Epclusa

Behandling med Epclusa ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med HCV-infektion.

Rekommenderad dos av Epclusa hos vuxna är en 400 mg/100 mg tablett som tas oralt, en gång dagligen med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Den rekommenderade dosen av Epclusa hos pediatriska patienter i åldern 3 år och äldre är baserad på vikt enligt tabell 3.

En granulatformulering av Epclusa finns tillgänglig för behandling av kronisk HCV-infektion hos pediatriska patienter i åldern 3 år och äldre som har svårt att svälja filmdragerade tabletter. För

patienter som väger < 17 kg, se produktresumén för Epclusa 200 mg/50 mg eller 150 mg/37,5 mg granulat.

a. Inkluderar patienter med samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV) och patienter med återkommande HCV efter levertransplantation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid användning i kombination med ribavirin, se även produktresumén för läkemedlet som innehåller ribavirin.

Följande dosering rekommenderas för vuxna, då ribavirin fördelas på två dagliga doser tillsammans med föda:

Om ribavirin används för genotyp 3-infekterade, vuxna patienter med kompenserad cirros (före eller efter transplantation) är den rekommenderade dosen av ribavirin 1 000/1 200 mg (1 000 mg för vuxna patienter som väger < 75 kg och 1 200 mg för vuxna patienter som väger ≥ 75 kg).

Se produktresumén för läkemedlet som innehåller ribavirin för information om dosmodifiering av ribavirin.

*Epclusa finns också tillgängligt som granulat för pediatriska patienter med kronisk HCV-infektion i åldern 3 år och äldre. För patienter som väger < 17 kg, se produktresumén för Epclusa 200 mg/50 mg eller 150 mg/37,5 mg granulat.

Patienterna ska instrueras att om kräkning inträffar inom 3 timmar efter dosintag ska en ny tablett Epclusa tas. Om kräkning inträffar mer än 3 timmar efter dosintag krävs ingen ytterligare dos av Epclusa (se avsnitt Farmakodynamik).

Vid glömd dos av Epclusa som upptäcks inom 18 timmar efter den normala tidpunkten ska patienten instrueras att ta tabletten så snart som möjligt och patienten ska sedan ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. Om det har gått mer än 18 timmar ska patienten instrueras att vänta och ta nästa dos av Epclusa vid den vanliga tidpunkten. Patienter ska instrueras att inte ta dubbel dos av Epclusa.

Vuxna patienter som tidigare har misslyckats med en behandling med en ns5a-innehållande regim

Epclusa + ribavirin i 24 veckor kan övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Epclusa krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Det finns begränsat med säkerhetsdata om patienter med gravt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) och dialyskrävande terminal njursjukdom (ESRD, end stage renal disease). Epclusa kan användas utan dosjustering till dessa patienter när inga andra lämpliga behandlingsalternativ finns att tillgå (se avsnitt Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Epclusa krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass A, B eller C) (se avsnitt Farmakokinetik). Säkerhet och effekt för Epclusa har utvärderats för cirrospatienter med CPT klass B, men inte för cirrospatienter med CPT klass C (se avsnitt Varningar och försiktighet, och Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Epclusa för barn under 3 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

För oral användning.

Patienterna ska instrueras att svälja tabletten/tabletterna hel/hela, med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik). På grund av den bittra smaken bör de filmdragerade tabletterna inte tuggas eller krossas.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Läkemedel som är starka P-glykoprotein (P-gp)- och/eller starka cytokrom P450 (CYP)-inducerare (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin och johannesört) (se avsnitt Interaktioner).

Epclusa är avsett för behandling av kronisk infektion med hepatit C-virus (HCV) hos patienter i åldern 3 år och äldre (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Epclusa ska inte administreras samtidigt som andra läkemedel som innehåller sofosbuvir.

Livshotande fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har setts vid användning av regimer som innehåller sofosbuvir i kombination med amiodaron. Bradykardi har i allmänhet inträffat inom några timmar till några dagar men fall har också observerats efter längre tid, upp till två veckor efter påbörjad HCV-behandling.

Amiodaron får bara ges till patienter som får Epclusa när andra alternativa antiarytmibehandlingar inte tolereras eller är kontraindicerade.

Om samtidig användning av amiodaron anses nödvändig rekommenderas en hjärtövervakning av patienten på sjukhus under de första 48 timmarna av samtidig administrering. Därefter ska övervakningen av hjärtfrekvensen ske dagligen på en öppenvårdsmottagning eller av patienterna själva, åtminstone under de första två veckorna av behandlingen.

Till följd av den långa halveringstiden för amiodaron ska hjärtövervakning enligt ovanstående beskrivning även ske för patienter som avbrutit sin behandling med amiodaron under de senaste månaderna och som ska påbörja behandling med Epclusa.

Alla patienter som samtidigt använder eller nyligen har använt amiodaron ska varnas för symtomen på bradykardi och hjärtblock och ska uppmanas att genast uppsöka läkare om de får sådana symtom.

Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV), vissa med dödlig utgång, har rapporterats under och efter behandling med direktverkande antivirala läkemedel. Alla patienter ska screenas för HBV innan behandling inleds. Patienter som har både HBV- och HCV-infektion löper risk för HBV-reaktivering och ska därför övervakas och behandlas i enlighet med befintlig klinisk praxis.

Det finns inga kliniska data avseende effekten av sofosbuvir/velpatasvir vid behandling av patienter med tidigare behandlingssvikt med en NS5A-innehållande regim. Behandling med Epclusa + RBV i 24 veckor kan dock övervägas för dessa patienter, i de fall man bedömer att det föreligger en hög risk för klinisk sjukdomsutveckling och andra behandlingsalternativ saknas. Bakgrunden som stödjer sådan re-behandling är jämförelsen av velpatasvirs in vitro-farmakologi och det mönster av NS5A-resistensassocierade varianter (RAV) som ofta ses hos patienter som har haft behandlingsvikt med andra NS5A-hämmarinnehållande regimer, liksom resultaten vid behandling med sofosbuvir/velpatasvir av NS5A-naiva patienter med baseline NS5A-RAV rekryterade till ASTRAL-studierna.

Det finns begränsat med säkerhetsdata om patienter med gravt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) och hemodialyskrävande ESRD. Epclusa kan användas utan dosjustering till dessa patienter när inga andra lämpliga behandlingsalternativ finns att tillgå (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik). Vid användning av Epclusa i kombination med ribavirin, se även produktresumén för ribavirin för patienter med kreatininclearance (CrCl) < 50 ml/min (se avsnitt Farmakokinetik).

Läkemedel som är måttliga P-gp- och/eller måttliga CYP-inducerare (t.ex. efavirenz, modafinil, oxkarbazepin eller rifapentin) kan sänka plasmakoncentrationen av sofosbuvir eller velpatasvir och leda till minskad terapeutisk effekt av Epclusa. Samtidig administrering av sådana läkemedel med Epclusa rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Epclusa har visats öka exponeringen av tenofovir, särskilt vid användning tillsammans med en hiv- regim innehållande tenofovirdisoproxilfumarat och en farmakokinetisk förstärkare (ritonavir eller kobicistat). Säkerheten för tenofovirdisoproxilfumarat vid användning av Epclusa och en farmakokinetisk förstärkare har inte fastställts. Den potentiella risken och nyttan associerad med samtidig administrering av Epclusa och fast doskombinationstablett innehållande elvitegravir/ kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovirdisoproxilfumarat administrerat tillsammans med en boostrad hiv-proteashämmare (t.ex. atazanavir eller darunavir) bör beaktas, särskilt hos patienter med ökad risk för nedsatt njurfunktion. Patienter som får Epclusa samtidigt med elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller med tenofovirdisoproxilfumarat och en boostrad hiv-proteashämmare ska övervakas för tenofovirassocierade biverkningar. Se produktresumén för tenofovirdisoproxilfumarat, emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat för rekommendationer om kontroll av njurfunktionen.

