Everolimus eql pharma

Behandling med Everolimus EQL Pharma ska endast inledas och pågå under ledning av läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling i samband med organtransplantation samt har möjlighet att monitorera helblodskoncentrationer av everolimus.

Vuxna

Rekommenderad initialdosering för njur- och hjärttransplanterade patienter är 0,75 mg två gånger dagligen givet så tidigt som möjligt efter transplantationen tillsammans med ciklosporin.

Rekommenderad dosering för levertransplanterade patienter är 1,0 mg två gånger dagligen med en initialdos cirka fyra veckor efter transplantationen tillsammans med takrolimus.

För patienter som erhåller Everolimus EQL Pharma kan dosjusteringar krävas baserat på uppnådd blodkoncentration, tolerans, individuellt behandlingssvar, förändringar i samtidig medicinering samt den kliniska situationen. Dosjusteringar kan göras med 4-5 dagars intervall (se Koncentrationsbestämning).

Svarta patienter

Frekvensen biopsibekräftade akuta avstötningsepisoder var signifikant högre hos svarta njurtransplanterade patienter jämfört med icke-svarta patienter. Det finns begränsad information som antyder att svarta patienter kan behöva en högre dos Everolimus EQL Pharma för att uppnå samma effekt som icke-svarta patienter (se avsnitt Farmakokinetik). Effekt- och säkerhetsdata är för närvarande alltför begränsade för att kunna ge särskilda rekommendationer för användning av everolimus till svarta patienter.

Pediatrisk population

Everolimus EQL Pharma ska inte användas hos njur- eller levertransplanterade pediatriska patienter. Säkerhet och effekt för Everolimus EQL Pharma hos hjärttransplanterade pediatriska patienter har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).

Äldre (≥65 år)

Den kliniska erfarenheten hos patienter >65 år är begränsad. Även om data är begränsade finns det inga tydliga skillnader gällande farmakokinetiken för everolimus hos patienter ≥65 -70 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska följas noga för patienter med nedsatt leverfunktion. Dosen ska reduceras till cirka två tredjedelar av normaldosen hos patienter med lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A), till cirka hälften av normaldosen hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass B) och till cirka en tredjedel av normaldosen hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C). Fortsatt dostitrering ska baseras på

koncentrationsbestämning (se avsnitt Farmakokinetik). I tabellen nedan anges dosreduktionen avrundad till närmast tillgängliga tablettstyrka.

Vid låga målkoncentrationer av ciklosporin eller takrolimus rekommenderas särskilt att en tillförlitlig analysmetod för koncentrationsbestämning används.

Everolimus har ett smalt terapeutiskt index, varför dosjusteringar kan krävas för att upprätthålla terapeutiskt svar. Rutinmässig kontroll av everolimuskoncentrationen i helblod rekommenderas. Baserat på expositionseffekt- och exposition-säkerhetsanalys, har patienter som uppnår dalkoncentration i helblod av everolimus ≥3,0 ng/ml visats ha en lägre frekvens av biopsibekräftad akut transplantatavstötning vid njur-, hjärt- och levertransplantation jämfört med patienter vilkas dalkoncentration är <3,0 ng/ml. Rekommenderad övre gräns för det terapeutiska intervallet är 8 ng/ml. Exponering högre än 12 ng/ml har inte studerats. Dessa rekommenderade intervall för everolimus är baserade på kromatografiska bestämningsmetoder.

Det är speciellt viktigt att följa blodkoncentrationen av everolimus hos patienter med nedsatt leverfunktion, vid samtidig användning av läkemedel som är starka inducerare och hämmare av CYP3A4, vid byte av beredningsform och/eller om ciklosporindoseringen markant minskas (se avsnitt Interaktioner).

Everolimuskoncentrationerna kan vara något lägre efter administration av dispergerbara tabletter.

Helst ska dosjusteringar av everolimus baseras på dalkoncentrationer som erhållits mer än 4-5 dagar efter senaste doseringsändring. Det finns en interaktion mellan ciklosporin och everolimus, vilket medför att everolimusnivåerna kan reduceras när ciklosporinexponeringen märkbart minskar (dvs. dalkoncentration <50 ng/ml).

Patienter med nedsatt leverfunktion bör helst ha dalkoncentrationer i den övre delen av intervallet 3-8 ng/ml.

Efter påbörjad behandling eller efter dosjustering bör bestämning göras var 4:e till 5:e dag tills två på varandra följande dalkoncentrationer visar stabil everolimuskoncentration, eftersom den förlängda halveringstiden hos patienter med nedsatt leverfunktion fördröjer tiden till steady state (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Dosjusteringar bör baseras på stabila dalkoncentrationer av everolimus.

Everolimus bör inte användas under längre tid tillsammans med standarddos av ciklosporin. Minskad exponering för ciklosporin hos everolimusbehandlade patienter förbättrar njurfunktionen. Baserat på erfarenheter från studie A2309 ska minskningen av ciklosporinexponeringen påbörjas omedelbart efter transplantation med följande rekommenderade intervall för dalkoncentration i helblod:

(Uppmätta C₀ och C₂-koncentrationer anges i avsnitt Farmakodynamik).

Innan ciklosporindosen minskas bör det säkerställas att steady state-koncentrationen av everolimus i helblod är lika med eller högre än 3 ng/ml.

Det finns begränsat med data gällande everolimus vid dalkoncentration av ciklosporin under 50 ng/ml, eller C₂-nivåer under 350 ng/ml vid underhållsbehandling. Om patienten inte tolererar den minskade ciklosporinexponeringen, bör den fortsatta användningen av everolimus omvärderas.

För hjärttransplanterade patienter bör ciklosporindosen vid underhållsbehandling minskas till en tolererbar nivå för att förbättra njurfunktionen. Om njursvikten är progressiv eller beräknad kreatininclearance <60 ml/min, bör den fortsatta behandlingen med everolimus anpassas. Hos hjärttransplanterade patienter kan dosen för ciklosporin baseras på dalkoncentration av ciklosporin. Se avsnitt Farmakodynamik för erfarenhet av reducerade blodkoncentrationer av ciklosporin.

Vid hjärttransplantation finns begränsade data för dosering av everolimus med dalkoncentration av ciklosporin 50-100 ng/ml efter 12 månader.

Före dosreduktion av ciklosporin ska det säkerställas att dalkoncentrationen av everolimus i helblod är ≥3 ng/ml vid steady state.

För levertransplanterade patienter bör exponeringen för takrolimus reduceras för att minimera kalcineurinrelaterad njurtoxicitet. Takrolimusdosen bör reduceras cirka tre veckor efter påbörjad samtidig behandling med everolimus, med måldalvärde (C₀) för takrolimus på 3-5 ng/ml. I en kontrollerad klinisk studie har utsättning av takrolimus associerats med en ökad risk för avstötning.

Everolimus tillsammans med standarddos av takrolimus har inte utvärderats i kontrollerade studier.

Everolimus EQL Pharma ska endast administreras peroralt.

Dygnsdosen ska alltid ges peroralt fördelat på två doseringstillfällen och konsekvent antingen med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik) och samtidigt som ciklosporin mikroemulsion eller takrolimus (se Koncentrationsbestämning).

