Everolimus teva

Behandling med Everolimus Teva ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling med cancerläkemedel.

Everolimus Teva finns som 2,5 mg, 5 mg, 7,5 och 10 mg tabletter för de olika dosrekommendationerna.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som klinisk nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller tillfällig utsättning av behandling med everolimus. För biverkningar av grad 1 behövs oftast

ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en dos om 5 mg dagligen och denna dos får inte understigas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

• Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A) – rekommenderad daglig dos är 7,5 mg.

• Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B) – rekommenderad daglig dos är 5 mg.

• Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) – everolimus rekommenderas enbart om den önskade effekten överväger risken. I detta fall, får en daglig dos på 2,5 mg inte överskridas. Dosjusteringar får enbart göras om patientens leverstatus (Child-Pugh) ändras under behandlingen (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för everolimus för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Behandling med Everolimus Teva ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med TSC och koncentrationsbestämning.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen ska fortgå så länge klinisk nytta ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Noggrann titrering kan vara nödvändigt för att uppnå optimal terapeutisk effekt. Vilka doser som tolereras och är effektiva varierar mellan patienter. Samtidig behandling med antiepileptika kan påverka metabolismen av everolimus och kan bidra till sådana variationer (se avsnitt Interaktioner). Doseringen är individuell och baseras på kroppsyta (body surface area, BSA) enligt Dubois formel, med vikt (W) i kg och höjd (H) i centimeter:

BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Rekommenderad startdos av everolimus för behandling av patienter med SEGA är 4,5 mg/m2. En högre startdos om 7 mg/m² rekommenderas för patienter mellan 1 och 3 år, baserat på farmakokinetiska modeller (se avsnitt Farmakokinetik). Olika styrkor av Everolimus Teva tabletter kan kombineras för att uppnå önskad dos.

Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska utvärderas 1 vecka efter behandlingsstart. Dosen ska titreras till en dalkoncentration på 5 till 15 ng/ml. Dosen kan höjas för att uppnå en högre dalkoncentration inom målintervallet för att uppnå optimal effekt, med förbehåll för tolerabiliteten.

Dosen ska titreras individuellt med en dosökning på 2,5 mg åt gången i syfte att nå dalkoncentrationen för optimalt kliniskt svar. Vid planering av dostitreringen ska effekt, säkerhet, samtidig medicinering och aktuell dalkoncentration beaktas. Individuellt anpassad dostitrering kan baseras på det enkla förhållandet:

Ny everolimusdos = nuvarande dos x (målkoncentration / nuvarande koncentration)

Exempel: patientens nuvarande dos utifrån kroppsytan är 2,5 mg och steady state- koncentrationen är 4 ng/ml. I syfte att nå en målkoncentration som är högre än den lägsta koncentrationen Cmin på 5 ng/ml, t.ex. 8 ng/ml, blir den nya everolimusdosen 5 mg (en ökning med 2,5 mg jämfört med nuvarande dagliga dos). I de fall där den nya dosen är inte en multipel av 2,5 mg, bör den avrundas till närmast tillgängliga tablettstyrka.

Doseringsrekommendationerna för barn med SEGA är desamma som för vuxna, förutom hos patienter mellan 1 och 3 år och hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt Farmakokinetik).

SEGA-volymen ska utvärderas ca 3 månader efter behandlingsstart med everolimus och efterföljande dosjusteringar ska göras med hänsyn till SEGA-volym, motsvarande dalkoncentration och tolerabilitet.

När en stabil dos har uppnåtts bör dalkoncentrationen monitoreras, var 3:e till 6:e månad hos patienter med föränderlig kroppsyta (BSA), och var 6:e till 12:e månad hos patienter med stabil BSA, under hela behandlingen.

Behandlingen ska fortgå så länge klinisk nytta ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller tillfällig utsättning av everolimus vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en cirka 50 % lägre dos än den som administrerades tidigare. För dosreduktion som understiger lägsta tillgängliga styrka bör dosering varannan dag övervägas.

Tabell 2 sammanfattar rekommendationer för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Koncentrationsbestämning av everolimus i blodet med en validerad analysmetod krävs för patienter som behandlas för SEGA. Dalkoncentrationen ska utvärderas åtminstone 1 vecka efter den första dosen, efter eventuella dosändringar eller byte av beredningsform, efter eventuell behandlingsstart av CYP3A4-hämmare, ändrad dosering av dessa (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner) eller efter förändrad leverfunktionsstatus (Child-Pugh) (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt Farmakokinetik). Dalkoncentrationen ska fastställas 2-4 veckor efter påbörjad eller ändrad samtidig behandling med CYP3A4-inducerare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner) för att ta hänsyn till den naturliga nedbrytningstiden av inducerade enzymer.

Koncentrationsbestämning av everolimus i blodet med en validerad analysmetod är ett alternativ som bör övervägas för patienter som behandlas för renalt angiomyolipom associerat med TSC (se avsnitt Farmakodynamik) efter initiering eller förändring av samtidig administrering med CYP3A4- inducerare eller -hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner) eller efter förändrad leverstatus (Child-Pugh) (se avsnitt ”Nedsatt leverfunktion” nedan och avsnitt Farmakokinetik).

När så är möjligt bör samma analys och laboratorium för koncentrationsbestämning användas under hela behandlingen.

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

• Patienter med renalt angiomyolipom associerat med TSC:

o Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A): rekommenderad dos är 7,5 mg dagligen. o Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B): rekommenderad dos är 5 mg dagligen. o Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C): Everolimus rekommenderas enbart om

den förväntade nyttan överväger den eventuella risken. I dessa fall ska en dos om 2,5 mg dagligen inte överskridas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Om patientens leverfunktionstatus (Child-Pugh) förändras under behandlingen rekommenderas dosjustering.

• Patienter med SEGA associerat med TSC:

o Patienter <18 år:

Everolimus rekommenderas inte hos patienter <18 år med SEGA och nedsatt leverfunktion.

o Patienter ≥18 år:

- Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A): 75 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

- Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B): 50 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

- Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C): Everolimus rekommenderas endast om den förväntade nyttan överväger risken. I dessa fall får dosen inte överstiga 25 % av den rekommenderade startdosen beräknat utifrån BSA (avrundat till närmaste styrka).

Dalkoncentrationen av everolimus i helblod ska fastställas senast 1 vecka efter förändrad leverfunktionsstatus (Child-Pugh).

Pediatrisk population

• Säkerhet och effekt för everolimus för barn i åldern 0 till 18 år med renalt angiomyolipom associerat med TSC utan SEGA har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

• Säkerhet, effekt och farmakokinetisk profil för everolimus för barn under 1 års ålder med

SEGA associerat med TSC har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Kliniska studieresultat för everolimus har inte visat någon påverkan på tillväxt och pubertal utveckling.

Everolimus Teva ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik). Everolimus Teva-tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten. Tabletterna ska inte tuggas eller krossas.

För patienter med TSC som har SEGA och som inte kan svälja tabletter kan tabletten/tabletterna lösas upp helt i ett glas med ca 30 ml vatten genom varsam omrörning tills tabletten/tabletterna har sönderfallit fullständigt (ca 8,5 minuter) omedelbart före intag. Efter att lösningen intagits måste kvarvarande rester lösas upp med samma mängd vatten och därefter intas.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Everolimus Teva är indicerat för behandling av hormonreceptorpositiv och HER2/neu-negativ avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor utan symtomatisk visceral sjukdom i kombination med exemestan i samband med recidiv eller sjukdomsprogress efter tidigare behandling med en ickesteroid aromatashämmare.

Everolimus Teva är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl eller måttligt differentierade, neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas hos vuxna med progredierad sjukdom.

Everolimus Teva är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl differentierade (grad 1 eller grad 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från magtarmkanalen eller lungorna hos vuxna med progredierad sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Everolimus Teva är indicerat för behandling av patienter med avancerad njurcellscancer, där sjukdomen har progredierat under eller efter behandling med VEGF-hämmare.