Diabetiker kan uppleva förbättrad blodsockerkontroll, som kan leda till symtomatisk hypoglykemi, efter att behandling av hepatit C-virus med direktverkande antivirala medel har inletts. Blodsockernivåerna hos diabetespatienter som påbörjar behandling med direktverkande antivirala medel ska övervakas noga, särskilt under de 3 första månaderna och deras diabetesbehandling ska justeras vid behov. Läkaren som ansvarar för patientens diabetesbehandling ska informeras när behandling med direktverkande antivirala medel påbörjas.

Säkerhet och effekt för Epclusa har inte utvärderats hos patienter med CPT klass C cirros (se avsnitt Farmakodynamik).

Säkerhet och effekt för Epclusa vid behandling av HCV-infektioner hos patienter som har genomgått levertransplantation har inte utvärderats. Behandling med Epclusa enligt rekommenderad dosering (se avsnitt Dosering) ska ske utifrån en bedömning av den potentiella nyttan och risken för den enskilda patienten.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Epclusas säkerhetsprofil har utvärderats i poolade kliniska fas 3-studier av patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 och efter marknadsintroduktion. Inga biverkningar för Epclusa identifierades i kliniska studier. Efter marknadsintroduktion har fall av svår bradykardi och hjärtblock observerats vid användning av läkemedel som innehåller sofosbuvir i kombination med amiodaron, och HBV-reaktivering har observerats hos patienter med samtidig HBV- och HCV- infektion efter behandling med DAA (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Bedömningen av biverkningar för Epclusa baseras på säkerhetsdata från kliniska studier och erfarenhet efter marknadsintroduktion. Alla biverkningar redovisas i tabell 5. Biverkningarna är klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

a. Biverkning observerades hos pediatriska patienter i åldern 3 till < 6 år b. Biverkning som identifierats genom övervakning av produkter som innehåller sofosbuvir/velpatasvir, efter marknadsintroduktion

Hjärtarytmier

Fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har observerats vid användning av regimer som innehåller sofosbuvir i kombination med amiodaron och/eller andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Hudsjukdomar

Okänd frekvens: Stevens-Johnsons syndrom

De observerade biverkningarna var förenliga med de som observerades i kliniska studier av Epclusa hos vuxna. Kräkningar observerades som en mycket vanlig biverkning av Epclusa hos pediatriska patienter i åldern 3 till < 6 år. Säkerhetsbedömningen av Epclusa hos barn i åldern 3 år och äldre är baserad på data från en fas 2, öppen, klinisk studie (studie 1143), som inkluderade 216 patienter som behandlades med sofosbuvir/velpatasvir under 12 veckor.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antivirala läkemedel för systemisk användning: Direktverkande antiviral, ATC-kod: J05AP55

Sofosbuvir är en pan-genotypisk hämmare av hepatit C-virusets NS5B RNA-beroende RNA-polymeras, som är nödvändigt för virusreplikation. Sofosbuvir är en nukleotid prodrug som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfatet (GS-461203), som kan inkorporeras i HCV-RNA av NS5B-polymeras och verka som en kedjeterminator. GS-461203 (den aktiva metaboliten för sofosbuvir) hämmar varken humant DNA- och RNA-polymeras eller mitokondriellt RNA-polymeras.

Velpatasvir är en HCV-hämmare riktad mot HCV NS5A-proteinet, som är nödvändigt för både RNA-replikation och hopsättning av HCV-virioner (”assembly”). In vitro-studier av resistensselektion och korsresistens tyder på att velpatasvirs verkningsmekanism är riktad mot NS5A.

Värdena för 50 % effektiv koncentration (EC₅₀) för sofosbuvir och velpatasvir mot fullängds- eller chimära NS5A- och NS5B-kodande replikoner från laboratoriestammar presenteras i tabell 6. EC₅₀-värdena för sofosbuvir och velpatasvir mot kliniska isolat presenteras i tabell 7.

NA = ej tillgängligt a. Medelvärde från flera experiment med samma laboratoriereplikon.

b. Stabila chimära 1b-replikoner med NS5B-gener av genotyp 2b, 5a eller 6a användes för tester.

c. Data från olika stammar med fullängds-NS5A-replikoner eller chimära NS5A-replikoner med fullängds-NS5A-gener som har L31- eller M31-polymorfismer.

d. Data från en chimär NS5A-replikon med aminosyrorna 9–184 från NS5A

NA = ej tillgängligt

Närvaro av 40 % humant serum hade ingen effekt på sofosbuvirs HCV-hämmande aktivitet men gav en 13-faldig minskning av velpatasvirs HCV-hämmande aktivitet mot HCV-replikoner från genotyp 1a.

Utvärdering av sofosbuvir i kombination med velpatasvir visade ingen antagonistisk effekt i att minska HCV-RNA-nivåer i replikonceller.

I cellodling HCV-replikoner med minskad känslighet för sofosbuvir har selekterats i cellodling för flera genotyper, t.ex. 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a och 6a. Minskad känslighet för sofosbuvir var förenad med den primära NS5B-substitutionen S282T i samtliga undersökta replikongenotyper. Riktad mutagenes av S282T-substitutionen i replikoner av genotyp 1-6 gav 2- till 18-faldigt minskad känslighet för sofosbuvir och försämrade virusets replikationskapacitet med 89 % till 99 % jämfört med motsvarande vildtyp. I biokemiska försök reducerades förmågan för sofosbuvirs aktiva trifosfat (GS-461203) att hämma rekombinant NS5B-polymeras från genotyperna 1b, 2a, 3a och 4a som uttrycker S282T-substitutionen, jämfört med dess förmåga att hämma vildtyp rekombinant NS5B-polymeras, vilket visades med en 8,5- till 24-faldig ökning av koncentrationen för 50 % hämning (IC₅₀).

In vitro-selektion av HCV-replikoner med minskad känslighet för velpatasvir utfördes i cellodling för flera genotyper, inklusive 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a och 6a. Varianter i NS5A-resistensassocierade positioner 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 och 93 selekterades. Resistensassocierade varianter (RAV) selekterade i 2 eller flera genotyper var F28S, L31I/V och Y93H. Riktad mutagenes mot kända NS5A-RAVs visade att substitutioner som gav en > 100-faldig minskning av velpatasvirkänsligheten är M28G, A92K och Y93H/N/R/W i genotyp 1a, A92K i genotyp 1b, C92T och Y93H/N i genotyp 2b, Y93H i genotyp 3, och L31V och P32A/L/Q/R i genotyp 6. Inga enskilda substitutioner som testades för genotyp 2a, 4a, eller 5a visade en > 100-faldig minskning av velpatasvirkänsligheten. Kombinationer av dessa varianter visade ofta större minskningar av känslighet för velpatasvir än enskilda RAV var för sig.

