Fasenra

Behandling med Fasenra ska initieras av en läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av tillstånd för vilka benralizumab är indicerat (se avsnitt Indikationer).

Efter adekvat utbildning i subkutan injektionsteknik och utbildning om tecken och symtom på överkänslighetsreaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet) kan patienter utan anamnes på anafylaxi, eller deras vårdare, administrera Fasenra om läkaren bedömer att det är lämpligt, med medicinsk uppföljning efter behov. Självadministrering bör endast övervägas hos patienter som redan har erfarenhet av behandling med Fasenra.

Fasenra är avsett för långtidsbehandling. Beslut om fortsatt behandling bör utvärderas minst en gång om året baserat på sjukdomens svårighetsgrad, graden av sjukdomskontroll och antalet eosinofiler i blodet.

Astma

Rekommenderad dos av benralizumab är 30 mg som subkutan injektion var 4:e vecka för de första 3 doserna, och därefter var 8:e vecka.

Egpa

Rekommenderad dos av benralizumab är 30 mg som subkutan injektion var 4:e vecka.

Patienter som utvecklar livshotande manifestationer av EGPA ska utvärderas med avseende på behovet av fortsatt behandling, eftersom Fasenra inte har studerats i denna population.

Hes

Den rekommenderade dosen av benralizumab för vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 35 kg är 30 mg som subkutan injektion var 4:e vecka.

Patienter som utvecklar livshotande manifestationer av HES ska utvärderas med avseende på behovet av fortsatt behandling, eftersom Fasenra inte har studerats i denna population.

Missad dos

Om en injektion missas på det planerade datumet, ska dosering återupptas snarast möjligt med den indicerade doseringsregimen; en dubbel dos får inte administreras.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Fasenra för barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år med astma har inte fastställts. Begränsad information för barn i åldern 6 till 11 år och ungdomar i åldern 12 till 17 år finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Säkerhet och effekt för Fasenra för barn under 6 år med astma har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Säkerhet och effekt för Fasenra för barn och ungdomar under 18 år med EGPA har inte fastställts.

Säkerhet och effekt för Fasenra för barn under 12 år med HES har inte fastställts. Säkerhet för Fasenra för ungdomar (i åldern 12 till 17 år) som väger mindre än 35 kg har inte fastställts. Ingen doseringsrekommendation kan fastställas för denna subgrupp.

Detta läkemedel administreras som en subkutan injektion.

Fasenra injiceras i lår eller buk, med undantag för ett område på 5 cm runt naveln. Om sjukvårdspersonal eller vårdare administrerar injektionen kan överarmen också användas. Den får inte injiceras i områden där huden är öm, har blåmärken, är erytematös eller har förhårdnader.

Utförliga instruktioner för administrering med hjälp av förfylld spruta/förfylld injektionspenna finns i ”Bruksanvisningen”.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Fasenra är avsett som tilläggsunderhållsbehandling för vuxna patienter med svår eosinofil astma, som är otillräckligt kontrollerad trots högdos inhalationskortikosteroider och långverkande β-agonister (se avsnitt Farmakodynamik).

Fasenra är avsett som tilläggsbehandling för vuxna patienter med återkommande eller refraktär eosinofil granulomatos med polyangit (se avsnitt Farmakodynamik).

Fasenra är avsett som tilläggsbehandling för vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 35 kg och har otillräckligt kontrollerat hypereosinofilt syndrom utan identifierbar icke-hematologisk sekundär orsak (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Fasenra ska inte användas för att behandla akuta astmaexacerbationer.

Patienterna ska instrueras att söka läkare om astman förblir okontrollerad eller förvärras efter att behandlingen har påbörjats.

Abrupt utsättning av kortikosteroider efter insättning av Fasenra rekommenderas inte. Reduktion av kortikosteroiddoserna, om lämpligt, ska ske gradvis och under överinseende av en läkare.

Akuta systemiska reaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner och överkänslighetsreaktioner (t.ex. urtikaria, papulös urtikaria, utslag) har förekommit efter administrering av benralizumab (se avsnitt Biverkningar). Dessa reaktioner kan uppträda inom några timmar efter administrering men har i vissa fall en fördröjd debut (d.v.s. efter flera dagar).