Everolimus Teva är indicerat för behandling av vuxna patienter med renalt angiomyolipom associerat med TSC med risk för komplikationer (baserat på faktorer som tumörstorlek, förekomst av aneurysm, multipla eller bilaterala tumörer) men för vilka omedelbar kirurgi inte krävs.

Indikationen baseras på analyser av förändringar av angiomyolipomens totala volym.

Everolimus Teva är indicerat för behandling av vuxna och barn med SEGA associerat med TSC som kräver terapeutisk intervention, men för vilka kirurgi inte är lämpligt.

Indikationen baseras på analyser av förändringar av SEGA-volym. Annan klinisk nytta, såsom förbättring av sjukdomsrelaterade symtom, har inte visats.

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus.

Fall av icke-infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) rapporteras ofta hos patienter som tar everolimus (se avsnitt Biverkningar).

Fall av icke-infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) har beskrivits som mycket vanlig hos patienter med framskriden njurcellscancer (RCC) som behandlas med everolimus (se avsnitt Biverkningar).

Vissa fall har varit svåra, i sällsynta fall med fatal utgång. Diagnosen icke-infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska och andra icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid differentialdiagnostik av icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se ”Infektioner” nedan). Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som har få eller inga symtom kan fortsätta med everolimusbehandlingen utan dosjustering.

Om symtomen är måttliga (grad 2) eller allvarliga (grad 3) kan behandling med kortikosteroider vara indicerat tills kliniska symtom avklingar.

Om symtomen är måttliga ska behandlingsavbrott övervägas tills symtomen förbättras. Behandling med kortikosteroider kan vara indicerad. Everolimus kan återinsättas med en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som gavs tidigare.

Om symtomen på icke-infektiös pneumonit är svåra ska everolimus utsättas, och behandling med kortikosteroider kan vara tillrådlig tills de kliniska symtomen avklingar.

Everolimus kan återinsättas med en daglig dos som är ca 50 % lägre än den dos som gavs tidigare, beroende på de individuella kliniska omständigheterna.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax mot PJP/PCP övervägas.

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-, virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt Biverkningar). Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller PJP/PCP samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter som tar everolimus.

Vissa av dessa infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis, andnings- eller leversvikt) och fatala.

Vissa av dessa infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis (inklusive septisk chock), andnings- eller leversvikt) och har i några fall varit fatala hos vuxna och pediatriska patienter (se avsnitt Biverkningar).

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med everolimus. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan behandling med everolimus påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under behandling med everolimus. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig behandling och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med everolimus.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med everolimus omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av PJP/PCP, några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné, rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt andning) har observerats med everolimus (se avsnitt Kontraindikationer).

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt Interaktioner).

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade

biverkningen hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt Biverkningar). Stomatit inträffar oftast inom de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie hos postmenopausala bröstcancerpatienter som behandlades med everolimus plus exemestan, tyder på att användning av en alkoholfri oral kortikosteroidlösning, administrerad som munskölj under de inledande 8 behandlingsveckorna kan minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt Farmakodynamik). Hantering av stomatit kan därmed innefatta profylaktisk (hos vuxna) och/eller terapeutisk lokal behandling med en alkoholfri oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol, väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har diagnostiserats (se avsnitt Interaktioner).

Allvarliga fall av blödning, vissa med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med everolimus vid användning inom onkologi. Inga allvarliga fall av renal blödning har rapporterats vid användning inom TSC.

Försiktighet rekommenderas hos patienter som tar everolimus, särskilt vid samtidig behandling med aktiva substanser som är kända för att påverka trombocytfunktionen eller kan öka risken för blödning, samt hos patienter med anamnes på blödningsrubbningar. Vårdpersonal och patienter bör vara uppmärksamma på tecken och symtom på blödning under hela behandlingsperioden, särskilt om flera riskfaktorer för blödning föreligger.

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt Biverkningar). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Monitorering av njurfunktion, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i urinen eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med everolimus och därefter med jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum rekommenderas före insättning av behandling med everolimus och därefter med jämna mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när everolimus ges samtidigt med andra läkemedel som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås innan behandling med everolimus sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. Monitorering av kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med everolimus och därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med everolimus och därefter med jämna mellanrum.

I en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie hos patienter med funktionella carcinoida tumörer jämfördes everolimus plus långverkande oktreotid med placebo plus långverkande oktreotid. Studien uppnådde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad [PFS]) och interimsanalysen för total överlevnad (OS) gynnade numeriskt gruppen placebo plus långverkande oktreotid. Därför har inte säkerhet och effekt av everolimus hos patienter med funktionella carcinoida tumörer kunnat fastställas.

Hos patienter med icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag- tarmkanalen eller lungorna och goda prognostiska faktorer, t.ex. primärtumör i ileum och normala kromogranin A-värden eller avsaknad av skelettpåverkan, bör en individuell nytta- riskbedömning göras innan behandling med everolimus påbörjas. Det finns begränsade belägg för fördelaktig PFS i subgruppen som hade primärtumör med ursprung i ileum (se avsnitt Farmakodynamik).

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska undvikas. Om samtidig administration av måttliga CYP3A4 och/eller PgP-hämmare eller -inducerare inte kan undvikas, ska patientens kliniska tillstånd noga övervakas.

Dosjusteringar av everolimus bör övervägas baserat på prognosticerad AUC (se avsnitt Interaktioner).

Övervakning av dalkoncentrationerna av everolimus och dosjustering av everolimus kan vara nödvändig (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig behandling med potenta CYP3A4/PgP–hämmare resulterar i kraftigt ökade plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt Interaktioner). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte samtidig behandling med everolimus och potenta hämmare.

Försiktighet ska iakttas när everolimus tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner.

Om everolimus tas tillsammans med något sådant läkemedel (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller derivat av ergotalkaloider), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt Interaktioner).

Om everolimus tas tillsammans med något sådant läkemedel (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivat av ergotalkaloider eller karbamazepin), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt Interaktioner).

Exponeringen för everolimus ökar hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetik).

Everolimus rekommenderas endast hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child- Pugh C) om den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

För närvarande finns inga kliniska säkerhets- och effektdata tillgängliga för att kunna ge rekommendationer om dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Everolimus rekommenderas inte för användning hos patienter:

• ≥18 år och kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) såvida inte den förväntade nyttan överväger den eventuella risken (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

• <18 år med SEGA och nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, B och C) (se avsnitt Dosering och

5.2).

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med everolimus (se avsnitt Interaktioner).

För barn med SEGA som inte kräver omedelbar behandling rekommenderas att barnvaccinationsprogrammet med levande vacciner fullföljs innan behandling med everolimus påbörjas, i enlighet med lokala behandlingsriktlinjer.

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive everolimus. Försiktighet bör därför iakttas vid användning av everolimus tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

Allvarliga och kraftiga strålreaktioner (som t.ex. strålningsesofagit, strålningspneumonit och strålningsskada i huden), inklusive fall med dödlig utgång har rapporterats när everolimus tagits under eller en kort tid efter strålbehandling. Försiktighet ska därför iakttas för potentiering av strålbehandlingstoxicitet hos patienter som tar everolimus i nära tidsmässig relation till strålbehandling.

Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall syndrome, RRS) har dessutom rapporterats hos patienter som tagit everolimus och fått strålbehandling tidigare. Vid RRS ska uppehåll eller utsättning av behandlingen med everolimus övervägas.

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda uppgifter från elva kliniska studier där 2879 patienter behandlades med everolimus. Fem av studierna var randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier och sex var öppna fas I och fas II-studier relaterade till de godkända indikationerna.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) utifrån sammanställda säkerhetsuppgifter var (i fallande ordning): stomatit, utslag, fatigue, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi, smakrubbning, pneumonit, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktnedgång, hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och huvudvärk.