I kliniska studier Patienter utan cirros och patienter med kompenserad cirros I en poolad analys av patienter utan cirros eller med kompenserad cirros, som fick Epclusa i 12 veckor i fas 3-studier, kvalificerade 12 patienter (2 med genotyp 1 och 10 med genotyp 3) för resistensanalys på grund av virologisk svikt. Ännu en patient med HCV-infektion av genotyp 3 vid baseline återinfekterades med HCV av genotyp 1a vid virologisk svikt och uteslöts från den virologiska analysen. Inga patienter med HCV-infektion av genotyp 2, 4, 5 eller 6 fick virologisk svikt.

Av de 2 genotyp 1-patienterna med virologisk svikt, hade en patient virus med uppkommen NS5A RAV Y93N och den andra patienten hade virus med uppkommen NS5A RAV L31I/V och Y93H vid virologisk svikt. Båda patienterna hade virus med NS5A RAV vid baseline. Inga NS5B RAVs observerades vid svikt hos de 2 patienterna.

Y93H observerades i samtliga virusisolat från de 10 patienterna med genotyp 3-infektion i samband med virologisk svikt (för 6 uppkom Y93H efter behandling och 4 patienter hade Y93H vid baseline och efter behandling). Inga NS5B RAVs observerades vid svikt hos dessa 10 patienter.

Patienter med dekompenserad cirros I en fas 3-studie av patienter med dekompenserad cirros som fick Epclusa + RBV i 12 veckor, kvalificerade 3 patienter (1 med genotyp 1 och 2 med genotyp 3) för resistensanalys på grund av virologisk svikt. Inga patienter med HCV-infektion av genotyp 2 eller 4 i gruppen som fick Epclusa + RBV i 12 veckor fick virologisk svikt.

Den enda HCV genotyp 1-patienten med virologisk svikt saknade NS5A eller NS5B RAVs vid svikt.

I ett av fallen av virologisk svikt vid genotyp-3 infektion sågs en Y93H (NS5A) som inte sågs vid baseline. I det andra fallet detekterades Y93H vid både baseline och vid virologisk svikt, och N142T och E237G (NS5B) tillkom i låga nivåer (< 5 %) vid svikt. Farmakokinetiska data från denna patient överensstämde med bristande följsamhet till behandlingen.

I denna studie tillkom S282T tillsammans med L159F (NS5B) i låga nivåer (< 5 %) i virusisolat (vid svikt jämfört med baseline) från 2 patienter som behandlades med Epclusa i 12 eller 24 veckor utan ribavirin.

Patienter utan cirros och patienter med kompenserad cirros

Analyser utfördes för att undersöka sambandet mellan redan existerande NS5A-RAVs som förelåg vid baseline och behandlingsresultat för patienter utan cirros eller med kompenserad cirros i tre kliniska fas 3-studier (ASTRAL-1, ASTRAL-2 och ASTRAL-3). Av de 1 035 patienter som behandlades med sofosbuvir/velpatasvir, inkluderades 1 023 patienter i analysen av NS5A-RAVs; 7 patienter uteslöts eftersom de varken uppnådde kvarstående virologiskt svar (SVR12) eller hade virologisk svikt och 5 uteslöts eftersom gensekvensering av NS5A-genen misslyckades. NS5A-RAV sågs vid baseline hos 380/1 023 (37 %) av patienternas virus. HCV-infekterade patienter med genotyp 2, 4 och 6 hade en högre förekomst av NS5A RAV (70 %, 63 % respektive 52 %) jämfört med HCV-infekterade patienter med genotyp 1 (23 %), genotyp 3 (16 %), och genotyp 5 (18 %).

Baseline-RAVs hade ingen relevant påverkan på SVR12-frekvensen hos patienter infekterade med HCV av genotyp 1, 2, 4, 5 och 6 (tabell 8). Genotyp 3-infekterade patienter med NS5A RAV Y93H vid baseline hade en lägre SVR12-frekvens än patienter utan Y93H efter behandling med Epclusa i 12 veckor (tabell 9). I ASTRAL-3 studien detekterades Y93H RAV vid baseline hos 9 % av patienterna som behandlades med Epclusa.

S282T detekterades inte i NS5B-sekvensen vid baseline hos någon patient i fas 3-studierna. SVR12 uppnåddes hos alla 77 patienter som hade NS5B RAVs vid baseline, inklusive N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I och S282G + V321I.

Studier av patienter med dekompenserad cirros (cpt klass b)

Analyser utfördes för att undersöka sambandet mellan redan existerande NS5A-RAV som förelåg vid baseline och behandlingsresultat för patienter med dekompenserad cirros i en fas 3-studie

(ASTRAL-4). Av de 87 patienter som behandlades med Epclusa + RBV inkluderades 85 patienter i analysen av NS5A RAV; 2 patienter uteslöts eftersom de varken uppnådde SVR12 eller hade virologisk svikt. Bland patienterna som fick behandling med Epclusa + RBV i 12 veckor hade 29 % (25/85) av patienterna virus vid baseline med NS5A-RAVs: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) och 50 % (1/2) för patienter med HCV-genotyp 1, 2, 3 respektive 4.

SVR12 hos patienter med eller utan NS5A RAV vid baseline i gruppen som fick Epclusa + RBV i 12 veckor i denna studie visas i tabell 10.

Den enda genotyp 3-patienten som hade NS5A RAV vid baseline och inte uppnådde SVR12 hade NS5A-substitutionen Y93H vid baseline; farmakokinetiska data från denna patient överensstämde med bristande följsamhet till behandlingen.

Tre patienter i gruppen som fick Epclusa + RBV i 12 veckor hade NS5B RAV (N142T och L159F) vid baseline och alla tre patienter uppnådde SVR12.

Närvaron av NS5A och NS5B RAV påverkade inte behandlingsresultatet; alla patienter med NS5A (n = 29) eller NS5B NI (n = 6) RAV vid baslinjen uppnådde SVR efter 12 veckors behandling med Epclusa.

In vitro-data pekar på att majoriteten av de NS5A RAV som ger resistens mot ledipasvir och daklatasvir fortfarande är känsliga mot velpatasvir. Velpatasvir var fullt aktivt mot den sofosbuvir- resistensassocierade substitutionen S282T i NS5B medan alla velpatasvir-resistensassocierade substitutioner i NS5A var fullt känsliga för sofosbuvir. Både sofosbuvir och velpatasvir var fullt aktiva mot substitutioner associerade med resistens mot andra direktverkande antivirala läkemedel med olika verkningsmekanismer, såsom icke-nukleosida NS5B-hämmare och NS3-proteashämmare. Epclusas effekt har ännu inte utvärderats hos patienter som tidigare har haft behandlingssvikt med andra regimer som inkluderar en NS5A-hämmare.

Epclusas effekt utvärderades i tre fas 3-studier med patienter med HCV-infektion av genotyp 1 till 6 med eller utan kompenserad cirros, en fas 3-studie med patienter med HCV-infektion av genotyp 1 till 6 med dekompenserad cirros, en fas 3-studie med patienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion med HCV-infektion av genotyp 1 till 6 och en fas 2-studie med patienter som hade HCV-infektion och dialyskrävande ESRD (tabell 11).