Everolimus EQL Pharma tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten och ska inte krossas före intag. För patienter som inte kan svälja hela tabletter finns även everolimus dispergerbara tabletter tillgängliga.

Överkänslighet mot everolimus, sirolimus eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Everolimus EQL Pharma är indicerat som profylax mot transplantatavstötning hos vuxna patienter med låg till måttlig immunologisk riskprofil efter allogen njur- eller hjärttransplantation. Vid njur- och

hjärttransplantation ska Everolimus EQL Pharma användas tillsammans med ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider.

Everolimus EQL Pharma är indicerat som profylax mot transplantatavstötning hos vuxna patienter efter levertransplantation. Vid levertransplantation ska Everolimus EQL Pharma användas tillsammans med takrolimus och kortikosteroider.

Everolimus har i de kliniska studierna administrerats samtidigt med ciklosporin mikroemulsion, basiliximab eller takrolimus samt kortikosteroider. Everolimus i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel har inte studerats i någon större omfattning.

Everolimus har inte undersökts tillräckligt hos patienter med hög immunologisk risk.

Största försiktighet ska iakttas vid induktion med thymoglobulin (kanin anti-tymocytglobulin) och behandlingsregimen everolimus/ciklosporin/steroid. I en klinisk studie på hjärttransplanterade patienter (studie A2310, se avsnitt Farmakodynamik), observerades en ökad incidens av allvarliga infektioner,

inklusive dödliga infektioner inom de första tre månaderna efter transplantation, i den subgrupp av patienter som fått induktion med kanin anti-tymocytglobulin.

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive everolimus, har ökad risk för opportunistiska infektioner (bakterie-, svamp-, virus- och protozoinfektioner). Till dessa hör BK- virusassocierad nefropati och JC-virus-associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Dessa infektioner är ofta relaterade till en hög total immunsuppressiv börda och kan leda till allvarliga eller fatala tillstånd som läkare bör beakta i differentialdiagnosen hos immunsupprimerade patienter vars njurfunktion försämras eller hos patienter som uppvisar neurologiska symtom. Fatala infektioner och sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt Biverkningar).

I kliniska studier med everolimus rekommenderades antibakteriell profylax mot lunginflammation av Pneumocystis jiroveci (carinii) och cytomegalovirus (CMV) efter transplantation, särskilt för patienter med ökad risk för opportunistiska infektioner.

Noggrann monitorering av dalkoncentrationen av everolimus i helblod (C₀) och dosjustering rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

På grund av den längre halveringstiden hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik) bör blodkoncentrationen monitoreras efter påbörjad behandling och efter dosjustering till dess att stabila koncentrationer uppnås.

Vid samtidig administrering av everolimus och orala CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index ska försiktighet iakttas på grund av risken för läkemedelsinteraktion. Om everolimus tas tillsammans med oralt administrerat CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller ergotalkaloidderivat) ska patienten monitoreras med avseende på de biverkningar som beskrivs i produktinformationen för oralt administrerade CYP3A4-substrat (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering med starka hämmare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin och ritonavir) kan öka nivåerna av everolimus i blodet och rekommenderas inte såvida inte nyttan är större än risken.

Samtidig administrering med starka inducerare av CYP3A4 och/eller PgP (t ex rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin) rekommenderas inte såvida inte nyttan överväger risken. Om samtidig administrering av inducerare eller hämmare av CYP3A4 och/eller PgP inte kan undvikas rekommenderas det att dalkoncentrationerna av everolimus i helblod och patientens kliniska tillstånd övervakas under samtidig administrering med everolimus och efter att de har satts ut. Everolimusdosen kan behöva justeras (se avsnitt Interaktioner).

Patienter som får immunsuppressiva läkemedel, everolimus inkluderat, har ökad risk för att utveckla lymfom eller andra maligniteter, särskilt i huden (se avsnitt Biverkningar). Den absoluta risken tycks relaterad till duration och intensitet av den immunsuppressiva behandlingen, snarare än till användningen av ett visst läkemedel. Patienterna ska kontrolleras noggrant och regelbundet med avseende på neoplastiska hudförändringar och rekommenderas att minimera UV- och solljusexponering samt använda lämpligt solskyddsmedel.

Användning av everolimus med ciklosporin mikroemulsion eller takrolimus hos transplanterade patienter har satts i samband med förhöjda serumnivåer av kolesterol och triglycerider, vilket kan kräva behandling. Alla patienter som får everolimus bör kontrolleras regelbundet med avseende på hyperlipidemi och om nödvändigt behandlas med lipidsänkande läkemedel. Dessutom bör lämpliga dietåtgärder sättas in (se avsnitt Interaktioner). Risken jämfört med nyttan ska övervägas hos patienter med etablerad hyperlipidemi, innan immunsuppressiv behandling inklusive everolimus påbörjas. Likaledes

ska risken jämfört med nyttan av fortsatt everolimusbehandling omvärderas hos patienter med allvarlig refraktär hyperlipidemi. Patienter som behandlas med HMG-CoA-reduktashämmare och/eller fibrater ska kontrolleras med avseende på utveckling av rabdomyolys och andra biverkningar som beskrivs i respektive produktresumé för dessa läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Everolimus har associerats med utveckling av angioödem. I majoriteten av de rapporterade fallen fick patienten samtidig behandling med en ACE-hämmare.

Everolimus tillsammans med standarddos av ciklosporin ökar risken för njursvikt hos njur- och hjärttransplanterade patienter. För att undvika njursvikt måste dosen av ciklosporin sänkas vid kombination med everolimus.

Adekvat justering av den immunsuppressiva dosregimen bör övervägas hos patienter med förhöjda serumkreatininnivåer.

I en levetransplantationsstudie försämrades inte njurfunktionen vid användning av everolimus tillsammans med reducerad dos av takrolimus, jämfört med standarddos av takrolimus utan everolimus.

Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas för alla patienter. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av andra medel som är kända för att ha en negativ effekt på njurfunktionen.

Användningen av everolimus med kalcineurinhämmare hos njurtransplanterade patienter har associerats med ökad proteinuri. Risken ökar med högre blodkoncentrationer av everolimus. Hos njurtransplanterade patienter med mild proteinuri och underhållsbehandling med immunsupprimerande läkemedel som inkluderar en kalcineurinhämmare (CNI), har försämring av proteinurin rapporterats när CNI ersatts med everolimus. När everolimus avbrutits och CNI satts in på nytt har tillståndet varit reversibelt. Säkerheten och effekten vid byte från CNI till everolimus har inte fastställts för denna patientgrupp. Patienter som får everolimus ska kontrolleras med avseende på proteinuri.

Det finns rapporter om en ökad risk för arteriell eller venös trombos i njuren, som har lett till transplantatförlust, vanligen inom de första 30 dagarna efter transplantationen.

I likhet med andra mTOR-hämmare kan everolimus försämra sårläkningen och därmed öka risken för komplikationer efter transplantationen (t ex att såret öppnar sig, vätska ansamlas och såret blir infekterat), vilka kan kräva ytterligare kirurgisk vård. Lymfocele är den av dessa händelser som oftast rapporterats hos njurtransplanterade patienter och tenderar att vara vanligare hos patienter med ett högt BMI. Frekvensen av perikardiell utgjutning och lungutgjutning är högre hos hjärttransplanterade patienter och frekvensen av ärrbråck är högre hos levertransplanterade patienter.