De biverkningar av grad 3-4 som var oftast förekommande (incidens ≥1/100, <1/10) var stomatit, anemi, hyperglykemi, infektioner, fatigue, diarré, pneumonit, asteni, trombocytopeni, neutropeni, dyspné, proteinuri, lymfopeni, blödning, hypofosfatemi, hudutslag, hypertoni, pneumoni, förhöjt ALAT/ASAT och diabetes mellitus. Graderna följer CTCAE Version 3.0 och 4.03.

Tabell 4 visar frekvensen av rapporterade biverkningar från den sammanlagda analysen av säkerhetsbedömningen. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-systemets organklassificering och frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med njursvikt (även med dödlig utgång) och proteinuri. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av PJP/PCP, några med dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats, både med och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Enligt en sammanställning av säkerhetsdata var 37 % av patienterna som behandlades med everolimus ≥65 år. Andelen patienter med en biverkning som ledde till utsättning av läkemedlet var högre hos patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De biverkningarna som orsakade utsättning i flest fall var pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), stomatit, fatigue och dyspné.

Tre randomiserade, dubbel-blinda, placebo-kontrollerade, pivotala, fas III-studier med dubbelblinda och öppna behandlingsperioder och en icke-randomiserad, öppen fas II-studie med en behandlingsgrupp ligger till grund för säkerhetsprofilen av everolimus (n=612, varav 409 patienter < 18 år; exponeringstiden var i median 36,8 månader [intervall: 0,5 till 83,2]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad fas III- studie som jämförde tilläggsbehandling med låg respektive hög exponering av everolimus (låg dalkoncentration [LT=low trough], intervall 3-7 ng/ml [n=117], och hög dalkoncentration [HT=high trough], intervall 9-15 ng/ml [n=130]) med placebo (n=119) hos patienter med TSC och refraktära partiella anfall, vilka stod på 1 till 3 antiepileptika. Mediantiden för den dubbelblinda behandlingsperioden var 18 veckor. Den kumulativa exponeringstiden för everolimus (361 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 30,4 månader (intervall: 0,5 till 48,8).

• EXIST-2 (CRAD001M2302): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, fas III- studie av everolimus (n=79) jämfört med placebo (n=39) hos patienter med antingen TSC och renalt angiomyolipom (n=113) eller sporadisk lymfangioleiomyomatos (LAM) och renalt angiomyolipom (n=5). Mediantiden för blindad behandling i studien var 48,1 veckor (intervall: 2 till 115) för patienter som fick everolimus och 45,0 veckor (intervall: 9 till 115) för de som fick placebo. Den kumulativa exponeringstiden för everolimus (112 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 46,9 månader (intervall: 0,5 till 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): Detta är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, fas III- studie av everolimus (n=78) jämfört med placebo (n=39) hos patienter med TSC och SEGA oavsett ålder. Mediantiden för blindad behandling i studien var 52,2 veckor (intervall: 24 till

89) för de patienter som fick everolimus och 46,6 veckor (intervall: 14 till 88) för de som fick placebo. Den kumulativa exponeringstiden för everolimus (111 patienter fick minst en dos av everolimus) var i median 47,1 månader (intervall: 1,9 till 58,3).

• CRAD001C2485: Detta är en prospektiv, öppen, enarmad fas II-studie av everolimus hos patienter med SEGA (n=28). Mediantiden för exponering var 67,8 månader (intervall: 4,7 till 83,2).

Nedan beskrivs de biverkningar som bedöms vara associerade med användning av everolimus, baserat på granskning och medicinsk bedömning av samtliga biverkningar som har rapporterats i ovanstående studier.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) från poolade säkerhetsdata är (i fallande ordning): stomatit, feber, nasofaryngit, diarré, övre luftvägsinfektion, kräkning, hosta, hudutslag, huvudvärk, amenorré, akne, pneumoni, urinvägsinfektion, sinuit, oregelbunden menstruation, faryngit, minskad aptit, trötthet, hyperkolesterolemi och hypertoni. De vanligaste biverkningarna av grad 3-4 (incidens ≥1 %) var pneumoni, stomatit, amennoré, neutropeni, feber, oregelbunden menstruation, hypofosfatemi, diarré och cellulit. Gradering enligt CTCAE, version 3.0 och 4.03.

Tabell 5 visar incidensen av biverkningar och baseras på sammanslagna data från patienter som fått everolimus i de tre TSC-studierna (innefattande både dubbelblind fas och, i förekommande fall, öppen förlängningsfas). Biverkningarna listas enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Frekvenserna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

^d Frekvensen baseras på antalet kvinnor 10-55 år under behandling från poolade data. ^e Biverkning identifierad efter godkännande för försäljning.

I kliniska studier har everolimus associerats med allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med njursvikt (även med dödlig utgång), proteinuri och förhöjt serumkreatinin. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska studier har everolimus associerats med blödning. I sällsynta fall har dödlig utgång observerades vid användning inom onkologi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Inga allvarliga fall av renal blödning har rapporterades vid användning inom TSC.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av PJP/PCP, några med dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Andra biverkningar av betydelse som har observerats i onkologistudier och som spontanrapporter efter försäljningsgodkännandet är hjärtsvikt, lungemboli, djup ventrombos, försämrad sårläkning och hyperglykemi.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats både med och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I den pivotala fas II-studien var 22 av de 28 SEGA-patienterna under 18 år och i den pivotala fas III-studien var 101 av de 117 SEGA-patienterna under 18 år. I den pivotala fas III-studien hos patienter med TSC och refraktära epileptiska anfall var 299 av 366 patienter yngre än 18 år. Överlag var typ, frekvens och svårighetsgrad av biverkningar hos barn och ungdomar jämförbara med de som har rapporterats hos vuxna, med undantag för infektioner som rapporterades med en högre frekvens och svårighetsgrad hos barn under 6 år. Totalt sett hade 49 av 137 patienter (36 %) <6 år infektioner av grad 3/4, jämfört med 53 av 272 patienter (19 %) i åldern 6 till <18 år respektive 27 av 203 patienter (13 %) i åldern ≥18 år. Två fatala fall orsakade av infektioner rapporterades bland de 409 patienter <18 år som behandlats med everolimus.

Poolade säkerhetsdata inom onkologi visar att 37 % av patienterna som behandlades med everolimus var ≥65 år. Antalet onkologipatienter med en biverkning som ledde till utsättning av everolimus var högre hos patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning var pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), trötthet, dyspné och stomatit.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EG02

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande serin-treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos människa. Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som hämmar aktiviteten av mTORkomplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1 interagerar med translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6 ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein), som reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln, angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera aktiveringsdomän 1 av östrogenreceptorn, som ansvarar för ligandoberoende aktivering av receptorn. Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), vilken förstärker tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och proliferationen av tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har visat sig minska glykolys hos solida tumörer in vitro och in vivo.

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), en randomiserad, dubbelblind, multicenter fas III-studie av everolimus plus exemestan jämfört med placebo plus exemestan, utfördes på postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ avancerad bröstcancer med recidiv eller progression efter tidigare behandling med letrozol eller anastrozol. Randomiseringen stratifierades efter dokumenterad känslighet för tidigare hormonbehandling och förekomst av viscerala metastaser. Känslighet för tidigare hormonbehandling definierades som antingen 1) dokumenterad klinisk nytta (komplett respons [CR], partiell respons [PR], stabil sjukdom ≥24 veckor) av minst en tidigare hormonbehandling för avancerad sjukdom eller

2) minst 24 månaders adjuvant hormonbehandling innan recidiv.

Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), baserat på prövarens bedömning (lokal radiologi). Understödjande PFS-analyser baserades på en oberoende central radiologisk granskning.

Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv responsfrekvens, klinisk nytta, säkerhet, förändring av livskvalitet (QoL) och tid till försämrat ECOG-funktionsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group).