TN = behandlingsnaiva (treatment-naïve) patienter; TE = behandlingserfarna (treatment-experienced) patienter (inklusive de

som har haft behandlingssvikt med peginterferon alfa + ribavirin baserade regimer med eller utan en HCV-proteashämmare)

Ribavirindosen var viktbaserad (1 000 mg dagligen administrerad som två uppdelade doser för patienter < 75 kg och 1 200 mg för de ≥ 75 kg) och administrerades som två uppdelade doser när den togs i kombination med sofosbuvir i ASTRAL-2- och ASTRAL-3-studierna eller i kombination med Epclusa i ASTRAL-4-studien. Justeringar av ribavirindosen gjordes i enlighet med produktinformationen för ribavirin. Serumvärden för HCV-RNA mättes under de kliniska studierna med COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-test (version 2.0) med en lägsta kvantifieringsgräns (LLOQ) på 15 IU/ml. Kvarstående virologiskt svar (SVR12), definierat som HCV-RNA under LLOQ, 12 veckor efter avslutad behandling, var det primära effektmåttet för att bestämma utläkningsfrekvensen.

Kliniska studier av patienter utan cirros och patienter med kompenserad cirros HCV-infekterade vuxna med genotyp 1, 2, 4, 5 och 6 ASTRAL-1 (studie 1138) ASTRAL-1 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utvärderade 12 veckors behandling med Epclusa jämfört med 12 veckor med placebo hos patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 2, 4, 5, eller 6. Patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 2, 4 eller 6 randomiserades i förhållandet 5:1 för behandling med Epclusa i 12 veckor eller placebo i 12 veckor. Patienter med HCV-infektion av genotyp 5 rekryterades till Epclusa-gruppen. Randomiseringen stratifierades efter HCV-genotyp (1, 2, 4, 6 och obestämt) samt förekomst eller frånvaro av cirros.

Demografi och karakteristika vid baseline var balanserade mellan Epclusa- och placebogrupperna. Av de 740 behandlade patienterna var medianåldern 56 år (intervall: 18 till 82); 60 % av patienterna var män; 79 % var vita, 9 % var svarta; 21 % hade ett kroppsmasseindex vid baseline på minst 30 kg/m²; andelen patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 2, 4, 5, eller 6 var 53 %, 17 %, 19 %, 5 % respektive 7 %; 69 % hade icke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 74 % hade HCV-RNA-nivåer vid baseline på minst 800 000 IU/ml; 19 % hade kompenserad cirros och 32 % var behandlingserfarna.

Tabell 12 visar SVR12 för ASTRAL-1-studien efter HCV-genotyp. Inga patienter i placebogruppen uppnådde SVR12.

GT = genotyp a. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. b. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt.

Vuxna infekterade med HCV-genotyp 2 ASTRAL-2 (studie 1139) ASTRAL-2 var en randomiserad, öppen studie som utvärderade 12 veckors behandling med Epclusa jämfört med 12 veckors behandling med SOF + RBV hos patienter med HCV-infektion av genotyp 2. Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 för behandling med Epclusa i 12 veckor eller SOF + RBV i 12 veckor. Randomiseringen stratifierades efter förekomst eller frånvaro av cirros och tidigare behandlingserfarenhet (behandlingsnaiva kontra behandlingserfarna).

Demografi och karakteristika vid baseline var balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Av de 266 behandlade patienterna var medianåldern 58 år (intervall: 23 till 81); 59 % av patienterna var män; 88 % var vita, 7 % var svarta; 33 % hade ett kroppsmasseindex vid baseline på minst 30 kg/m²; 62 % hade icke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 80 % hade HCV-RNA-nivåer vid baseline på minst 800 000 IU/ml; 14 % hade kompenserad cirros och 15 % var behandlingserfarna.

Tabell 13 visar SVR12 för ASTRAL-2-studien.

a. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. b. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt.

Behandling med Epclusa i 12 veckor visade statistisk överlägsenhet (”superiority”, p = 0,018) över behandling med SOF + RBV i 12 veckor (behandlingsskillnad + 5,2 %; 95 % konfidensintervall: + 0,2 % till + 10,3 %).

Vuxna infekterade med HCV-genotyp 3 ASTRAL-3 (studie 1140) ASTRAL-3 var en randomiserad, öppen studie som utvärderade 12 veckors behandling med Epclusa jämfört med 24 veckors behandling med SOF + RBV hos patienter med HCV-infektion av genotyp 3. Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 för behandling med Epclusa i 12 veckor eller SOF + RBV i 24 veckor. Randomiseringen stratifierades efter förekomst eller frånvaro av cirros och tidigare behandlingserfarenhet (behandlingsnaiva kontra behandlingserfarna).

Demografi och karakteristika vid baseline var balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Av de 552 behandlade patienterna var medianåldern 52 år (intervall: 19 till 76); 62 % av patienterna var män; 89 % var vita, 9 % var asiatiska, 1 % var svarta; 20 % hade ett kroppsmasseindex vid baseline på minst 30 kg/m²; 61 % hade icke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 70 % hade HCV-RNA-nivåer vid baseline på minst 800 000 IU/ml; 30 % hade kompenserad cirros och 26 % var behandlingserfarna.

Tabell 14 visar SVR12 för ASTRAL-3-studien.

a. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. b. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt.

Behandling med Epclusa i 12 veckor visade statistisk överlägsenhet (”superiority”, p < 0,001) jämfört med behandling med SOF + RBV i 24 veckor (behandlingsskillnad + 14,8 %; 95 % konfidensintervall: + 9,6 % till + 20,0 %).

SVR12 för utvalda subgrupper visas i tabell 15.

a. Fem patienter som saknade cirrosstatus i gruppen som fått SOF + RBV i 24 veckor uteslöts från denna subgruppsanalys.

Kliniska studier av patienter med dekompenserad cirros ASTRAL-4 (studie 1137) ASTRAL-4 var en randomiserad, öppen studie av patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 och med cirros, CPT klass B. Patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1 för behandling med Epclusa i 12 veckor, Epclusa + RBV i 12 veckor eller Epclusa i 24 veckor. Randomiseringen stratifierades efter HCV-genotyp (1, 2, 3, 4, 5, 6 och obestämt).

Demografi och karakteristika vid baseline var balanserade mellan behandlingsgrupperna. Av de 267 behandlade patienterna var medianåldern 59 år (intervall: 40 till 73); 70 % av patienterna var män; 90 % var vita, 6 % var svarta och 42 % hade ett kroppsmasseindex vid baseline på minst 30 kg/m². Andelarna av patienter med HCV av genotyp 1, 2, 3, 4 eller 6 var 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, respektive < 1 % (1 patient). Inga patienter med HCV-infektion av genotyp 5 rekryterades. 76 % av patienterna hade icke-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 56 % hade HCV-RNA-nivåer vid baseline på minst 800 000 IU/ml; 55 % var behandlingserfarna; 90 % och 95 % av patienterna hade cirros respektive CPT klass B och MELD-värde (Model for End Stage Liver Disease) ≤ 15 vid baseline.

