10-29 ml/min).

Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för emtricitabin (% CV) från 12 μg•timme/ml (25 %) till 20 μg•timme/ml (6 %), 25 μg•timme/ml (23 %) respektive 34 μg•timme/ml (6 %) hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV) från 2 185 ng•timme/ml (12 %) till 3 064 ng•timme/ml (30 %), 6 009 ng•timme/ml (42 %) respektive 15 985 ng•timme/ml (45 %) hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) i behov av hemodialys ökade läkemedelsexponeringarna mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 72 timmar till 53 μg•timme/ml (19 %) för emtricitabin och under 48 timmar till 42 857 ng•timme/ml (29 %) för tenofovir.

Farmakokinetiken av efavirenz har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Mindre än 1 % av efavirenzdosen utsöndras dock oförändrad i urinen. Därmed borde exponering av efavirenz påverka minimalt vid nedsatt njurfunktion.

Fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min). Patienter med måttlig eller svårt nedsatt njurfunktion kräver ändring av dosintervallet för emtricitabin och tenofovirdisoproxil, vilket inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken av fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos hiv-infekterade patienter med nedsatt leverfunktion. Kombinationen efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör ges med försiktighet till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Fasta doskombinationen av efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil får inte användas av patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. I en enkeldosstudie med efavirenz fördubblades halveringstiden hos den enda patienten med svårt nedsatt leverfunktion (Child- Pugh-Turcotte klass C), vilket tyder på möjligheten av en mycket högre ackumuleringsgrad. En flerdosstudie med efavirenz visade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för efavirenz hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klass A) jämfört med kontroller. Data var otillräckliga för att fastställa huruvida måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh- Turcotte klass B eller C) påverkar farmakokinetiken för efavirenz.

Farmakokinetiken av emtricitabin har inte studerats hos icke-HBV-infekterade patienter med olika grader av leverinsufficiens. I allmänhet liknade farmakokinetiken av emtricitabin hos HBV- infekterade patienter den hos friska och hos hiv-infekterade patienter.

En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil administrerades till icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-Turcotte-skalan (CPT). Farmakonkinetiken av tenofovirdisoproxil ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter.

Gängse studier avseende efavirenz säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. I studier avseende allmäntoxicitet observerades biliär hyperplasi hos cynomolgusapor som gavs efavirenz i ≥1 år vid en dos som resulterade i genomsnittliga AUC-värden cirka 2-faldigt högre än hos människor som givits den rekommenderade dosen. Den biliära hyperplasin gick tillbaka när medicineringen upphörde. Biliär fibros har observerats hos råttor. Kortvariga krampanfall observerades hos några apor som fick efavirenz i ≥1 år, vid doser som gav AUC-värden i plasma 4-13-faldigt högre än de hos människa som givits den rekommenderade dosen.

Efavirenz var inte mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsanalyser. Karcinogenicitetsstudier visade en ökad incidens av lever- och lungtumörer hos honmöss men inte hos hanmöss. Mekanismen bakom tumörbildning och den potentiella relevansen för människa är okända. Karcinogenicitetsstudier hos hanmöss, han- och honråttor var negativa.

Reproduktionstoxicitetsstudier visade en ökad fetal resorption hos råttor. Inga missbildningar observerades hos foster från efavirenzbehandlade råttor och kaniner. Emellertid observerades missbildningar hos 3 av 20 foster/nyfödda från efavirenzbehandlade cynomolgusapor som gavs doser som resulterade i plasmakoncentrationer av efavirenz jämförbara med dem som erhållits hos människa. Anencefali och unilateral anoftalmi med sekundär förstoring av tungan observerades hos ett foster, mikrooftalmi hos ett annat foster och kluven gom hos ett tredje foster.

Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Gängse studier avseende tenofovirdisoproxils säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. Effekter sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms därför ha möjlig klinisk relevans. Toxisk påverkan på skelettet diagnostiserades som osteomalaci (apor) och minskad BMD (råttor och hundar). Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde vid exponeringar ≥5-gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter; toxisk påverkan på skelettet uppträdde hos juvenila infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥40-gånger exponeringen hos patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD.

Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen in vitro, tvetydiga resultat i en av de stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en UDS-test (unscheduled DNA synthesis test) på primära hepatocyter från råtta. Det var emellertid negativt i ett mikrokärntest på musbenmärg in vivo.

Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer vid en extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.

Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.

Studier med en kombination av dessa två komponenter visade ingen exacerbation av toxikologiska effekter, i gentoxicitets- eller allmäntoxicitetsstudier på minst en månad, jämfört med studier med de

enskilda komponenterna.

Mikrokristallin cellulosa Kroskarmellosnatrium Hyprolos Natriumlaurilsulfat Magnesiumstearat Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Poly(vinylalkohol) (delvis hydrolyserad) Titandioxid (E171) Makrogol Talk (E553b) Järnoxid, röd (E172) Järnoxid, svart (E172)

Ej relevant.

2 år

Hållbarhet efter första öppnandet av behållaren: 90 dagar.

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.

För förvaringsförhållanden efter första öppnandet av läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet.

Burk av HDPE med kiselgel-påse (torkmedel) med barnsäker förslutning.

Förpackningsstorlekar:

30 filmdragerade tabletter 90 filmdragerade tabletter Multiförpackning: 90 (3 burkar med 30) filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. 600 mg/200 mg/245 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat motsvarande 245 mg tenofovirdisoproxil.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Zentiva k.s.

U kabelovny 130 102 37 Prag 10 Tjeckien

64287

Datum för det första godkännandet: 2025-01-17

2025-11-21