Totalt randomiserades 724 patienter 2:1 till antingen kombinationen everolimus (10 mg dagligen) plus exemestan (25 mg dagligen) (n=485) eller till placebo plus exemestan (25 mg dagligen) (n=239). Vid tidpunkten för analys av total överlevnad (OS) var behandlingstiden med everolimus i median 24 veckor (1,0-199,1 veckor). För patienterna som fick everolimus plus exemestan var behandlingstiden längre, i median 29,5 veckor (1,0-199,1), jämfört med 14,1 veckor (1,0-156,0 veckor) för placebo plus exemestan-gruppen.

Effektresultaten för primärt effektmått erhölls från den slutgiltiga PFS-analysen (se tabell 6 och figur 1). Patienterna i placebo plus exemestan-gruppen övergick inte till everolimus vid tidpunkten för progression.

Den beräknade behandlingseffekten på PFS fick stöd av en planerad subgruppsanalys av PFS enligt prövarens bedömning. I alla analyserade subgrupper (ålder, känslighet för tidigare hormonell behandling, antal involverade organ, skelettmetastaser vid studiestart, förekomst av visceral metastasering och över betydande demografiska och prognostiska subgrupper) sågs en positiv behandlingseffekt av everolimus plus exemestan, med en beräknad riskkvot (HR) jämfört med placebo plus exemestan som varierande från 0,25 till 0,60.

Ingen skillnad i tid till ≥5 % försämring av skattningen avseende generell livskvalitet eller funktionsskalor enligt QLQ-C30 observerades i de två armarna.

BOLERO-6 (studie CRAD001Y2201), en randomiserad, öppen fas II-studie av everolimus i kombination med exemestan jämfört med enbart everolimus eller kapecitabin vid behandling av postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ, lokalt avancerad, återkommande eller metastatisk bröstcancer efter recidiv eller progression efter tidigare behandling med letrozol eller anastrozol.

Studiens primära effektmått var beräknad riskkvot (HR) för progressionsfri överlevnad (PFS) för everolimus plus exemestan, jämfört med enbart everolimus. Det huvudsakliga sekundära effektmåttet var beräknad HR för PFS för everolimus plus exemestan, jämfört med kapecitabin.

Andra sekundära effektmått innefattade utvärdering av total överlevnad, objektiv responsfrekvens, klinisk nytta, säkerhet, tid till försämrat ECOG-funktionsstatus, tid till livskvalitet-försämring och behandlingsnöjdhet (TSQM). Inga formella statistiska jämförelser planerades.

Totalt randomiserades 309 patienter i förhållandet 1:1:1 till kombinationen everolimus (10 mg dagligen) plus exemestan (25 mg dagligen) (n=104), enbart everolimus (10 mg dagligen) (n=103) eller kapecitabin (1250 mg/m² två gånger dagligen i 2 veckor följt av en veckas uppehåll, dvs. 3-veckorscykel) (n=102). Vid sista datum för datainsamling (data cut-off) var behandlingsdurationen i median 27,5 veckor (intervall 2,0-165,7) för gruppen som fick

everolimus plus exemestan, 20 veckor (1,3-145,0) för everolimus och 26,7 veckor (1,4-177,1) för kapecitabin.

Resultatet för den slutliga PFS-analysen med 154 händelser baserat på lokal bedömning visade en beräknad HR på 0,74 (90 % KI: 0,57; 0,97) till fördel för gruppen som fick everolimus plus exemestan jämfört med everolimus. I median var PFS 8,4 månader (90 % KI: 6,6; 9,7) respektive 6,8 månader (90 % KI: 5,5; 7,2).

För det huvudsakliga sekundära effektmåttet PFS var beräknad HR 1,26 (90 % KI: 0,96; 1,66) till fördel för kapecitabin jämfört kombinationen everolimus plus exemestan, baserat på totalt 148 observerade händelser.

Resultatet för det sekundära effektmåttet total överlevnad var emellertid inte i överensstämmelse med det primära effektmåttet PFS och indikerade en fördel för enbart everolimus. Beräknad HR var 1,27 (90 % KI: 0,95; 1,70) för jämförelsen av total överlevnad hos gruppen som enbart fick everolimus respektive everolimus + exemestan. Beräknad HR för total överlevnad i gruppen som fick everolimus plus exemestan jämfört med kapecitabin var 1,33 (90 % KI: 0,99; 1,79).

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas III- studie med everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC hos patienter med avancerad pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk nytta av everolimus jämfört med placebo med en 2,4 gånger förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader jämfört med 4,6 månader), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27;0,45 p <0,0001) (se tabell 7 och figur 3).

RADIANT-3 omfattade patienter med väl och måttligt differentierad, avancerad pNET, vars sjukdom hade progredierat under de föregående 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var tillåtet som en del av BSC.

Det primära effektmåttet för studien var PFS utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria för solida tumörer). Efter dokumenterad radiologisk progression kunde patienterna avblindas av prövaren. De som hade randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv responsfrekvens, responstid och total överlevnad (OS).

Sammanlagt randomiserades 410 patienter 1:1 till antingen everolimus 10 mg dagligen (n=207) eller placebo (n=203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58 år, 55 % män, 78,5% kaukasier). Femtioåtta procent av patienterna i båda grupperna hade tidigare erhållit systemisk behandling. Mediantiden för behandling i blindad studie var 37,8 veckor (intervall 1,1-129,9 veckor) för patienter som fått everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4-147,0 veckor) för de som fått placebo.

Totalt 172 av de 203 patienter (84,7 %) som initialt randomiserats till placebo övergick till öppen behandling med everolimus efter sjukdomsprogression eller avblindning i studien. Mediantiden för öppen behandling var 47,7 veckor för samtliga patienter; 67,1 veckor för de 53 patienter som randomiserats till everolimus respektive 44,1 veckor för de 172 patienter som randomiserats till placebo och sedan övergick till öppen everolimusbehandling.

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III- studie med everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC utfördes på patienter med avancerade, väl differentierade (grad 1 eller 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna och utan anamnes eller aktiva symptom relaterade till karcinoidsyndrom.

Det primära effektmåttet för studien var progressionsfri överlevnad (PFS), utvärderat enligt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) och baserat på en oberoende radiologisk granskning. En understödjande PFS-analys var baserad på lokal granskning av prövaren. Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), total svarsfrekvens, tid till sjukdomskontroll, säkerhet, förändring av livskvalitet (FACT-G) och tid till försämring enligt WHO PS (World Health Organisation performance status).

Sammanlagt randomiserades 302 patienter i ett 2:1 förhållande till antingen everolimus (10 mg dagligen) (n=205) eller placebo (n=97). Demografiska uppgifter och sjukdomskarakteristika var generellt sett balanserad (medianålder 63 år [intervall 22-86], 76 % kaukasier, tidigare behandling med somatostatinalaloger). Mediantiden för blindad behandling var 40,4 veckor för patienter som fick everolimus och 19,6 veckor för de som fick placebo. Efter den primära PFS analysen gick 6 patienter från placebogruppen över till öppen behandling med everolimus.

Effektresultaten för det primära effektmåttet PFS (oberoende radiologisk granskning) erhölls från de slutliga PFS-analyserna (se tabell 8 och figur 4). Effektresultaten för PFS (radiologisk granskning av prövaren) erhölls från den finala analysen för total överlevnad (se tabell 8).

I understödjande analyser observerades en positiv behandlingseffekt i alla subgrupper med undantag för subgruppen som hade primärtumör med ursprung i ileum (ileum: HR=1,22 [95 % KI: 0,56-2,65], icke ileum: HR=0,34 [95 % KI: 0,22-0,54], lunga: HR=0,43 [95 % KI: 0,24- 0,79]) (se figur 5).

*icke ileum: magsäck, kolon, rektum, appendix, cekum, duodenum, jejunum, cancer av okänt primärt ursprung och övrigt gastrointestinalt ursprung ULN: övre normalgräns CgA: kromogranin A NSE: neurospecifikt enolas hazard ratio (95 % KI) från stratifierad Cox-modell.