Anamnes på anafylaxi som inte var relaterad till benralizumab kan vara en riskfaktor för anafylaxi efter administrering av Fasenra (se avsnitt Kontraindikationer). I enlighet med klinisk praxis ska patienterna övervakas under lämplig tid efter behandlingen med Fasenra.

I händelse av en överkänslighetsreaktion ska Fasenra sättas ut permanent och lämplig behandling ska sättas in.

Eosinofiler kan vara involverade i det immunologiska svaret mot vissa maskinfektioner. Patienter med kända maskinfektioner exkluderades från deltagande i de kliniska studierna. Det är okänt om benralizumab kan påverka patientens svar mot maskinfektioner.

Patienter med befintliga maskinfektioner ska behandlas innan behandling med benralizumab påbörjas. Om patienter skulle infekteras medan de står på behandling och inte svarar på medel mot maskinfektion, bör behandlingen med benralizumab sättas ut tills infektionen är bekämpad.

Fasenra har inte studerats hos patienter med aktiva organhotande eller livshotande manifestationer av EGPA (se avsnitt Dosering).

Fasenra har inte studerats hos patienter med aktiva livshotande manifestationer av HES (se avsnitt Dosering).

Detta läkemedel innehåller 0,06 mg polysorbat 20 per dos om 30 mg (1 ml). Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Säkerhetsprofilen för benralizumab vid astma, EGPA och HES är likartad.

De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandlingen vid astma är huvudvärk (8 %) och faryngit (3 %). Den vanligaste rapporterade biverkningen vid EGPA (17 %) och HES (16 %) är huvudvärk. Anafylaktiska reaktioner av olika allvarlighetsgrad har rapporterats för benralizumab.

Följande biverkningar har rapporterats med benralizumab under kliniska studier vid astma, EGPA och HES samt efter marknadsintroduktion. Frekvensen för biverkningar är definierad enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

a.

Faryngit, inkluderande: ˝faryngit˝, ˝bakteriell faryngit˝, ˝viral faryngit˝, ˝streptokockfaryngit˝.

b.

Överkänslighet, inkluderande: ˝urtikaria˝, ˝papulös urtikaria˝ och ˝hudutslag˝. För exempel på de

associerade manifestationer, som har rapporterats, och en beskrivning av tiden till symtomdebut, se avsnitt Varningar och försiktighet

c.

Mycket vanliga i EGPA- och HES-studier.

d.

Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

Reaktioner på injektionsstället I placebokontrollerade astmastudier uppträdde reaktioner på injektionsstället (t.ex. smärta, erytem, pruritus, papel) i en frekvens på 2,2 % hos patienter som behandlades med rekommenderad dos av benralizumab, jämfört med 1,9 % hos patienter som behandlades med placebo. Dessa händelser var övergående.

I en 56-veckors förlängningsstudie (studie 4) hos patienter med astma från studie 1, 2 och 3 behandlades 842 patienter med Fasenra vid den rekommenderade dosen och stannade kvar i studien. Den övergripande säkerhetsprofilen liknade den som observerades i astmastudierna som beskrivs ovan. I en öppen säkerhetsförlängningsstudie (studie 5) hos patienter med astma från tidigare studier, behandlades ytterligare 226 patienter med Fasenra vid den rekommenderade dosen i upp till 43 månader. I kombination med behandlingsperioden i tidigare studier motsvarar detta en medianuppföljning på 3,4 år (intervall 8,5 månader–5,3 år). Säkerhetsprofilen under denna uppföljningsperiod överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för Fasenra.

Astma

Det finns begränsat med data för pediatriska patienter. 108 ungdomar i åldern 12–17 år med astma deltog i fas 3-studierna (studie 1: n = 53, studie 2: n = 55). Av dessa fick 46 placebo, 40 fick benralizumab var 4:e vecka för 3 doser, och därefter var 8:e vecka, och 22 fick benralizumab var 4:e vecka. Ungdomar i åldern 12–17 år (n = 86) från studie 1 och 2 fortsatte behandlingen med benralizumab i studie 4 i upp till 108 veckor. Observerad frekvens, typ och allvarlighetsgrad för biverkningar hos ungdomar liknade dem som sågs hos vuxna.