Samtidig administrering av everolimus och en kalcineurinhämmare (CNI) kan öka risken för CNI- inducerat hemolytiskt uremiskt syndrom/trombotisk trombocytopen purpura/trombotisk mikroangiopati.

Immunsuppressiva medel kan påverka vaccinationssvaret. Under behandling med immunsuppressiva medel, inklusive everolimus, kan vaccination vara mindre effektivt. Användande av levande vacciner ska undvikas.

En diagnos av interstitiell lungsjukdom (ILD) bör övervägas för patienter som har symptom överensstämmande med infektiös pneumoni, men som inte svarar på antibiotikabehandling och för vilka infektiösa, neoplastiska och andra icke-läkemedelsrelaterade orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Fall av ILD har rapporterats med everolimus, vilka i allmänhet har återgått till det normala när läkemedelsbehandlingen har avbrutits med eller utan glukokortikoidbehandling, även om dödsfall också har inträffat (se avsnitt Biverkningar).

Everolimus har visats öka risken för debut av diabetes mellitus efter transplantation. Blodglukoskoncentrationen ska följas noga hos patienter som behandlas med everolimus.

Det finns rapporter i litteraturen om reversibel azoospermi och oligospermi hos patienter som behandlas med mTOR-hämmare. Eftersom prekliniska toxikologiska studier har visat att everolimus kan reducera spermatogenesen måste manlig infertilitet beaktas som en potentiell risk vid långvarig behandling med everolimus.

Everolimus tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Nedan angivna biverkningsfrekvenser baseras på rapporterade händelser från analys av 12- månadersdata från multicenter, randomiserade, kontrollerade studier med everolimus i kombination med calcineurinhämmare (CNI) och kortikosterioder hos vuxna transplanterade patienter. Alla studier utom två (inom njurtransplantation) inkluderade grupper utan everolimus och CNI-baserad standardbehandling.

Everolimus i kombination med ciklosporin studerades i fem studier på sammanlagt 2 497 njurtransplanterade patienter (inkluderar två studier som inte hade kontrollgrupper som var utan everolimus) och i tre studier på sammanlagt 1 531 hjärttransplanterade patienter (ITT-populationer, se avsnitt Farmakodynamik).

Everolimus i kombination med takrolimus utvärderades i en studie som inkluderade 719 levertransplanterade patienter (ITT-populationer, se avsnitt Farmakodynamik).

De vanligaste biverkningarna är: infektioner, anemi, hyperlipidemi, debut av diabetes mellitus, sömnlöshet, huvudvärk, högt blodtryck, hosta, förstoppning, illamående, perifert ödem, försämrad sårläkning (inklusive pleurautgjutning och perikardiell utgjutning).

Uppkomsten av biverkningar kan bero på den immunsuppressiva behandlingen (dvs intensitet samt duration). I studier där everolimus kombinerades med ciklosporin observerades oftare förhöjda serumkreatininvärden hos patienter där everolimus användes i kombination med standarddos av ciklosporin mikroemulsion än hos kontrollpatienter. Den totala biverkningsfrekvensen var lägre med minskad dos av ciklosporin mikroemulsion (se avsnitt Farmakodynamik).

Everolimus säkerhetsprofil vid administrering tillsammans med reducerad dos av ciklosporin var liknande den profil som har beskrivits i de tre pivotala studierna, i vilka full dos av ciklosporin hade administrerats, förutom att höjningen av serumkreatinin var mindre frekvent och medel- och medianvärdena av serumkreatinin var lägre än i fas III-studierna.

Tabell 4 omfattar biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till everolimus och som rapporterats i fas III-studier. Om inget annat anges har biverkningarna identifierats i fas III-studier genom en ökad förekomst hos patienter behandlade med everolimus jämfört med patienter på standardbehandling utan everolimus eller, om det är en känd biverkning av jämförelseläkemedlet MPA vid njur-och hjärttransplantation, så har de angivits med samma frekvens (se avsnitt Farmakodynamik). Där inget annat anges är biverkningsprofilen relativt samstämmig för samtliga transplantationsindikationer. Biverkningarna redovisas utifrån MedDRAs organsystemklasser.

Biverkningarna anges med frekvenser som definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100; sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000).

¹ Vanliga vid njur- och levertransplantation ² Vanliga vid hjärt- och levertransplantation ³ Vid hjärttransplantation ⁴ Vid njur- och hjärttransplantation ⁵ Den SMQ-baserade sökningen av ILD visar frekvensen i kliniska studier. Denna breda sökning inkluderar även fall orsakade av relaterade händelser, t ex infektioner. Den frekvens som anges här kommer från en medicinsk översyn av alla kända fall.

⁶ Huvudsakligen hos patienter som erhållit samtidig behandling med ACE-hämmare ⁷ Vid njurtransplantation ⁸ Förhöjt gamma-GT, ASAT, ALAT

Prekliniska toxikologiska studier har visat att everolimus kan minska spermatogenesen, varför manlig infertilitet måste betraktas som en potentiell risk vid långvarig everolimusbehandling. Det finns litteraturrapporter om reversibel azoospermi och oligospermi hos patienter som har behandlats med mTOR-hämmare.

I kontrollerade kliniska studier monitorerades totalt 3 256 patienter som fick everolimus i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under minst 1 år. Av dessa utvecklade totalt 3,1 % maligniteter där 1,0 % fick hudmaligniteter och 0,60 % lymfom eller lymfoproliferativa sjukdomar.

Fall av interstitiell lungsjukdom indikerande intraparenkymal lunginflammation (pneumonit) och/eller fibros av icke-infektiös etiologi, några fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som erhållit rapamycin och dess derivat, inklusive everolimus. I de flesta fall återgår tillståndet till det normala efter att everolimusbehandlingen avbryts och/eller efter tillägg av glukokortikoider, men dödsfall har också inträffat.

Följande biverkningar har rapporterats efter försäljningsgodkännande av everolimus i form av spontan- och litteraturrapporter. Eftersom dessa biverkningar har rapporterats frivilligt från en population av okänd storlek är det inte möjligt att med säkerhet beräkna frekvensen. Dessa anges därför som ingen känd frekvens. Biverkningarna anges utifrån MedDRAs organsystemklass. Inom varje organsystem anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Säkerhetsinformationen för barn och ungdomar baseras på 36-månadersdata vid njurtransplantation och 24-månadersdata vid levertransplantation (se avsnitt Farmakodynamik).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via :

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Mammalian target of rapamycin (mTOR) kinashämmare, ATC-kod: L04AH02

Everolimus, en hämmare av proliferationssignaler, förhindrar transplantatavstötning i allotransplantationsmodeller hos gnagare och i icke-humana primatmodeller. Den utövar sin

immunsuppressiva effekt genom att hämma proliferation och följaktligen klonal expansion av antigenaktiverade T-celler, vilken styrs av T-cellspecifika interleukiner, t ex interleukin-2 och interleukin-15. Substansen hämmar ett intracellulärt signalsteg som utlöses vid bindning av dessa tillväxtfaktorer till respektive receptor på T-cellerna och som normalt leder till cellproliferation. Blockering av denna signal av everolimus leder till ett avstannande för cellerna i cellcykelns G1-fas.