Den finala analysen avseende total överlevnad (OS) visade inte en statistisk signifikant skillnad mellan de patienter som fick everolimus eller placebo under studiens blindade behandlingsperiod (HR=0,90 [95 % KI: 0,66 till 1,22]).

Ingen skillnad observerades mellan de båda grupperna avseende tid till definitiv försämring enligt WHO PS (HR=1,02; [95 % KI: 0,65; 1,61]) eller tid till definitiv försämring av livskvalitet (FACT-G HR=0,74; [95 % KI: 0,50; 1,10]).

Avancerad njurcellscancer

RECORD-1 (studie CRAD001C2240), en fas III, internationell, randomiserad, dubbelblind multicenterstudie utfördes för att jämföra everolimus 10 mg dagligen med placebo, båda i kombination med bästa understödjande vård. Studien utfördes på patienter med metastaserande njurcellscancer, vars sjukdom hade progredierat under eller efter behandling med VEGFR-TKI (vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), t.ex. sunitinib eller sorafenib, eller både sunitinib och sorafenib i kombination. Tidigare behandling med bevacizumab och interferon-α var också tillåtet.

Patienterna stratifierades enligt prognosskalan för MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (gynnsam vs medel vs liten riskgrupp) och tidigare cancerbehandling (1 vs 2 tidigare VEGFR-TKI-behandlingar).

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad, dokumenterad med hjälp av RECIST- skalan (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) och bedömd via en blindad, oberoende central granskning. Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv tumörresponsfrekvens, total överlevnad, sjukdomsrelaterade symtom och livskvalitet. Efter dokumenterad röntgenologisk progression kunde patienterna oblindas av prövaren. De som randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus 10 mg dagligen. Den oberoende monitoreringskommittén (”Independent Data Monitoring Committee”) rekommenderade att denna prövning skulle avslutas vid tidpunkten för den andra interimanalysen, eftersom det primära effektmåttet hade uppfyllts.

Totalt 416 patienter randomiserades 2:1 till att få everolimus (n=277) eller placebo (n=139). Demografierna var välbalanserade (poolad medianålder [61 år; intervall 27-85], 78 % män, 88 % kaukasier, antal tidigare VEGFR-TKI-behandlingar [1-74 %, 2-26 %]). Mediantiden för behandling i blindad studie var 141 dagar (intervall 19-451 dagar) för patienter som fått everolimus och 60 dagar (intervall 21-295 dagar) för de som fått placebo.

Everolimus var överlägset placebo vad avser primärt effektmått av progressionsfri överlevnad, med en statistiskt signifikant, 67 %, minskning av risken för progression eller dödsfall (se Tabell 9 och Figur 6).

Frekvensen progressionsfri överlevnad vid 6 månader var 36 % vid behandling med everolimus, jämfört med 9 % för placebo.

Bekräftad objektiv tumörrespons sågs hos 5 patienter (2 %) som fick everolimus, men hos ingen av dem som fick placebo. Därför återspeglar fördelen vad avser progressionsfri överlevnad primärt behandlingsgruppen med stabil sjukdom (vilket motsvarar 67 % av den behandlingsgrupp som fick everolimus).

Ingen statistiskt signifikant, behandlingsrelaterad skillnad sågs i total överlevnad (hazard ratio 0,87; KI: 0, 65-1,17; p=0,177). Överflyttning till öppen behandling med everolimus efter sjukdomsprogression för patienter som tilldelats placebo försvårade upptäckten av eventuell behandlingsrelaterad skillnad i total överlevnad.

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande serin-treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos människa. Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som hämmar aktiviteten av mTORkomplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1 interagerar med translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6 ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein), som reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln, angiogenes och glykolys. Everolimus kan minska nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF). Hos patienter med TSC leder behandling med everolimus till ökade nivåer av VEGF-A och minskade nivåer av VEGF-D. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och proliferationen av tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har visat sig minska glykolys hos solida tumörer in vitro och in vivo.

Tumörsuppressorgenerna TSC1 och TSC2 (tuberin-skleroskomplex 1 och 2) är två primära regulatorer av signalvägen för mTORC1. Förlust av antingen TSC1 eller TSC2 leder till förhöjda nivåer av rheb-GTP, ett GTPas tillhörande RAS-familjen, som interagerar med mTORC1-komplexet för att aktivera det. Aktivering av mTORC1 leder till en nedströms signalkaskad som inkluderar aktivering av S6-kinaserna. Vid TSC leder inaktiverande mutationer i TSC1 eller TSC2-genen till hamartombildning i hela kroppen.

EXIST-2 (studie CRAD001M2302), en randomiserad, kontrollerad fas III-studie genomfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av everolimus hos patienter med TSC och renalt angiomyolipom. Förekomst av minst ett angiomyolipom ≥3 cm i diameter granskat med CT/MR (baserat på lokal radiologisk bedömning) krävdes för inklusion.

Studiens primära effektmått var responsfrekvens på angiomyolipom baserat på oberoende central radiologisk granskning. Analysen stratifierades utifrån användning av enzyminducerande antiepileptika vid randomisering (ja/nej).

Viktiga sekundära effektmått omfattade tid till angiomyolipomprogression och effekt på hudlesioner.

Totalt randomiserades 118 patienter varav 79 till everolimus 10 mg dagligen och 39 till placebo. Medianålder var 31 år (intervall: 18 till 61 år, 46,6 % var <30 år vid inklusion) 33,9 % var män och 89,0 % var kaukasier. Av de inkluderade patienterna hade 83,1 % angiomyolipom som var ≥4 cm (28,8 % var ≥8 cm), 78,0 % hade bilaterala angiomyolipom, 39,0 % hade genomgått tidigare embolisering/nefrektomi, 96,6 % hade hudlesioner vid studiestart och 44,1 % hade SEGA (minst en SEGA ≥1 cm i diametern).

Resultaten visade att det primära effektmåttet var relaterat till total responsfrekvens på angiomyolipom (best overall response) och var 41,8 % (95 % CI: 30,8; 53,4) för everolimus jämfört med 0 % (95 % CI: 0,0; 9,0) för placebo (p<0,0001) (tabell 4).

Patienter som initialt behandlades med placebo fick gå över till everolimus vid tidpunkten för angiomyolipomprogression och när det fastställdes att behandling med everolimus var bättre än behandling med placebo. Vid tidpunkten för den slutliga analysen (4 år efter att den sista patienten randomiserades) var mediantiden för exponering för everolimus 204,1 veckor (intervall: 2-278). Total responsfrekvens på angiomyolipom hade då ökat till 58,0 % (95 % KI: 48,3; 67,3) och andelen med en stabil sjukdom var 30,4 % (tabell 10).

Av de patienter som behandlades med everolimus under studien rapporterades inget fall av angiomyolipom-relaterad nefrektomi och endast ett fall av njurembolisering.

Responsfrekvens på 41,8 0 <0,0001 58,0

95 % CI 30,8; 53,4 0,0; 9,0 48,3; 67,3

Respons 41,8 0 58,0 Stabil sjukdom 40,5 79,5 30,4 Progression 1,3 5,1 0,9 Kan inte utvärderas 16,5 15,4 10,7

¹ Enligt oberoende central radiologisk granskning ² Respons som bekräftats med upprepad scan. Respons definieras som: ≥50 % minskning av angiomyolipomens totala volym i förhållande till utgångsvärdet, plus avsaknad av nya angiomyolipom ≥1,0 cm i diameter, plus ingen ökning av renal volym >20 % från nadir, plus avsaknad av angiomyolipom-relaterad blödning av grad ≥2.

³ Primär analys för den dubbelblinda perioden.

⁴ Final analys omfattar patienter som gick över från placebogruppen; mediantiden för exponering för everolimus var 204,1 veckor.

Behandlingseffekt på angiomyolipom observerades genomgående i alla utvärderade subgrupper (dvs användning av enzyminducerande antiepileptika mot icke användning av enzyminducerande antiepileptika, kön, ålder och etnicitet) vid primär effektanalys.