Tabell 16 visar SVR12 för ASTRAL-4-studien efter HCV-genotyp.

a. n = 4 för genotyp 2 och n = 4 för genotyp 4 b. n = 4 för genotyp 2 och n = 2 för genotyp 4 c. n = 4 för genotyp 2, n = 2 för genotyp 4 och n = 1 för genotyp 6

Tabell 17 visar det virologiska resultatet för patienter med HCV-infektion av genotyp 1 eller 3 i ASTRAL-4-studien.

Inga patienter med HCV-infektion av genotyp 2, 4 eller 6 fick virologisk svikt.

a. Inga patienter med HCV-infektion av genotyp 1 fick virologisk svikt under behandling.

b. En patient fick virologisk svikt under behandling; farmakokinetiska data från denna patient överensstämde med bristande följsamhet till behandlingen.

c. En patient fick virologisk svikt under behandlingen.

d. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt.

Förändringar av parametrarna i CPT-systemet hos patienter som uppnådde SVR12 i ASTRAL-4- studien (alla tre regimer) visas i tabell 18.

Obs! Frekvens vid baseline för ascites: 20 % ingen, 77 % lindrig/måttlig, 3 % svår.

Frekvens vid baseline för encefalopati: 38 % ingen, 62 % grad 1-2.

Kliniska studier av patienter med samtidig infektion av HCV/HIV-1 ASTRAL-5 (studie 1202) ASTRAL-5 utvärderade 12 veckors behandling med Epclusa hos patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 2, 3 eller 4 med samtidig HIV-1-infektion (HCV av genotyp 5 och 6 var tillåtet men inga sådana patienter ingick). Patienterna fick en stabil antiretroviral behandling av HIV-1 som inkluderade emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat eller abakavir/lamivudin, vilket administrerades tillsammans med ritonavirboostrade proteashämmare (atazanavir, darunavir eller lopinavir), rilpivirin, raltegravir eller emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat/elvitegravir/kobicistat.

Bland de 106 behandlade patienterna låg medianåldern på 57 år (intervall: 25 till 72), 86 % av patienterna var män, 51 % var vita, 45 % var svarta, 22 % hade ett kroppsmasseindex (BMI) vid

baseline på ≥ 30 kg/m², 19 patienter (18 %) hade kompenserad cirros och 29 % var behandlingserfarna. Genomsnittligt CD4+-celltal var 598 celler/μl (intervall: 183–1 513 celler/μl).

Tabell 19 visar SVR12 för ASTRAL-5-studien efter HCV-genotyp.

GT = genotyp a. Nämnaren för recidiv är antalet patienter med HCV-RNA < LLOQ vid den sista bedömningen under behandling. b. Övrigt inkluderar patienter som inte uppnådde SVR12 och inte uppfyllde kriterierna för virologisk svikt.

SVR12 uppnåddes hos 19/19 patienter med cirros. Ingen patient hade återfall av HIV-1 under studien och CD4+-celltalen var stabila under behandlingen.

Kliniska studier på patienter med nedsatt njurfunktion – studie 4062

Studie 4062 var en öppen klinisk studie där 12 veckors behandling med Epclusa utvärderades hos 59 HCV-infekterade patienter som hade dialyskrävande ESRD. Andelarna patienter med HCV- infektion av genotyp 1, 2, 3, 4, 6 eller obestämd HCV-infektion var 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % respektive 9 %. Vid baslinjen hade 29 % av patienterna cirros, 22 % var behandlingserfarna, 32 % hade genomgått en njurtransplantation, 92 % gick på hemodialys och 8 % gick på peritonealdialys; genomsnittstiden för dialys var 7,3 år (intervall: 0 till 40 år). Den totala SVR-frekvensen var 95 % (56/59); av de tre patienter som inte uppnådde SVR12 hade en fullföljt behandlingen med Epclusa och fått återfall och två uppfyllde inte kriterierna för virologisk svikt.

Pediatrisk population

Effekten av 12 veckors behandling med sofosbuvir/velpatasvir hos HCV-infekterade barn i åldern 3 år och äldre, utvärderades i en fas 2, öppen studie av 214 patienter med HCV-infektion.

Patienter i åldern 12 till < 18 år:

Sofosbuvir/velpatasvir utvärderades hos 102 patienter i åldrarna 12 till < 18 år med genotyp 1, 2, 3, 4 eller 6 HCV-infektion. Sammanlagt 80 patienter (78 %) var behandlingsnaiva, och 22 patienter (22 %) behandlingserfarna. Medianåldern var 15 år (intervall: 12 till 17); 51 % av patienterna var flickor; 73 % var vita, 9 % var svarta och 11 % var asiatiska; 14 % var spansk/latinamerikanska; genomsnittligt kroppsmasseindex var 22,7 kg/m² (intervall: 12,9 till 48,9 kg/m² ); medelvikt var 61 kg (intervall 22 till 147 kg); 58 % hade HCV-RNA-nivåer som var större än eller lika med 800 000 IU/ml vid baslinjen; andelarna av patienter med genotyp 1, 2, 3, 4 eller 6 HCV-infektion var 74 %, 6 %, 12 %, 2 % respektive 6 %; inga patienter hade känd cirros. Majoriteten av patienterna (89 %) hade smittats genom vertikal överföring.

SVR-frekvensen var 95 % totalt (97/102), 93 % (71/76) hos patienter med HCV-infektion av genotyp 1 och 100 % hos patienter med genotyp 2 (6/6), genotyp 3 (12/12), genotyp 4 (2/2) och genotyp 6 (6/6) HCV-infektion. En patient som avbröt behandlingen i förtid fick återfall, de andra fyra patienterna som inte uppnådde SVR12 uppfyllde inte kriterierna för virologisk svikt (t.ex. kom inte till uppföljningen).

Patienter i åldern 6 till < 12 år:

Sofosbuvir/velpatasvir utvärderades hos 71 patienter i åldrarna 6 till < 12 år med genotyp 1, 2, 3 och 4 HCV-infektion. Sammanlagt 67 patienter (94 %) var behandlingsnaiva, och 4 patienter (6 %) behandlingserfarna. Medianåldern var 8 år (intervall: 6 till 11); 54 % av patienterna var flickor; 90 % var vita, 6 % var svarta och 1 % var asiatiska; 10 % var spansk/latinamerikanska; genomsnittligt kroppsmasseindex var 17,4 kg/m² (intervall: 12,8 till 30,9 kg/m² ); medelvikt var 30 kg (intervall 18 till 78 kg); 48 % hade HCV-RNA-nivåer som var större än eller lika med 800 000 IU per ml vid baslinjen; andelarna av patienter med genotyp 1, 2, 3 eller 4 HCV-infektion var 76 %, 3 %, 15 % respektive 6 %; inga patienter hade känd cirros. Majoriteten av patienterna (94 %) hade smittats genom vertikal överföring.

SVR-frekvensen var 93 % totalt (66/71), 93 % (50/54) hos patienter med HCV-infektion av genotyp 1, 91 % (10/11) hos patienter med genotyp 3 HCV-infektion, och 100 % hos patienter med genotyp 2 (2/2) och genotyp 4 (4/4) HCV-infektion. En patient fick virologiskt svikt under behandlingen, de andra fyra patienterna som inte uppnådde SVR12 uppfyllde inte kriterierna för virologisk svikt (t.ex. kom inte till uppföljningen).