På molekylär nivå bildar everolimus ett komplex med cytoplasmaproteinet FKBP-12. I närvaro av everolimus hämmas den tillväxtfaktor-stimulerade fosforyleringen av p70 S6-kinas. Eftersom fosforyleringen av p70 S6-kinas står under kontroll av FRAP (också benämnt m-TOR) tyder detta resultat på att everolimus-FKBP-12-komplexet binds till, och på så sätt interfererar med, FRAP- funktionen. FRAP är ett betydelsefullt reglerprotein som styr cellmetabolism, tillväxt och proliferation. Denna interferens med FRAP-funktionen förklarar avbrottet i cellcykeln som everolimus orsakar.

Everolimus har sålunda ett annat verkningssätt än ciklosporin. I prekliniska modeller av allogentransplantation var kombinationen av everolimus och ciklosporin mer effektiv än läkemedlen var för sig.

Effekten av everolimus är inte begränsad till T-cellerna. Substansen hämmar tämligen generellt tillväxtfaktor-stimulerad proliferation av hematopoetiska såväl som icke-hematopoetiska celler, exempelvis vaskulära glattmuskelceller. Tillväxtfaktorstimulerad vaskulär glattmuskelcells- proliferation, utlöst genom skada på endotelcellerna och ledande till bildning av neointima, spelar en nyckelroll i patogenesen av kronisk rejektion. Prekliniska studier har påvisat hämning av neointimabildning i aorta i en allogen transplantationsmodell hos råtta.

Njurtransplantation

Everolimus i fasta doser på 1,5 mg/dag och 3 mg/dag tillsammans med standarddos av ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider undersöktes i två fas III-studier hos vuxna de novo njurtransplanterade (B201 och B251). Mykofenolatmofetil (MMF) 1 g två gånger dagligen användes som jämförelseläkemedel. Det primära sammansatta effektmåttet var behandlingssvikt (biopsi- bekräftad akut avstötning, transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av ingen uppföljning) vid 6 månader och transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av ingen uppföljning vid 12 månader. Everolimus var, totalt sett, jämförbart med MMF vid non-inferiority-analys av dessa studier. Frekvensen av biopsibekräftad akut avstötning vid 6 månader i B201-studien var 21,6 %, 18,2 % samt 23,5 % för everolimus 1,5 mg/dag, everolimus 3 mg/dag respektive MMF-grupperna. I studie B251 var frekvenserna 17,1 %, 20,1 % samt 23,5 % för everolimus 1,5 mg/dag, everolimus 3 mg/dag respektive MMF-grupperna.

Minskad transplantatfunktion med förhöjda serumkreatininvärden observerades mer frekvent hos patienter med everolimus i kombination med standarddos av ciklosporin för mikroemulsion än hos patienter som behandlats med MMF. Denna effekt anses bero på ökad ciklosporin-nefrotoxicitet. Analyser av farmakodynamiken vid olika läkemedelskoncentrationer visade att njurfunktionen inte försämrades vid minskad exponering för ciklosporin samtidigt som effekten kvarstod så länge dalvärdet av everolimus låg över 3 ng/ml. Detta bekräftades senare i två fas III-studier (A2306 och A2307 på 237 respektive 256 patienter) där effekt och säkerhet av everolimus 1,5 mg och 3 mg per dag (initial dosering, fortsatt dosering baserad på dalvärdeskoncentrationen med mål ≥3 ng/ml) utvärderades i kombination med minskad exponering för ciklosporin. I båda studierna bevarades njurfunktionen utan att effekten försämrades. I dessa studier ingick emellertid ingen studiegrupp utan everolimus.

I en randomiserad, öppen, kontrollerad, multicenter fas III-studie, A2309, randomiserades 833 de novo njurtransplanterade patienter till en av två alternativa everolimusregimer med olika doser i kombination med en sänkt dos av ciklosporin eller en standardregim med natriummykofenolat (MPA) och ciklosporin. Behandlingen pågick i 12 månader. Alla patienter fick induktionsterapi med basiliximab före transplantationen och på dag 4 efter transplantationen. Efter transplantationen gavs steroider vid behov.

Initialdosering i de båda everolimusgrupperna var 1,5 mg/dag respektive 3 mg/dag, uppdelade i två doser. Doseringen modifierades från dag 5 och framåt så att dalkoncentrationen av everolimus bibehölls på 3-8 ng/ml respektive 6-12 ng/ml. Dosen av natriummykofenolat var 1,44 g/dag. Ciklosporindosen anpassades så att ett dalkoncentrationsintervall enligt tabell 6 upprätthölls. De faktiskt uppmätta blodkoncentrationerna av everolimus och ciklosporin (C₀ och C₂) visas i tabell 7.

Även om regimen med den högre everolimusdosen var lika effektiv som den med lägre dos, var den totala säkerheten sämre och därför rekommenderas inte regimen med högre dos.

Rekommenderad regim för everolimus är den med lägre dos (se avsnitt Dosering).

Siffrorna är genomsnittet ± SD av uppmätta värden, C₀ = dalkoncentration, C₂ = värdet 2 timmar efter dosering.

Det primära effektmåttet var ett sammansatt mått på behandlingsvikt (biopsibekräftad akut avstötning, transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av att uppföljning saknas). Resultatet visas i tabell 8.

(1:a kriterium) Skillnad % (everolimus - MPA) - - 95 % CI - -

(2:a kriterium) Behandlad BPAR 13,7 (38) 17,0 (47) Transplantatförlust 2,9 (8) 3,2 (9) Död 1,1 (3) 2,2 (6) Uppföljning saknas 1,8 (5) 3,2 (9)

(2:a kriterium) Transplantatförlust/död 4,0 (11) 5,4 (15) Transplantatförlust/död/ 5,8 (16) 8,7 (24) uppföljning saknas Mån = månader, 1:a = primärt, 2:a = sekundärt, CI = konfidensintervall, marginal för non-inferiority var 10 %. Sammansatt effektmått: behandlad (BPAR) biopsibekräftad akut avstötning, transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av att uppföljning saknas.

Förändrad njurfunktion, påvisat via beräkningar av glomerulär filtrationshastighet (GFR) med användning av MDRD, visas i tabell 9.

Proteinuri utvärderades vid planerade besök med teststicka för analys av urinprotein/kreatinin (se tabell 10). Ett koncentrations-effektsamband sågs för proteinurinivå och dalkoncentration av everolimus, särskilt vid C_min-värden över 8 ng/ml.

De biverkningar som rapporterades oftare för rekommenderad everolimusregim (den med lägre dos), jämfört med kontrollgruppen som fick MPA, inkluderas i tabell 4. En lägre frekvens av virusinfektioner rapporterades för everolimusbehandlade patienter, främst beroende på lägre rapporterad frekvens av CMV-infektion (0,7 % mot 5,95 %) och BK-virusinfektion (1,5 % mot 4,8 %).