I den finala analysen sågs en minskad angiomyolipomvolym ju längre behandlingstiden med everolimus var. Vid vecka 12, 96 och 192, observerades en ≥30 % minskning av volymen hos 75,0 %, 80,6 % respektive 85,2 % av de behandlade patienterna. Vid samma tidpunkter observerades på motsvarande sätt en ≥50 % volymminskning hos 44,2 %, 63,3 %, respektive 68,9 % av de behandlade patienterna.

Mediantiden till angiomyolipomprogression var 11,4 månader i placebogruppen och kunde inte fastställas i everolimusgruppen (HR 0,08, 95 % CI: 0,02; 0,37, p<0,0001). Progression observerades hos 3,8 % av patienterna i everolimusgruppen jämfört med 20,5 % i placebogruppen. Beräknad progressionsfri frekvens vid 6 månader var 98,4 % för everolimus och 83,4 % för placebo. Vid final analys var mediantiden till angiomyolipomprogression inte nådd. Angiomyolipomprogression observerades hos 14,3 % av patienterna. Beräknad progressionsfri frekvens vid 24 och 48 månader var 91,6 % respektive 83,1 %.

I den primära analysen var svarsfrekvensen på hudförändringar 26,0 % (95 % CI: 16,6; 37,2) för everolimusgruppen och 0 % (95 % CI: 0,0; 9,5) för placebogruppen (p=0,0002). I den finala analysen hade svarsfrekvensen på hudförändringar ökat till 68,2 % (95 % KI: 58,5; 76,9), varav en patient rapporterade en fullständig klinisk respons och ingen av patienterna rapporterade progressiv sjukdom som bästa svar.

I en explorativ analys av patienter med TSC med angiomyolipom som även hade SEGA, var svarsfrekvensen för SEGA (andelen patienter med ≥50 % minskning av SEGA-volym jämfört med studiestart och frånvaro av progression) 10,3 % i everolimusgruppen i den primära analysen (jämfört med inget svar hos de 13 patienter med SEGA vid studiestart som hade randomiserats till placebo) och ökade till 48,0 % i den finala analysen.

En subgruppsanalys i efterhand av EXIST-2 (studie CRAD001M2302), utförd vid tidpunkten för den primära analysen, visade att svarsfrekvensen på angiomyolipom minskade under tröskelvärdet om 5 ng/ml (tabell 11).

≤5 ng/ml 20 0,300 0,099; 0,501 >5 ng/ml 42 0,524 0,373; 0,675 Skillnad¹ -0,224 -0,475; 0,027

¹ Skillnaden är ”≤5 ng/ml” minus ”>5 ng/ml”

Fas III-studie hos patienter med SEGA

EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III-studie av everolimus jämfört med placebo genomfördes hos patienter med SEGA oavsett ålder. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen everolimus eller placebo. Förekomst av åtminstone en SEGA ≥1,0 cm i diameter granskat med MR (baserat på lokal radiologisk bedömning) krävdes för inklusion. Övriga inklusionskriterier var seriella radiologiska bevis på SEGA-tillväxt, förekomst av en ny SEGA-lesion ≥1 cm i diameter eller debut av, eller försämrad, hydrocefalus.

Primärt effektmått var responsfrekvens på SEGA baserat på oberoende central radiologisk granskning. Analysen stratifierades genom användning av enzyminducerande antiepileptiska läkemedel vid randomisering (ja/nej).

Viktiga sekundära effektmått i hierarkisk testföljd inkluderade absolut förändring av totalt antal anfall vid 24-timmars-EEG från baseline till vecka 24, tid till SEGA-progression och respons på hudlesioner.

Totalt 117 patienter randomiserades, 78 till everolimus och 39 till placebo. De två behandlingsgrupperna var generellt väl avvägda avseende demografi, sjukdomskarakteristika vid baseline och tidigare SEGA-behandling. Av den totala populationen var 57,3 % av patienterna män och 93,2 % kaukasier. Medianåldern var 9,5 år (åldersintervall i everolimusgruppen: 1,0-23,9; åldersintervall i placebogruppen: 0,8-26,6) och vid studiens början var 69,2% av patienterna 3 till <18 år medan 17,1 % var <3 år.

Av de inkluderade patienterna hade 79,5 % bilaterala SEGA, 42,7 % hade ≥2 SEGA, 25,6 % hade sämre tillväxt, 9,4 % hade bevis på djup parenkymal invasion, 6,8 % hade vid CT tecken på hydrocefalus och 6,8 % hade genomgått tidigare SEGA-relaterad kirurgi. Dessutom hade 94,0 % hudlesioner vid baseline och 37,6 % hade renala angiomyolipomlesioner (minst en angiomyolipom ≥1 cm i diameter).

Mediantiden för blindad behandling i studien var 9,6 månader (intervall: 5,5 till 18,1) för de patienter som fick everolimus och 8,3 månader (intervall: 3,2 till 18,3) för de som fick placebo.

Resultaten visade att everolimus var bättre än placebo avseende primärt effektmått, totalt responsfrekvens på SEGA (p<0,0001). Responsfrekvensen var 34,6 % (95 % CI: 24,2, 46,2) för everolimusgruppen jämfört med 0 % (95 % CI: 0,0, 9,0) för placebogruppen (tabell 6). Dessutom hade samtliga 8 patienter i everolimusgruppen med radiologiska tecken på hydrocefalus vid baseline en minskad ventrikulär volym.

Patienter som initialt behandlades med placebo fick gå över till everolimus vid tidpunkten för SEGA-progression och när det redovisats att behandling med everolimus var överlägsen behandling med placebo. Alla patienter som fått minst en dos av everolimus följdes tills läkemedlet sattes ut eller studien avslutades. Vid tidpunkten för final analys var mediantiden för exponering för samtliga patienter 204,9 veckor (intervall: 8,1 till 253,7). Vid final analys hade total responsfrekvensen på SEGA ökat till 57,7 % (95 % CI: 47,9, 67,0).

Ingen av patienterna krävde kirurgiskt ingrepp för SEGA under studieperioden.

Responsfrekvens på SEGA^1,2 - (%) 34,6 0 <0.0001 57,7 95 % CI 24,2; 46,2 0,0; 9,0 47,9; 67,0

Respons 34,6 0 57,7 Stabil sjukdom 62,8 92,3 39,6 Progression 0 7,7 0 Kan inte utvärderas 2,6 0 2,7

1

enligt oberoende central radiologisk granskning

2

respons som bekräftats med upprepad scan. Respons defineras som: ≥50% minskning av total SEGA-volym jämfört med baseline, avsaknad av entydig försämring av övriga SEGA- tumörer, avsaknad av nya SEGA ≥1 cm i diameter samt avsaknad av debut av, eller försämrad, hydrocefalus

3

primär analys för den dubbelblinda perioden

4

final analys innefattar patienter som gick över från placebogruppen; mediantiden för exponering för everolimus var 204,9 veckor

Behandlingseffekt observerades genomgående i alla utvärderade subgrupper (dvs användning av enzyminducerande antiepileptika jämfört med icke användning av enzyminducerande antiepileptika, kön och ålder) vid primär analys.

Under den dubbelblinda perioden var minskningen av SEGA-volymen tydlig inom de första 12 behandlingsveckorna med everolimus: 29,7 % (22/74) av patienterna hade en ≥50 %-ig minskning och 73,0 % hade en ≥30 %-ig minskning av volymen. Minskningen kvarstod vid vecka 24 och 41.9 % (31/74) av patienterna hade en ≥50 %-ig minskning och 78,4 % (58/74) hade en ≥30 %-ig minskning av SEGA-volymen.

I den everolimusbehandlade studiepopulationen (N=111) inklusive patienter som gick över från placebogruppen kvarstod den tumörrespons, som sågs så tidigt som efter 12 veckor med everolimus, vid senare tidpunkter. Andelen patienter som uppnådde en minst 50 %-ig minskning av SEGA-volymen var efter påbörjad everolimusbehandling 45,9 % (45/98) vid vecka 96 och 62,1 % (41/66) vid vecka 192. På samma sätt var andelen patienter som uppnådde en minst 30 %-ig minskning av SEGA-volymen efter påbörjad everolimusbehandling 71,4 % (70/98) vid vecka 96 och 77,3 % (51/66) vid vecka 192.