Patienter i åldern 3 till < 6 år Sofosbuvir/velpatasvir utvärderades hos 41 behandlingsnaiva försökspersoner i åldrarna 3 till < 6 år med genotyp 1, 2, 3 och 4 HCV-infektion. Medianåldern var 4 år (intervall: 3 till 5 år); 59 % av försökspersonerna var flickor; 78 % var vita och 7 % var svarta; 10 % var spanska/latinamerikanska; genomsnittligt kroppsmasseindex var 17,0 kg/m² (intervall: 13,9 till 22,0 kg/m²); medelvikt var 19 kg (intervall: 13 till 35 kg); 49 % hade HCV-RNA-nivåer ≥ 800 000 IU per ml vid baslinjen; andelarna av försökspersoner med genotyp 1, 2, 3 eller 4 HCV-infektion var 78 %, 15 %, 5 % respektive 2 %; ingen hade känd cirros. Majoriteten av försökspersonerna (98 %) hade smittats genom vertikal överföring.

SVR-frekvensen var 83 % totalt (34/41), 88 % (28/32) hos försökspersoner med genotyp 1 HCV- infektion, 50 % (3/6) hos försökspersoner med genotyp 2 HCV-infektion, och 100 % hos försökspersoner med genotyp 3 (2/2) och genotyp 4 (1/1) HCV-infektion. Ingen försöksperson fick virologisk svikt eller återfall under behandlingen. De sju försökspersoner som inte uppnådde SVR12 uppfyllde inte kriterierna för virologisk svikt (t.ex. förlorad till uppföljning).

Äldre

Kliniska studier av Epclusa omfattade 156 patienter som var 65 år och äldre (12 % av det totala antalet patienter i den kliniska fas 3-studien). Svarsfrekvenserna som observerades för patienter ≥ 65 år var likartade dem för patienter < 65 år i samtliga behandlingsgrupper.

Filmdragerad tablett.

Rosa, diamantformad, filmdragerad tablett med måtten 20 mm x 10 mm, präglad på den ena sidan med ”GSI” och med ”7916” på den andra sidan.

Rosa, ovala, filmdragerade tabletter med måtten 14 mm x 7 mm, präglade på ena sidan med ”GSI” och med ”S/V” på den andra sidan.

Eftersom Epclusa innehåller sofosbuvir och velpatasvir kan alla interaktioner som har identifierats med dessa aktiva substanser förekomma med Epclusa.

Velpatasvir är en hämmare av läkemedelstransportörerna P-gp, bröstcancerresistensprotein (BCRP), organisk anjontransporterande polypeptid (OATP) 1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av Epclusa med läkemedel som är substrat för dessa transportörer kan öka exponeringen av sådana läkemedel. Se tabell 4 för exempel på interaktioner med känsliga substrat för P-gp (digoxin), BCRP (rosuvastatin), och OATP (pravastatin).

Sofosbuvir och velpatasvir är substrat för läkemedelstransportörerna P-gp och BCRP. Velpatasvir är även substrat för läkemedelstransportören OATP1B. Långsam metabolisk omsättning av velpatasvir har observerats med CYP2B6, CYP2C8 och CYP3A4 in vitro. Läkemedel som är starka P-gp- inducerare och/eller starka CYP2B6-, CYP2C8- eller CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenobarbital och fenytoin, rifampicin, rifabutin och johannesört,) kan sänka plasmakoncentrationerna av sofosbuvir eller velpatasvir och medföra minskad terapeutisk effekt av sofosbuvir/velpatasvir. Användning av sådana läkemedel med Epclusa är kontraindicerade (se avsnitt Kontraindikationer). Läkemedel som är måttliga P-gp-inducerare och/eller måttliga CYP-inducerare (t.ex. efavirenz, modafinil, oxkarbazepin eller rifapentin) kan sänka plasmakoncentrationerna av sofosbuvir eller velpatasvir och leda till minskad terapeutisk effekt av Epclusa. Samtidig administrering med sådana läkemedel rekommenderas inte med Epclusa (se avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig administrering med läkemedel som hämmar P-gp eller BCRP kan öka plasmakoncentrationerna av sofosbuvir eller velpatasvir. Läkemedel som hämmar OATP, CYP2B6, CYP2C8, eller CYP3A4 kan öka plasmakoncentrationen av velpatasvir. Kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner med Epclusa som medieras via P-gp-, BCRP-, OATP-, eller CYP450-hämmare förväntas inte; Epclusa kan administreras samtidigt med P-gp-, BCRP-, OATP- och CYP-hämmare.

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Epclusa, rekommenderas en noggrann övervakning av värdena för INR (International Normalised Ratio).

Farmakokinetiken för läkemedel som metaboliseras i levern (t.ex. immunsuppressiva läkemedel såsom kalcineurinhämmare) kan påverkas av förändringar i leverfunktionen under DAA-behandling, relaterat till clearance av HCV-virus.

Tabell 4 innehåller en lista med fastställda eller potentiella kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner (där 90 % konfidensintervall [KI] för kvoten för geometriska minstakvadratmedelvärden låg inom ”↔”, låg över ”↑” eller låg under ”↓” de förutbestämda interaktionsgränserna). De läkemedelsinteraktioner som beskrivs bygger på studier utförda med antingen sofosbuvir/velpatasvir eller velpatasvir och sofosbuvir som enskilda substanser eller är förutsedda läkemedelsinteraktioner som kan förekomma med sofosbuvir/velpatasvir. Tabellen är inte heltäckande.

a. Genomsnittlig kvot (90 % KI) för farmakokinetiska parametrar för läkemedel vid samtidig administrering med ett studieläkemedel eller i kombination med båda studieläkemedlen. Ingen effekt = 1,00.

b. Alla interaktionsstudier utfördes på friska frivilliga.

c. Administrerat som Epclusa.

d. Gränser inom vilka ingen farmakokinetisk interaktion förekommer 70–143 %.

e. Dessa är läkemedel i en klass där likartade interaktioner kan förutses.

f. Bioekvivalens-/ekvivalensgränser 80–125 %.

g. Gränser inom vilka ingen farmakokinetisk interaktion förekommer 50–200 %.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av sofosbuvir, velpatasvir eller Epclusa hos gravida kvinnor.

Sofosbuvir

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Det har inte varit möjligt att utförligt bestämma exponeringsmarginaler uppnådda för sofosbuvir hos råtta jämfört med exponeringen för människa vid rekommenderad klinisk dos (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Velpatasvir

Djurstudier har visat på en möjlig koppling till reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas inte användning av Epclusa under graviditet.

Det är okänt om sofosbuvir eller metaboliter av sofosbuvir eller velpatasvir utsöndras i human bröstmjölk.

Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att velpatasvir och metaboliter av sofosbuvir utsöndras i mjölk.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Epclusa ska därför inte användas under amning.

Inga humandata om effekten av Epclusa på fertilitet är tillgängliga. Djurstudier tyder inte på att sofosbuvir eller velpatasvir har några skadliga effekter på fertilitet.

Om ribavirin administreras samtidigt med Epclusa: Se produktresumén för ribavirin för detaljerade rekommendationer vad gäller graviditet, preventivmedel och amning.