Imputering av GFR-värden som saknades för månad 12: transplantatförlust = 0; död eller ingen uppgift pga. att uppföljning av njurfunktionen saknas = LOCF1 (last-observation-carried forward approach 1: behandlingsslut (fram till månad 12)).

MDRD: modifiering av kost vid njursjukdom.

1 mg/mmol = 8,84 mg/g TED: Behandlingsslut (värdet månad 12 eller LOCF)

I en 24 månader randomiserad, öppen, kontrollerad, tvåarmad multicenterstudie (A2433) randomiserades vuxna patienter med låg immunologisk risk till att inom 24 timmar efter

njurtransplantation få antingen everolimus och reducerat CNI (EVR+ rCNI) eller MPA och standard CNI (MPA+ sCNI). I EVR+rCNI-gruppen var startdosen av everolimus 3 mg/dag som 1,5 mg två gånger dagligen (givet tillsammans med takrolimus) eller 1,5 mg/dag som 0,75 mg två gånger dagligen (givet tillsammans med ciklosporin). Incidensfrekvenser för alla effektmått vid månad 12 och månad 24 sammanfattas i tabell 11. Säkerhetsfynden överensstämmer med de redan kända säkerhetsprofilerna för everolimus, MPA, ciklosporin och takrolimus. Incidensen av virusinfektioner såsom CMV- och BKV-infektioner var 28 (2,8 %) respektive 59 (5,8 %) i EVR+rCNI-gruppen och 137 (13,5 %) respektive 104 (10,3 %) i MPA+sCNI-gruppen.

95 % CI och p-värde för ”no difference test” ([EVR+rCNI] – [MPA+sCNI] = 0); mätpunkt markerad med # är jämförd med råa incidensfrekvenser, andra mätpunkter är jämförda med Kaplan-Meier incidensfrekvenser;

tBPAR: behandlad biopsi-bekräftad akut avstötning; CI; konfidensintervall; eGFR; uppskattad glomerulär filtrationshastighet; EVR; everolimus; MPA: mykofenolsyra; rCNI: calcineurinhämmare med reducerad exponering; sCNI: calcineurinhämmare med standardexponering

Hjärttransplantation I en tvåårig fas III-studie (B253) jämfördes everolimus 1,5 mg/dag och 3 mg/dag, i kombination med standarddoser av ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider, med azatioprin (AZA) 1_-3 mg/kg/dag. Den primära slutmätpunkten var ett sammansatt effektmått av frekvens av akut avstötning ≥ ISHLT grad 3A, akut avstötning med hemodynamisk påverkan, transplantatförlust, död eller uppföljningsförlust vid 6, 12 och 24 månader. Båda doserna av everolimus var överlägsna AZA vid 6, 12 och 24 månader. Frekvensen av biopsi-bekräftad akut avstötning ISHLT grad ≥3A vid 6 månader var 27,8 % för 1,5 mg/dag-gruppen, 19 % för 3 mg/dag-gruppen respektive 41,6 % för AZA-gruppen (p = 0,003 för 1,5 mg jämfört med kontroll, <0,001 för 3 mg jämfört med kontroll).

Baserat på intravaskulära ultraljudsdata av koronarartärerna från en delpopulation i studien, var båda everolimusdoserna signifikant mer effektiva än AZA för att förhindra transplantatvaskulopati (definierad som en ökning av intimans maximala tjocklek från ursprungsvärdet ≥0,5 mm för åtminstone ett matchat snitt), en viktig riskfaktor för sen transplantatförlust.

Förhöjda värden av serumkreatinin observerades mer frekvent hos patienter som hade behandlats med standarddos av ciklosporin mikroemulsion än hos patienter som behandlats med AZA. Dessa resultat indikerar att everolimus ökar den ciklosporininducerade njurtoxiciteten.

Studie A2411 var en randomiserad, 12-månaders, öppen studie som jämförde everolimus i kombination med reducerade doser av ciklosporin mikroemulsion samt kortikosteroider med mykofenolatmofetil (MMF) och standarddoser av ciklosporin mikroemulsion samt kortikosteroider hos de novo hjärttransplanterade patienter. Everolimus påbörjades vid dosen 1,5 mg/dag och dosen anpassades sedan för att bibehålla en dalkoncentration i blodet av everolimus mellan 3-8 ng/ml. MMF- doseringen påbörjades med 1 500 mg två gånger dagligen. Ciklosporin mikroemulsion doser anpassades till följande dalkoncentration (ng/ml):

Faktiska blodkoncentrationer som uppmätts visas i tabell 13.

* Dalkoncentrationer (C₀) i helblod

Förändringar i njurfunktion visas i tabell 14. Effektresultat visas i tabell 15.

* Inkluderar patienter med värden både vid start och vid besök

-7,8 (-20,3; 4,7) -8,6 (-22,5; 5,2)

-6,9 (-19,9; 6,1) -9,1 (-23,3; 5,2)

-

* Sammansatt effektmått: något av följande: - akut rejektion ≥ grad 3A, akut rejektion med hemodynamisk påverkan, graftförlust, död eller att uppföljning av patienten saknas.

Studie A2310 var en fas III, multicenter, randomiserad, öppen studie där två behandlingsregimer med everolimus och reducerad dos ciklosporin jämfördes mot en standardbehandling med mykofenolatmofetil (MMF) och ciklosporin under 24 månader. Användningen av induktionsbehandlingen var centerspecifik (ingen induktion, basiliximab eller thymoglobulin). Alla patienter fick kortikosteroider.

Startdosen i everolimusgrupperna var 1,5 mg/dag respektive 3 mg/dag och justerades för att uppnå ett dalkoncentrationsintervall av everolimus på mellan 3-8 ng/ml respektive 6-12 ng/ml. MMF-dosen var 3 g/dag. Ciklosporindoserna anpassades till samma dalkoncentrationer som i studie A2411. Blodkoncentrationerna av everolimus och ciklosporin redovisas i tabell 16.

Studiearmen med den experimentellt högre everolimusdosen avbröts i förtid på grund av ett ökat antal dödsfall, som orsakades av infektioner och hjärt-kärlsjukdomar, vilka inträffade inom de första 90 dagarna efter randomiseringen.

osporin (C₀ ng/ml)

151 (101) 269 (99) 245 (90) 202 (72) 176 (64) 167 (66)

Siffrorna är medelvärde ± (standardavvikelse) av uppmätta värden av C₀ = dalkoncentration

Effektresultat vid 12 månader visas i tabell 17.

Sammansatt effektmått: Akut rejektion påvisad med biopsi ISHLT ≥ grad 3A, akut rejektion med hemodynamisk påverkan, graftförlust/retransplantation, död eller att uppföljning av patienten saknas.

Den högre dödligheten i everolimusgruppen i förhållande till MMF-gruppen var främst ett resultat av ett ökat antal dödsfall på grund av infektion under de första tre månaderna hos de everolimuspatienter som fick induktion med thymoglobulin. En obalans i antalet dödsfall inom den subgrupp som fick thymoglobulin var särskilt tydlig hos patienter som var inlagda på sjukhus före transplantation och med LVAD (left ventricular assist device (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Njurfunktionen under studie A2310, beräknad genom glomerulär filtrationshastighet (GFR) med användning av MDRD, var 5,5 ml/min/1,73 m² (97,5 % CI: -10,9; -0,2) lägre för gruppen som fick 1,5 mg everolimus vid månad 12.