Analys av det första sekundära effektmåttet, förändring i anfallsfrekvens, var inte signifikant och trots att positiva resultat observerades för de två efterföljande sekundära effektmåtten (tid till SEGA-progression och respons på hudlesioner) är dessa därmed formellt inte statistiskt signifikanta.

Mediantiden till SEGA-progression baserad på central radiologisk granskning kunde inte fastställas för någon behandlingsgrupp. Progression observerades enbart i placebogruppen (15,4 %, p=0,0002). Uppskattad progressionsfri frekvens vid 6 månader var 100 % för everolimus och 85,7 % för placebo. Långtidsuppföljningen av patienter som randomiserades till everolimus och patienter som randomiserades till placebo och därefter fick gå över till everolimus visade ihållande svar.

Vid tidpunkten för primär analys, visade everolimus kliniskt betydelsefulla förbättringar på hudförändringar (p=0,0004) med responsfrekvens på 41,7 % (95 % CI: 30,2; 53,9) för everolimus och 10,5 % (95 % CI: 2,9, 24,8) för placebo. Vid final analys hade responsfrekvensen för hudförändringar ökat till 58,1 % (95 % CI: 48,1; 67,7).

Fas ii-studie hos patienter med sega

En prospektiv, öppen fas II-studie med en studiearm (studie CRAD001C2485) har utförts för att utvärdera everolimus säkerhet och effekt hos patienter med SEGA. Radiologiska belägg för seriell SEGA-tillväxt krävdes för inklusion.

Det primära effektmåttet var förändring av SEGA-volymen under huvudfasen med 6 månaders behandling, fastställd vid en fristående central radiologisk granskning. Efter huvudfasen kunde patienterna inkluderas till en förlängningsfas där SEGA-volymen fastställdes var 6:e månad.

Totalt fick 28 patienter behandling med everolimus. Medianåldern var 11 år (intervall 3-34), 61 % män, 86 % kaukasier. Tretton patienter (46 %) hade en sekundär mindre SEGA, varav 12 i den kontralaterala ventrikeln.

Primär SEGA-volym var minskad vid månad 6, jämfört med utgångsvärdet (p<0,001 [se tabell 13]). Ingen patient utvecklade nya lesioner, försämrad hydrocefalus eller ökat intrakraniellt tryck och ingen behövde kirurgisk resektion eller annan behandling för SEGA.

Medelvärde 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24 (standar- (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959) avvikelse) Median 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17 intervall 0,49 – 0,31 – 0,29 – 0,20 – 0,22 – 0,18 – 0,21 –

14,23 7,98 8,18 4,63 6,52 4,19 4,39

Medelvärde 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44 (standar- (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230) avvikelse) Median 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50 intervall 0,06 – 0,02 – -0,55 – 0,15 – 0,00 – -0,74 –

6,25 6,05 9,60 7,71 10,96 9,84

≥50 % 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2) ≥30 % 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9) >0 % 27 26 23 23 23 21

(100,0) (100,0) (95,8) (100,0) (95,8) (91,3)

Ingen 0 0 0 0 1 (4,2) 0 förändring Ökning 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

Den primära analysens robusthet och följdriktighet stöddes av:

• förändringen av primär SEGA-volym enligt den lokala prövarens skattning (p<0,001), enligt vilken 75,0 % och 39,3 % av patienterna hade en minskning med ≥30 % respektive ≥50 %.

• förändringen av total SEGA-volym enligt en fristående central granskning (p>0,001) eller den lokala prövarens skattning (p<0,001).

En patient uppfyllde det förspecificerade kriteriet för framgångsrik behandling (>75 % minskning av SEGA-volymen) och togs tillfälligt ur prövningen. Återväxt av SEGA påvisades emellertid vid efterföljande utvärdering efter 4,5 månader och behandlingen sattes in på nytt. Långtidsuppföljning med en median på 67,8 månader (intervall: 4,7 till 83,2) visar på en ihållande

effekt.

Stomatit är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlas med everolimus (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). I en enarmad studie efter marknadsgodkännandet hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer (n=92) gavs lokal behandling med dexametason 0,5 mg/5 ml alkoholfri oral lösning, administrerad som munskölj (4 gånger dagligen under de första 8 behandlingsveckorna), från det att behandling påbörjades med everolimus (10 mg/dag) plus exemestan (25 mg/dag), för att minska incidensen och svårighetsgraden av stomatit. Incidensen av stomatit grad≥2 var vid 8 veckor 2,4 % (n=2/85 utvärderbara patienter), vilket var lägre än vad som tidigare rapporterats. Förekomsten av stomatit grad 1 var 18,8 % (n=16/85) och inga fall av stomatit grad 3 eller 4 rapporterades. Den övergripande säkerhetsprofilen i denna studie var jämförbar med den som fastställts för everolimus vid behandling inom onkologi och TSC, med undantag för en något ökad frekvens av oral candidiasis som rapporterades hos 2,2 % (n=2/92) av patienterna.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller everolimus för alla grupper av den pediatriska populationen för neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas och thorax samt njurcellscancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för everolimus för alla grupper av den pediatriska populationen för renalt angiomyolipom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Tablett.

2,5 mg: vit, rektangulär, flat tablett med fasade kanter, cirka 10 mm lång och 4 mm bred, märkt med ”EV” på ena sidan och ”2,5” på andra sidan.

5 mg: vit, rektangulär, flat tablett med fasade kanter, cirka 12 mm lång och 5 mm bred, märkt med ”EV” på ena sidan och ”5” på andra sidan.

7,5 mg: vit, rektangulär, flat tablett med fasade kanter, cirka 14 mm lång och 5,5 mm bred, märkt med ”EV” på ena sidan och ”7,5” på andra sidan.

10 mg: vit, rektangulär, flat tablett med fasade kanter, cirka 15 mm lång och 6 mm bred, märkt med ”EV” på ena sidan och ”10” på andra sidan.

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4 och/eller PgP. In vitro är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i Tabell 3 nedan.

Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på in vitro-resultat). Emellertid kan hämning av CYP3A4 och PgP i tarmen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde till att C_max för midazolam ökade med 25 % och AUC_(0-inf) med 30 %. Effekten beror sannolikt på en hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4- substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av everolimus och långverkande oktreotid gav ett ökat C_min av oktreotid med ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47. Någon klinisk signifikant betydelse för effekten av everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer kunde inte fastställas. Samtidig administrering av everolimus och exemestan ökade C_min och C_2h för exemestan med 45 % respektive 64 %. Motsvarande östradiolhalt vid steady state (4 veckor) skilde sig emellertid inte åt mellan de två behandlingsgrupperna. Ingen ökning av antalet biverkningar relaterat till exemestan observerades hos patienter med hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer som behandlades med kombinationen. Ökningen av exemestannivåerna påverkar sannolikt inte effekt eller säkerhet.

Koncentrationerna av karbamazepin, klobazam och klobazammetaboliten N-desmetylklobazam ökade med ca 10 % efter intag av everolimus i EXIST-3 (studie CRAD001M2304). Även om koncentrationsökningen av dessa antiepileptika inte är kliniskt signifikant, kan dosjustering av antiepileptika med smalt terapeutiskt index, t.ex. karbamazepin, behöva övervägas. Everolimus hade ingen inverkan på koncentrationerna av antiepileptika som är substrat för CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat och zonisamid).

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas och därför kan vaccinationen vara mindre effektiv under behandling med everolimus. Användning av levande vacciner bör undvikas under behandling med everolimus (se avsnitt Varningar och försiktighet). Exempel på levande vacciner är vaccin mot influensa (intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus Calmette Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).