Epclusa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

De högsta dokumenterade doserna av sofosbuvir och velpatasvir var en engångsdos på 1 200 mg respektive en engångsdos på 500 mg. I dessa studier på friska, vuxna försökspersoner sågs inga ogynnsamma effekter vid dessa dosnivåer. Effekterna av högre doser/exponering är okänd.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Epclusa. Om överdosering sker, måste patienten övervakas för tecken på toxicitet. Behandling av överdosering av Epclusa består av allmänna understödjande åtgärder, däribland övervakning av vitala tecken liksom observation av patientens kliniska status. Hemodialys kan effektivt avlägsna den huvudsakliga cirkulerande metaboliten av sofosbuvir, GS-331007, med en extraktionskvot på 53 %. Hemodialys resulterar sannolikt inte i något betydande avlägsnande av velpatasvir eftersom velpatasvir i hög grad är bundet till plasmaproteiner.

De farmakokinetiska egenskaperna för sofosbuvir, GS-331007 och velpatasvir har utvärderats hos friska vuxna försökspersoner och hos patienter med kronisk hepatit C. Efter peroral administrering av Epclusa absorberades sofosbuvir snabbt och maximal plasmakoncentration observerades 1 timme efter dosering. Medianvärdet för maximal plasmakoncentration av GS-331007 observerades 3 timmar efter dosering. Velpatasvirs medianvärde för maximal plasmakoncentration observerades 3 timmar efter dosering.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter var det genomsnittliga medelvärdet för AUC_0-24 vid steady state för sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1 428) och velpatasvir (n = 1 425) 1 260, 13 970 respektive 2 970 ng•h/ml. C_max vid steady state för sofosbuvir och GS-331007 och velpatasvir var 566, 868 respektive 259 ng/ml. AUC_0-24 och C_max för sofosbuvir och GS-331007 var likartade hos friska vuxna frivilliga och patienter med HCV-infektion. I förhållande till friska frivilliga (n = 331) var AUC_0-24 och C_max för velpatasvir 37 % lägre respektive 41 % lägre hos HCV-infekterade patienter.

Effekt av föda I förhållande till fastande tillstånd ledde administrering av en engångsdos av Epclusa med en måltid med måttlig fetthalt (~600 kcal, 30 % fett) eller hög fetthalt (~800 kcal, 50 % fett) till en 34 % respektive 21 % ökning av velpatasvirs AUC_0-inf, och en 31 % respektive 5 % ökning av velpatasvirs C_max. Måltiden med måttlig eller hög fetthalt ökade sofosbuvirs AUC_0-inf med 60 % respektive 78 %, men påverkade inte avsevärt sofosbuvirs C_max. Måltiden med måttlig eller hög fetthalt påverkade inte GS-331007 AUC_0-inf, men resulterade i en 25 % respektive 37 % minskning av dess C_max. Svarsfrekvensen i fas 3-studierna var liknande för HCV-infekterade patienter som fick Epclusa med eller utan föda. Epclusa kan administreras utan hänsyn till föda.

Sofosbuvir binds till cirka 61–65 % till humana plasmaproteiner och bindningen är oberoende av läkemedelskoncentrationen över intervallet 1 μg/ml till 20 μg/ml. Proteinbindningen av GS-331007 var minimal i human plasma. Efter en engångsdos på 400 mg av [¹⁴C]-sofosbuvir till friska frivilliga var blod:plasma-kvoten för [¹⁴C]-radioaktivitet cirka 0,7.

Velpatasvir binds till > 99,5 % till humana plasmaproteiner och bindningen är oberoende av läkemedelskoncentrationen över intervallet 0,09 μg/ml till 1,8 μg/ml. Efter en engångsdos på 100 mg av [¹⁴C]-velpatasvir till friska frivilliga var blod:plasma-kvoten för [¹⁴C]-radioaktivitet mellan 0,52 och 0,67.

Sofosbuvir metaboliseras i omfattande grad i levern och bildar det farmakologiskt aktiva nukleosidanalogtrifosfatet GS-461203. Den metabola aktiveringsvägen omfattar sekventiell hydrolys av karboxylesterdelen katalyserad av humant cathepsin A (CatA) eller karboxylesteras 1 (CES1) och fosforamidatklyvning av histidin-triad-nukleotidbindande protein 1 (HINT1) följt av fosforylering via biosyntesvägen för pyrimidinnukleotider. Defosforylering leder till bildandet av nukleosidmetaboliten GS-331007 som inte kan refosforyleras effektivt och som saknar aktivitet mot HCV in vitro. Sofosbuvir och GS- 331007 är inte substrat för eller hämmare av UGT1A1- eller CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP2D6-enzymer. Efter en peroral engångsdos på 400 mg av [¹⁴C]-sofosbuvir, stod GS-331007 för cirka > 90 % av den totala systemiska exponeringen.

Velpatasvir är ett substrat för CYP2B6, CYP2C8 och CYP3A4 med låg omsättning. Efter en engångsdos på 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir var majoriteten (> 98 %) av radioaktiviteten i plasma modersubstans. Monohydroxylerad och demetylerad velpatasvir var de metaboliter som identifierades i human plasma. Oförändrat velpatasvir är den huvudsakliga form som förekommer i feces.

Efter en peroral engångsdos på 400 mg av [¹⁴C]-sofosbuvir var den genomsnittliga totala återvinningen av [¹⁴C]-radioaktivitet större än 92 %, varav cirka 80 % återfanns i urin, 14 % i feces och 2,5 % i utandningsluft. Merparten av den del av sofosbuvirdosen som återfanns i urin förelåg som GS-331007 (78 %) medan 3,5 % återfanns som sofosbuvir. Dessa data visar att renalt clearance är den huvudsakliga elimineringsvägen för GS-331007. Medianvärdet för terminal halveringstid för sofosbuvir och GS-331007 efter administrering av Epclusa var 0,5 respektive 25 timmar.

Efter en peroral engångsdos på 100 mg av [¹⁴C]-velpatasvir var den genomsnittliga totala återvinningen av [¹⁴C]-radioaktivitet 95 %, varav cirka 94 % återfanns i feces och 0,4 % i urin. Oförändrad velpatasvir var den huvudsakliga substansen i feces och stod för ett medelvärde på 77 % av den administrerade dosen, följt av monohydroxylerad velpatasvir (5,9 %) och demetylerad velpatasvir (3,0 %). Dessa data indikerar att gallexkretion av modersubstansen var en huvudsaklig elimineringsväg för velpatasvir. Medianvärdet för terminal halveringstid för velpatasvir efter administrering av Epclusa var 15 timmar.

AUC för velpatasvir ökar på ett nästan dosproportionellt sätt över dosintervallet 25 mg till 150 mg. AUC för sofosbuvir och GS-331007 är i det närmaste dosproportionella över dosintervallet 200 mg till 1 200 mg.

Sofosbuvir och velpatasvir är substrat för läkemedelstransportörerna P-gp och BCRP, medan GS-331007 inte är det. Velpatasvir är även substrat för OATP1B. Långsam metabolisk omsättning av CYP2B6, CYP2C8 och CYP3A4 har observerats in vitro.