Denna skillnad observerades främst vid de studiecenter där de genomsnittliga ciklosporinkoncentrationerna var liknande under hela studieperioden hos de patienter som fick everolimus och de som randomiserades till kontrollgruppen. Detta fynd understryker vikten av att minska ciklosporinkoncentrationen vid kombinationbehandlig med everolimus enligt tabell 18 (se även avsnitt Dosering):

50-100

100-250

Skillnaden berodde dessutom främst på en skillnad som utvecklades under den första månaden efter transplantation när patienten fortfarande har en instabil hemodynamisk situation, vilket skulle kunna påverka analysen av njurfunktionen. Därefter var minskningen i genomsnittlig GFR från månad 1 till månad 12 betydligt mindre i everolimusgruppen jämfört med kontrollgruppen (-6,4 jämfört med - 13,7 ml/min, p = 0,002).

Proteinuri, uttryckt som protein i urinen: kreatininnivåer som uppmätts i vissa urinprov tenderade att vara högre hos everolimusbehandlade patienter. Sub-nefrotiska nivåer observerades hos 22 % av patienterna som fick everolimus jämfört med de som fick MMF (8,6 %). Nefrotiska nivåer rapporterades också (0,8 %), vilket motsvarar två patienter i varje behandlingsgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningarna hos de som fick 1,5 mg everolimus i studie A2310 överensstämmer med de som redovisas i tabell 4. En lägre frekvens av virusinfektioner rapporterades för patienter som behandlades med everolimus, främst beroende på en lägre rapportering av CMV-infektioner jämfört med MMF (7,2 % jämfört med 19,4 %).

Levertransplantation I en fas-III studie med vuxna levertransplanterade patienter (H2304) administrerades en reducerad dos av takrolimus med everolimus 1,0 mg två gånger dagligen med påbörjad everolimusbehandling cirka fyra veckor efter transplantationen, vilket jämfördes med en standarddos av takrolimus. Everolimus dosjusterades för att behålla en dalkoncentration i blodet på 3-8 ng/ml i gruppen som fick everolimus

med reducerad dos av takrolimus. I denna grupp justerades takrolimusdosen vartefter för att uppnå en dalkoncentration på 3-5 ng/ml under 12 månader.

Endast 2,6 % av deltagarna i studie H2304 var svarta, varför denna studie endast ger begränsad effekt- och säkerhetsdata för denna population (se avsnitt Dosering).

Sammantaget var incidensen av det sammansatta effektmåttet (tBPAR, transplantatförlust eller död) lägre i gruppen som fick everolimus med reducerad dos av takrolimus (6,7 %) jämfört med takrolimus i standarddos (9,7 %) i 12-månadersanalysen och resultaten var likartade vid 24 månader (se tabell 19).

Resultaten för de enskilda komponenterna av det sammansatta effektmåttet visas i tabell 20.

* tBPAR = behandlad biopsibekräftad akut avstötning

1. BPAR = biopsibekräftad akut avstötning; 2. tBPAR = behandlad biopsibekräftad akut avstötning

* Alla p-värden avser två-sidiga test med en signifikansnivå om 0,05.

En jämförelse mellan behandlingsgrupperna avseende förändring av eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m²] från tiden för randomisering (dag 30) till månad 12 och 24, visar en bättre njurfunktion för gruppen som fick everolimus med reducerad takrolimusdos (se tabell 21).

Minstakvadratmetoden (least squares), i medelvärde, med konfidensintervall på 97,5 %, p-värden från en ANCOVA-modell innefattande behandling och hepatit C-status som faktorer och utgångsvärdet av eGFR som kovariat.

P-värde (1): Non-inferiority test med NI-marginal = -6 ml/min/1,73 m² med ensidig 0,0125-nivå. P-värde (2): Superiority test med dubbelsidig 0,025-nivå.

En 24 månader, öppen, randomiserad, kontrollerad multicenterstudie (H2307) genomfördes på vuxna mottagare av levertransplantationer från levande givare (LDLT) i kombination med reducerad takrolimus (EVR+rTAC) som jämfördes med standardexponering av takrolimus (sTAC) för att visa jämförbar effekt mätt med sammansatt effektsvikt (tBPAR, graftförlust eller död) och åtminstone jämförbar eGFR. Den rekommenderade helblodskoncentrationen innan morgondosen (C-0h) till exponering (3 till 8 ng/ml) i EVR+rTAC-armen bibehölls under studien. Målintervallet för takrolimus på 3 till 5 ng/ml i kombination med everolimus valdes för sTAC-armen. Denna metod fick stöd av 12- månadersdata i studie H2304. I denna studie var majoriteten (n = 223, 78,5 %) av patienterna av asiatiskt ursprung. 284 patienter randomiserades till EVR+rTAC-gruppen (n = 142) eller sTAC- gruppen (n = 142). Uppskattning av KM för incidensen av de primära sammansatta effektsviktshändelserna (tBPAR, graftförlust eller död) vid månad 12 och månad 24 var jämförbart med EVR+rTAC- och sTAC-kontrollarmarna. eGFR förbättrades vid månad 12 och bibehölls konsekvent upp till månad 24. Biverkningarna i EVR+rTAC-gruppen i studie H2307 överensstämmer med säkerhetsresultaten från de pivotala studierna som beskrivs i avsnittet ”Biverkningar”.

<Läkemedlets namn> ska inte användas hos njur- och levertransplanterade pediatriska patienter (se avsnitt Dosering). Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för hjärttransplanterade pediatriska patienter (se avsnitt Dosering).

Everolimus utvärderades hos pediatriska njurtransplanterade patienter (1-18 år, n = 106) i en multicenter, randomiserad, öppen studie under 12 månader med ytterligare 24 månaders uppföljning, med två parallella grupper (1: 1); everolimus i kombination med reducerad dos av takrolimus och utsättning av kortikosteroider 6 månader efter transplantation, jämfört med mykofenolatmofetil och standarddos av takrolimus. Vid 12 månader var effekten av everolimus med reducerad dos av takrolimus och steroidutsättning jämförbar med mykofenolatmofetil och standarddos av takrolimus [9,6 % (5/52) mot 5,6 % (3/54)] för det primära sammansatta effektmåttet av BPAR, transplantatförlust och död. Samtliga händelser var BPAR och inga dödsfall eller transplantatförluster rapporterades. Vid 36 månaders uppföljning var det sammansatta effektmåttet samma i båda behandlingsgrupperna, medan behandlad BPAR rapporterades hos fem patienter i varje grupp. Transplantatförlust rapporterades hos en patient (2,1 %) i gruppen som fått everolimus med reducerad dos av takrolimus jämfört med två patienter (3,8 %) i gruppen som fått mykofenolatmofetil med

standarddos av takrolimus. Inga dödsfall rapporterades under studien. Extrapolering av data för everolimus hos vuxna njurtransplanterade patienter till pediatriska data och data i litteraturen, visar att det sammansatta effektmåttet var lägre jämfört med det som observerats hos vuxna. Njurfunktionen, beräknad genom uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) var jämförbart mellan båda studiegrupperna.