Potentiering av strålbehandlingstoxicitet har rapporterats hos patienter som fått everolimus (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t.ex. icke östrogeninnehållande preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron-baserade preventivmedel, hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling. Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.

Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd.

Everolimus rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte amma under behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation) associerat med obalans i luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga patienter. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga och den kvinnliga fertiliteten vara nedsatt under behandling med everolimus (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men sekundär amenorré associerat med obalans av luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga patienter (se även avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter för prekliniska observationer på reproduktionssystemen hos djur av bägge kön). Baserat på icke-kliniska fynd kan manlig och kvinnlig fertilitet påverkas av behandling med everolimus (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Everolimus har en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de kör eller använder maskiner om de upplever fatigue under behandlingen med Everolimus Teva.

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70 mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla fall av överdosering.

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70 mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet.

Vid misstänkt överdosering är det viktigt att fastställa everolimushalten i blodet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla fall av överdosering. Everolimus anses inte dialyserbart i någon relevant grad (mindre än 10 % avlägsnades under hemodialys i 6 timmar).

Ett begränsat antal barn har exponerats för doser högre än 10 mg/m²/dag. Inga tecken på akut toxicitet har rapporterats i dessa fall.

Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av everolimus (C_max) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. C_max är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg. Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.

Påverkan från föda

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för everolimus 10 mg med 22 % (uppmätt som AUC) och den maximala plasmakoncentrationen, C_max, med 54 %. Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och C_max med 42 %. Intag av föda hade dock ingen märkbar effekt på koncentration/tid-profilen efter absorptionsfasen.

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för everolimus 10 mg tabletter med 22 % (uppmätt som AUC) och maximal blodkoncentration C_max med 54 %. Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och C_max med 42 %.

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid AUC med 11,7 % och maximal blodkoncentration C_max med 59,8 % efter en engångsdos om 9 mg (3 x 3 mg) everolimus dispergerbara tabletter i suspension.

En fettfattig måltid minskade AUC med 29,5 % och C_max med 50,2 %.

Intag av föda hade dock ingen märkbar effekt på koncentration/tid-profilen efter absorptionsfasen 24 timmar efter dosintag av endera beredningsformen.

Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5-5 000 ng/ml, är 17-73 %. Ungefär 20 % av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter som givits 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74 % hos både friska försökspersoner och

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var V_d 191 liter för skenbart centralt kompartment och 517 liter för skenbart perifert kompartment.

Prekliniska studier på råtta tyder på:

• ett snabbt upptag av everolimus i hjärnan följt av ett långsamt utflöde

• att radioaktiva metaboliter av [3H] everolimus inte nämnvärt passerar blod-hjärnbarriären

• en dosberoende hjärnpenetration av everolimus, vilket överensstämmer med hypotesen om en mättnad av effluxpumpen som finns i hjärnans kapillära endotelceller att samtidig administrering av PgP-hämmaren ciklosporin ökar exponeringen av everolimus i hjärnbarken, vilket är förenligt med hämning av PgP på blod-hjärnbarriären.

Det finns inga kliniska data om distribution av everolimus till hjärnan hos människa. I prekliniska studier på råtta sågs distribution till hjärnan efter såväl intravenös som oral administrering.

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största delen av den totala farmakologiska aktiviteten.

Genomsnittligt oralt clearance (CL/F) för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för everolimus är cirka 30 timmar.

Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80 % av radioaktiviteten i feces, medan 5 % utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller feces.

Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC_0-τ vid steady state dosproportionell inom området 5-10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom 2 veckor. C_max är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg och t_max uppträder 1-2 timmar efter doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC_0-τ och dalkoncentrationen före doseringen vid steady state.

Nedsatt leverfunktion

Everolimus säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral engångsdos av everolimus-tabletter till 8 respektive 34 vuxna patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.

I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion. I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad exponering för everolimus (d.v.s. AUC_0-inf) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lätt (Child- Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) jämfört med patienter med normal leverfunktion.

Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child-Pugh.

Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25-178 ml/minut) på CL/F hos everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet 11-107 ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken hos everolimus hos patienter som genomgått transplantation.

Pediatrisk population

Hos patienter med SEGA var C_min av everolimus ungefär dosproportionell inom dosintervallet 1,35 mg/m² till 14,4 mg/m².

Hos patienter med SEGA normaliserades det geometriska medelvärdet av C_min till mg/m² dos i åldrarna <10 år och 10-18 år och var 54 % respektive 40 % lägre jämfört med vuxna (>18 år), vilket tyder på ett högre clearance av everolimus hos yngre patienter. Begränsade data hos patienter <3 års ålder (n=13) tyder på att kroppsyterelaterat clearance är cirka två gånger högre hos patienter med liten kroppsyta (BSA på 0,556 m²) jämfört med vuxna. Hos patienter <3 års ålder antas därför steady state uppnås tidigare (se avsnitt Dosering för doseringsrekommendationer).Everolimus farmakokinetik har inte studerats hos patienter yngre än 1 år. Det har emellertid rapporterats att CYP3A4-aktiviteten är lägre vid födseln och att den ökar under det första levnadsåret, vilket skulle kunna påverka clearance i denna patientgrupp.

En populationsfarmakokinetisk analys av 111 patienter med SEGA mellan 1,0 och 27,4 år (inklusive 18 patienter mellan 1 och 3 år med en kroppsyta, BSA, på 0,42 m² till 0,74 m²) visade att BSA-normaliserat clearance i allmänhet är högre hos yngre patienter.

Populationsfarmakokinetiska modeller visar att en startdos på 7 mg/m² är nödvändig för att uppnå Cmin inom intervallet 5 till 15 ng/ml hos patienter yngre än 3 år. Därför rekommenderas en högre startdos om 7 mg/m² för patienter mellan 1 och 3 år med SEGA (se avsnitt Dosering).

Äldre I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan från åldern (27-85 år) på oralt clearance av everolimus.

Etnisk tillhörighet

Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är CL/F i genomsnitt 20 % högre hos svarta patienter som genomgått transplantation.

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan (tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottskörteln (degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av öceller hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av hydronefros) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller minigrisar.

Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos apa, coccidia-infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta, vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver. Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver. Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket är inom det terapeutiska exponeringsintervallet och orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.

I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av everolimus på ≥0.1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC_0-24h hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till honråttor i en ökning av pre-implantation loss.

Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.

I toxicitetsstudier på juvenila råttor observerades systemisk toxicitet i form av minskad kroppsviktsökning, minskat födointag och förlängning av tiden till vissa utvecklingsmarkörer, med fullständig eller partiell återhämtning efter upphörd dosering. Med den råttspecifika linsgrumlingen (där unga djur föreföll vara känsligare) som eventuellt undantag, förefaller det inte finnas någon signifikant skillnad i känsligheten för biverkningar av everolimus mellan juvenila och vuxna djur. Toxicitetsstudier på juvenila apor visade inte någon relevant toxicitet.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive 0,2 gånger den uppskattade kliniska exponeringen.

Butylhydroxitoluen (E321) Hypromellos Laktosmonohydrat Laktos Krospovidon Magnesiumstearat

Ej relevant.

30 månader

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras vid högst 25 °C.

OPA/Alu/PVC-Aluminiumblister innehållande 10, 30, 30x1, 50x1, 60 eller 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Everolimus Teva 2,5 mg tabletter Everolimus Teva 5 mg tabletter Everolimus Teva 7,5 mg tabletter Everolimus Teva 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt Varje tablett innehåller 74 mg laktos.

Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt Varje tablett innehåller 149 mg laktos.

Varje tablett innehåller 7,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt Varje tablett innehåller 223 mg laktos.

Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt Varje tablett innehåller 297 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Teva Sweden AB Box 1070 251 10 Helsingborg Sverige

2,5 mg: 54681 5 mg: 54682 7,5 mg: 54683 10 mg: 54684

Datum för det första godkännandet: 2017-08-18
Datum för den senaste förnyelsen: 2022-05-03

2024-10-25