Velpatasvir är en hämmare av läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP, OATP1B1 och OATP1B3, och dess inblandning i läkemedelsinteraktioner med dessa transportörer begränsas främst till absorptionsprocessen. Vid klinisk relevant plasmakoncentration hämmar velpatasvir inte levertransportörerna BSEP (bile salt export pump), NTCP (sodium taurocholate cotransporter protein), OATP2B1, OATP1A2 eller OCT1 (organic cation transporter), renala transportörerna OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 (multidrug resistance-associated protein) eller MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein), eller CYP- eller UGT1A1-enzymer (uridine glucuronosyltransferase).

Sofosbuvir och GS-331007 är inte hämmare av läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 och OCT1. GS-331007 är inte en hämmare av OAT1, OCT2 och MATE1.

Etnicitet och kön

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader kopplade till etnicitet eller kön har identifierats för sofosbuvir, GS-331007 eller velpatasvir.

Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter visade att ålder inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för sofosbuvir, GS-331007 eller velpatasvir inom det analyserade åldersintervallet (18 till 82 år).

Nedsatt njurfunktion I tabell 20 ges en sammanfattning av hur olika grader av nedsatt njurfunktion inverkar på exponeringen för komponenterna i Epclusa, jämfört med försökspersoner som har normal njurfunktion, se beskrivning i nedanstående text.

Farmakokinetiken för sofosbuvir studerades hos HCV-negativa vuxna patienter med lätt (eGFR ≥ 50 och < 80 ml/min/1,73 m²), måttligt (eGFR ≥ 30 och < 50 ml/min/1,73 m²) och gravt nedsatt

njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) samt patienter med hemodialyskrävande ESRD efter en engångsdos på 400 mg sofosbuvir, i förhållande till patienter med normal njurfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 avlägsnas effektivt med hemodialys med en extraktionskoefficient på cirka 53 %. Efter en engångsdos på 400 mg av sofosbuvir avlägsnade en 4 timmars hemodialys cirka 18 % av den administrerade sofosbuvirdosen.

Hos HCV-infekterade patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlades med sofosbuvir 200 mg och ribavirin (n = 10) eller sofosbuvir 400 mg och ribavirin (n = 10) i 24 veckor eller ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) i 12 veckor, stämde farmakokinetiken för sofosbuvir och GS-331007 överens med vad som observerats hos HCV-negativa vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetiken för velpatasvir studerades med en engångsdos på 100 mg av velpatasvir hos HCV-negativa patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min enligt Cockroft-Gault).

Farmakokinetiken för sofosbuvir, GS-331007 och velpatasvir studerades hos HCV-infekterade patienter med dialyskrävande ESRD som behandlades med Epclusa (n = 59) i 12 veckor, och jämfördes med patienter utan nedsatt njurfunktion i fas 2-/3-studierna av sofosbuvir/velpatasvir.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för sofosbuvir studerades efter 7 dagars dosering av 400 mg sofosbuvir hos HCV-infekterade vuxna patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B och C). I förhållande till patienter med normal leverfunktion var AUC_0-24 för sofosbuvir 126 % och 143 % högre vid måttligt respektive gravt nedsatt leverfunktion medan AUC_0-24 för GS-331007 var 18 % respektive 9 % högre. En populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade vuxna patienter visade att cirros (inklusive dekompenserad cirros) inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för sofosbuvir och GS-331007.

Farmakokinetiken för velpatasvir studerades med en engångsdos på 100 mg velpatasvir hos HCV-negativa vuxna patienter med måttlig eller gravt nedsatt leverfunktion (CPT klass B och C). Jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion var velpatasvirs plasmaexponering (AUC_inf) likartad hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. En populationsfarmakokinetisk analys av HCV-infekterade patienter visade att cirros (inklusive dekompenserad cirros) inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för velpatasvir (se avsnitt Dosering).

Kroppsvikt

Hos vuxna hade kroppsvikten ingen signifikant klinisk effekt på exponeringen för sofosbuvir eller velpatasvir enligt en populationsfarmakokinetisk analys.

Pediatrisk population

Exponeringen för sofosbuvir, GS-331007 och velpatasvir hos barn i åldern 3 år och äldre, som fick orala doser en gång dagligen av sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg eller 150 mg/37,5 mg per dag liknade exponeringen hos vuxna som fick en dos dagligen av sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg.

Farmakokinetiken för sofosbuvir, GS-331007 och velpatasvir hos pediatriska patienter i åldern under 3 år har inte fastställts (se avsnitt Dosering).

Exponering för sofosbuvir hos gnagare kunde inte påvisas, sannolikt på grund av hög esterasaktivitet och exponering för den främsta metaboliten, GS-331007, användes i stället för att uppskatta exponeringsgränser.

Sofosbuvir var inte gentoxiskt i ett batteri av in vitro- eller in vivo-analyser, däribland bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och musmikrokärnanalyser in vivo. Inga teratogena effekter observerades i utvecklingstoxicitetsstudier med sofosbuvir på råtta och kanin. Sofosbuvir hade inga biverkningar på beteende, reproduktion eller utveckling hos avkomman i pre- och postnatal utvecklingsstudie hos råtta.

Sofosbuvir var inte karcinogent i de 2-åriga mus- och råttkarcinogenicitetsstudierna vid exponering av GS-331007 på upp till 15 respektive 9 gånger högre än human exponering.

Velpatasvir var inte gentoxiskt i ett batteri av in vitro- eller in vivo-analyser, däribland bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och råttmikrokärnanalyser in vivo.

Velpatasvir var inte karcinogent i den 6 månader långa studien av rasH2-transgena möss eller i 2-års karcinogenicitetsstudier på råttor vid exponeringar som var minst 50 respektive 5 gånger högre än human exponering.

Velpatasvir hade inga ogynnsamma effekter på parning och fertilitet. Inga teratogena effekter observerades i utvecklingstoxicitetsstudier med velpatasvir på mus och råtta vid AUC-exponering som var cirka 31 respektive 6 gånger högre än human exponering vid rekommenderad klinisk dos. En möjlig teratogen effekt sågs emellertid i kanin där en ökning av totala viscerala missbildningar observerades i exponerade djur vid AUC-exponering upp till 0,7 gånger högre än human exponering vid rekommenderad klinisk dos. Relevansen för människa är inte känd. Velpatasvir hade inga biverkningar på beteende, reproduktion eller utveckling hos avkomman i pre- och postnatal utvecklingsstudie hos råtta vid AUC-exponering som var cirka 5 gånger högre än human exponering vid rekommenderad klinisk dos.

Kopovidon (E 1208) Mikrokristallin cellulosa (E 460) Kroskarmellosnatrium (E 468) Magnesiumstearat (E 470b)

Poly(vinylalkohol) (E 1203) Titandioxid (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Röd järnoxid (E 172)

Ej relevant.

4 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande förslutning av polypropen innehållande 28 filmdragerade tabletter med en vaddspiral av polyester.

Förpackningsstorlek på 1 burk innehållande 28 filmdragerade tabletter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande lokala anvisningar.

Epclusa 400 mg/100 mg filmdragerade tabletter Epclusa 200 mg/50 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg sofosbuvir och 100 mg velpatasvir.

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg sofosbuvir och 50 mg velpatasvir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irland

EU/1/16/1116/001 EU/1/16/1116/002

Datum för det första godkännandet: 06 juli 2016
Datum för den senaste förnyelsen: 22 mars 2021

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.