Sammantaget avbröt 35 % (18/52) av patienterna i everolimusgruppen behandlingen med studieläkemedlet, jämfört med 17 % (9/54) i kontrollgruppen, på grund av biverkningar/infektioner. De flesta biverkningar/infektioner som ledde till att behandlingen avbröts i förtid, berodde på enskilda händelser och rapporterades inte hos fler än en patient. I gruppen som fått everolimus med reducerad dos av takrolimus rapporterades posttransplantation lymfoproliferativ sjukdom (PTLD) hos två patienter och hepatocellulärt karcinom hos en patient.

Hos pediatriska levertransplanterade patienter (1 månad-18 år, n = 56), som antingen fick en fullstor lever eller en tekniskt modifierad lever från en avliden eller levande donator, utvärderades everolimus i kombination med reducerad dos av takrolimus eller ciklosporin i en multicenterstudie under 24 månader. Effektmåttet utgjordes av ett sammansatt effektmått (tBPAR, transplantatförlust och död vid 12 månader). Det primära sammansatta effektmåttet eller någon av dess komponenter inträffade hos två av 56 patienter. Inga dödsfall eller transplantatförluster rapporterades under 24 månaders behandling. En förbättring av njurfunktionen, mätt som en ökning av genomsnittlig beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR), från randomisering till 12 månader var 6,3 ml/min/1,73 m². En förbättring av njurfunktionen observerades även vid 24 månader, med en ökning av genomsnittlig eGFR från utgångsvärdet med 4,5 ml/min/1,73 m².

Hos pediatriska levertransplanterade patienter observerades ingen negativ påverkan på tillväxt eller pubertetsutveckling. Tre huvudsakliga säkerhetsproblem identifierades emellertid från analysen av säkerheten hos pediatriska levertransplantationspatienter jämfört med vuxna och publicerad litteratur: en hög andel som avbröt behandlingen med studieläkemedlet i förtid, allvarliga infektioner som ledde till sjukhusvistelse och PTLD. Incidensen för PTLD i gruppen 2-<18 år var högre, särskilt hos EBV negativa barn under 2 år, jämfört med vuxna och i publicerad litteratur. Baserat på säkerhetsdata och nytta-riskprofil rekommenderas inte användning.

Tablett.

Tabletterna är vita till benvita, runda tabletter.

0,25 mg (diameter på 5,5 mm): präglade med ”EVR” på ena sidan och ”25” på den andra. 0,5 mg (diameter på 7 mm): präglade med ”EVR” på ena sidan och ”50” på den andra. 0,75 mg (diameter på 8,5 mm): präglade med ”EVR” på ena sidan och ”75” på den andra. 1 mg (diameter på 9 mm): präglade med ”EVR” på ena sidan och ”100” på den andra.

Everolimus metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 i levern och i viss grad i tarmväggen och är ett substrat för P-glykoprotein (PgP), transportmekanism för många läkemedel. Därför kan absorption och efterföljande elimination av systemiskt absorberat everolimus påverkas av läkemedel som inverkar på CYP3A4 och/eller P-glykoprotein. Samtidig behandling med starka hämmare och inducerare av CYP3A4 rekommenderas inte. Hämmare av P-glykoprotein kan öka inflödet av everolimus från intestinala celler och öka blodkoncentrationen av everolimus. Everolimus var in vitro en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6. Alla interaktionsstudier in vivo utfördes utan ciklosporin.

Samtidig administrering av everolimus (10 mg dagligen) och långverkande oktreotid gav ett ökat C_min av oktreotid med ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47.

Everolimus hade en mindre klinisk påverkan på ciklosporins farmakokinetik hos njur- och hjärttransplanterade patienter som erhöll ciklosporin mikroemulsion.

Administrering av everolimus i singeldos tillsammans med antingen atorvastatin eller pravastatin till friska försökspersoner påverkade inte farmakokinetiken av atorvastatin, pravastatin eller everolimus i plasma i någon kliniskt relevant omfattning. Detta gäller även för total HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma. Dessa resultat kan inte extrapoleras till andra HMG-CoA-reduktashämmare. Patienter ska kontrolleras med avseende på utveckling av rhabdomyolys och andra biverkningar som beskrivs i produktresuméerna för dessa produkter.

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på in vitro resultat). Emellertid kan hämning av CYP3A4 och PgP i tarmen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig administrering av en oral dos av midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A4, och everolimus ledde till att C_max för midazolam ökade med 25 % och AUC med 30 %. Effekten beror sannolikt på en hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4- substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om everolimus tas med oralt administrerat CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller ergotalkaloidderivat) ska patienten monitoreras med avseende på de biverkningar som beskrivs i produktinformationen för oralt administrerade CYP3A4-substrat.

Immunsuppressiva medel kan påverka vaccinationssvaret, och vaccination under behandling med everolimus kan vara mindre effektivt. Användande av levande vacciner ska undvikas.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Adekvata data från behandling med everolimus hos gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryo/foetal toxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för människa är okänd. Everolimus ska endast ges till gravida kvinnor, om den potentiella nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder ska tillrådas att använda effektiv antikonceptionell metod under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter behandlingens slut.

Det är okänt om everolimus utsöndras i bröstmjölk. Everolimus och/eller dess metaboliter utsöndrades snabbt i mjölk hos digivande råtta. Därför ska kvinnor som intar everolimus inte amma.

Det finns rapporter i litteraturen om reversibel azoospermi och oligospermi hos patienter som behandlas med mTOR-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för att everolimus orsakar infertilitet hos manliga och kvinnliga patienter är okänd. Infertilitet hos män samt sekundär amenorré har dock observerats.

Everolimus har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

I djurstudier visade everolimus en låg akut toxisk potential. Inga dödsfall eller allvarlig toxicitet observerades efter enstaka orala doser på upp till 2 000 mg/kg (övre gräns) hos varken mus eller råtta.

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Ett enstaka fall av oavsiktligt intag av 1,5 mg everolimus till ett 2-årigt barn har inträffat. Inga ogynnsamma effekter observerades. Enstaka doser, upp till 25 mg, har administrerats till transplantationspatienter med acceptabel akut tolererbarhet. Allmänt stödjande åtgärder ska initieras vid alla fall av överdosering.

Efter oral administrering erhölls maximal koncentration 1 till 2 timmar efter dosintag. Blodkoncentrationen är proportionell mot dosen i området 0,25 till 15 mg hos transplanterade patienter. Den relativa biotillgängligheten av den dispergerbara tabletten jämfört med tabletten är 0,90 (90 % CI: 0,76-1,07) baserat på AUC-förhållandet.

Effekt av föda

Everolimus C_max och AUC reduceras med 60 % respektive 16 % när tabletten ges i samband med en fettrik måltid. För att minimera denna variabilitet bör <Läkemedlets namn> konsekvent tas med eller utan föda.

Blod/plasmaförhållandet av everolimus är koncentrationsberoende och varierar från 17 % till 73 % i intervallet 5 till 5 000 ng/ml. Proteinbindningen i plasma är cirka 74 % hos friska försökspersoner och patienter med måttligt försämrad leverfunktion. Distributionsvolymen i slutfasen (Vz/F) hos stabila njurtransplanterade patienter är 342 ± 107 liter.

Everolimus är ett substrat till CYP3A4 och P-glykoprotein. Efter oral administrering är everolimus den huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre

aktivitet än everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största delen av den totala farmakologiska aktiviteten.

Efter en enstaka radioaktivt märkt dos av everolimus till transplanterade patienter, som fick ciklosporin, återfanns den största delen av radioaktiviteten (80 %) i faeces och endast en mindre mängd (5 %) i urinen. Oförändrat läkemedel kunde inte påvisas vare sig i urin eller feces.

Farmakokinetiken var jämförbar för njur- och hjärttransplanterade patienter som fick everolimus två gånger dagligen samtidigt med ciklosporin mikroemulsion. Jämviktskoncentrationen (steady-state) uppnåddes vid dag 4 med en ackumulerad blodkoncentration som var två till tre gånger högre än den nivå som erhölls efter första dosen. T_max uppnås 1 till 2 timmar efter dosering. Vid dosen 0,75 mg respektive 1,5 mg två gånger dagligen ligger C_max på i genomsnitt 11,1 ± 4,6 respektive 20,3 ± 8,0 ng/ml och AUC i genomsnitt på 75 ± 31 respektive 131 ± 59 ng^.tim/ml. Lägsta blodkoncentrationen (C_min) före nästa dos låg i genomsnitt på 4,1 ± 2,1 respektive 7,1 ± 4,6 ng/ml vid en dosering av 0,75 respektive 1,5 mg två gånger dagligen. Everolimusexponeringen förändras ej med tiden under det första året efter transplantationen. C_min är signifikant korrelerad till AUC med en korrelationskoefficient som ligger mellan 0,86 och 0,94.

Baserat på en populationfarmakokinetisk analys är oralt clearance (CL/F) 8,8 l/tim (27 % interpatientvariation) och den centrala distributionsvolymen (Vc/F) 110 l (36 % interpatientvariation). Residualvariabilitet i blodkoncentrationer är 31 %. Halveringstiden för eliminationen är 28 ± 7 timmar.

Nedsatt leverfunktion I jämförelse med AUC för everolimus hos patienter med normal leverfunktion, var genomsnittligt AUC hos 6 patienter med lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A) 1,6 gånger högre, i två oberoende studier med grupper om 8 och 9 patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child- Pugh klass B) 2,1 respektive 3,3 gånger högre och hos 6 patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) 3,6 gånger högre. Genomsnittlig halveringstid var 52, 59 och 78 timmar vid lätt, måttlig respektive svår leverfunktionsnedsättning. Den förlängda halveringstiden fördröjer tiden till steady-statekoncentration för everolimus.

Nedsatt njurfunktion

Njurfunktionsförsämring efter transplantationen (kreatininclearance intervall 11-107 ml/min) påverkade ej farmakokinetiken av everolimus.

Pediatrisk population

Fjorton de novo njurtransplanterade patienter (2-16 år) fick en startdos på 0,8 mg/m² (maximalt 1,5 mg) everolimus dispergerbara tabletter två gånger dagligen i kombination med ciklosporin mikroemulsion. Doseringen justerades därefter individuellt med koncentrationsbestämning för att upprätthålla everolimusdalkoncentration ≥3 ng/ml före dosering. Vid steady-state var everolimusdalkoncentration 6,2 ± 2,4 ng/ml, C_max 18,2 ± 5,5 ng/ml och AUC 118 ± 28 ng^.tim/ml, vilket är jämförbart med vuxna som fick everolimus med liknande pre-dos dalvärden. Steady-state CL/F var 7,1 ± 1,7 l/tim/m² och halveringstiden för eliminationen var 30 ± 11 timmar hos barn.

Äldre

En begränsad minskning i everolimus orala clearance med 0,33 % per år beräknades hos vuxna (studerat åldersintervall var 16-70 år). Inga dosjusteringar anses vara nödvändiga.

Etnicitet

Grundat på populationskinetisk analys är oralt clearance (CL/F) i genomsnitt 20 % högre hos svarta transplantationspatienter (se avsnitt Dosering).

Medelvärdet av everolimusdalvärde under de första 6 månaderna efter transplantation var relaterad till incidensen av biopsibekräftad akut avstötning och till trombocytopeni hos njur- och hjärttransplanterade patienter (se tabell 22).

Hos levertransplanterade patienter är sambandet mellan genomsnittlig dalkoncentration av everolimus och förekomsten av biopsibekräftad akut avstötning mindre väldefinierad. Någon korrelation mellan högre everolimusexponering och biverkningar som trombocytopeni har inte observerats (se tabell 22).

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan (tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi) och endast hos råttor påverkades lungorna (ökat antal alveolära makrofager) och ögonen (linsgrumlingar i främre suturlinjen). Mindre njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller minigrisar.

Spontant förekommande bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos apa, coccidia-infestation i mag-tarmkanalen hos smågrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycks förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska exponeringskoncentrationer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller över, utom för fynden i råtta, vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

Ciklosporin i kombination med everolimus gav högre systemisk exponering för everolimus och ökad toxicitet. Inga nya målorgan noterades i råtta. Apor uppvisade hemorragier och arteriter i flera organ.

I en fertilitetsstudie på råtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver. Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket är inom det terapeutiska exponeringsintervallet och orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det finns bevis för att denna effekt är reversibel. Fertiliteten hos honråttor påverkades inte, men everolimus går över i placenta och är toxiskt för befruktade ägg. Hos råttor orsakade everolimus embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och 0,9 mg/kg (t ex ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential hos mus och råtta vid de högsta doserna motsvarande 8,6 och 0,3 gånger den kliniska exponeringen.

Butylhydroxitoluen (E321) Laktosmonohydrat Hypromellos Vattenfritt laktos Krospovidon Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Efter första öppnandet ska burken förvaras väl tillsluten och torrt.

Everolimus EQL Pharma 0,25/0,5/0,75 mg tabletter:

Aluminium/aluminiumblister med torkmedel i förpackningar om 50, 60, 100 eller 250 tabletter.

Everolimus EQL Pharma 1 mg tabletter:

Aluminium/aluminiumblister med torkmedel i förpackningar om 50, 60, 100 eller 250 tabletter. Aluminium/aluminiumblister i förpackningar om 50, 60, 100 eller 250 tabletter.

HDPE-burk med 60 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Everolimus EQL Pharma 0,25 mg tabletter Everolimus EQL Pharma 0,5 mg tabletter Everolimus EQL Pharma 0,75 mg tabletter Everolimus EQL Pharma 1 mg tabletter

Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 2 mg laktosmonohydrat och 37 mg vattenfritt laktos.

Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 4 mg laktosmonohydrat och 74 mg vattenfritt laktos.

Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 7 mg laktosmonohydrat och 111 mg vattenfritt laktos.

Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 9 mg laktosmonohydrat och 149 mg vattenfritt laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

EQL Pharma AB Stortorget 1 222 23 Lund Sverige

0,25 mg: 69399 0,5 mg: 69400 0,75 mg: 69401 1 mg: 69402

Datum för det första godkännandet:2026-08-27

2026-08-27