I en öppen, okontrollerad farmakokinetisk och farmakodynamisk studie i 48 veckor på ett begränsat antal pediatriska patienter (n = 28) med okontrollerad svår astma var säkerhetsprofilen för patienter i åldern 6 till 11 år liknande den för vuxna och ungdomar (se avsnitt Dosering).

Hes

Fyra ungdomar i åldern 12–17 år med HES deltog i fas 3-studien. Av dessa fick 3 benralizumab och 1 fick placebo var 4:e vecka. Inga nya biverkningar identifierades hos de 3 ungdomarna som behandlades med benralizumab i HES-studien, jämfört med den kända säkerhetsprofilen.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via .

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, övriga systemiska medel för obstruktiva lungsjukdomar, ATC-kod: R03DX10

Benralizumab är en anti-eosinofil, humaniserad, afukosylerad monoklonal antikropp (IgG1, kappa). Den binder specifikt till human interleukin 5-receptorns alfa-subenhet (IL-5Rα). IL-5-receptorn uttrycks specifikt på ytan av eosinofiler och basofiler. Frånvaron av fukos i Fc-domänen i

benralizumab leder till hög affinitet för FcɣRIII-receptorer på immunologiska effektorceller, såsom NK-celler (natural killer cells). Detta leder till apoptos av eosinofiler och basofiler genom förstärkt antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) vilket reducerar eosinofil inflammation.

Effekt på blodeosinofiler

Hos patienter med astma leder behandling med benralizumab till en nästan fullständig utarmning av blodeosinofiler inom 24 timmar från den första dosen, vilken bibehålls under hela behandlingen. Utarmningen av blodeosinofiler åtföljs av en sänkning av serumnivåerna av de eosinofila granulaproteinerna (eosinophil derived neurotoxin [EDN] och eosinophil cationic protein [ECP]) och av en sänkning av blodbasofiler.

Hos patienter med EGPA överensstämde utarmning av blodeosinofiler med den effekt som observerats i astmastudier. Utarmning av blodeosinofiler sågs vid den första observerade tidpunkten, 1 veckas behandling, och bibehölls under hela behandlingsperioden på 52 veckor.

Hos patienter med HES överensstämde utarmning av blodeosinofiler med den effekt som observerats i astma- och EGPA-studier. Utarmning av blodeosinofiler sågs vid den första observerade tidpunkten (vecka 4) och bibehölls under hela behandlingsperioden på 24 veckor.

Effekt på eosinofiler i luftvägsslemhinnan

Effekten av benralizumab på eosinofiler i luftvägsslemhinnan hos astmatiska patienter med förhöjt antal sputumeosinofiler (minst 2,5 %) utvärderades i en 12-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fas 1-studie med benralizumab 100 eller 200 mg administrerat subkutant. I denna studie förelåg en mediansänkning från baseline av eosinofiler i luftvägsslemhinnorna på 96 % i den benralizumab-behandlade gruppen jämfört med en sänkning på 47 % i placebogruppen (p=0,039).

Effekten av benralizumab utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, parallellgrupps, placebokontrollerade kliniska studier som pågick i 28 till 56 veckor på patienter i åldern 12-75 år.

I dessa studier administrerades benralizumab i en dos av 30 mg var 4:e vecka för de första 3 doserna, och därefter var 4:e eller var 8:e vecka som tillägg till bakgrundsbehandling och utvärderades jämfört med placebo.

I de två exacerbationsstudierna SIROCCO (studie 1) och CALIMA (studie 2) deltog totalt 2 510 patienter med svår okontrollerad astma, varav 64 % kvinnor, med en medelålder på 49 år. Patienterna hade haft minst 2 astmaexacerbationer som krävde oral eller systemisk kortikosteroidbehandling under de senaste 12 månaderna (3 i medeltal), Asthma Control Questionnaire-6 (ACQ-6)-score på minst 1,5 vid screening och nedsatt lungfunktion vid baseline (genomsnittlig predikterad forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund [FEV₁] på 57,5 %) före bronkdilaterare, trots regelbunden behandling med högdos inhalerad kortikosteroid (ICS) (studie 1) eller med medelhögdos eller högdos ICS (studie 2) och en långverkande β-agonist (LABA); minst ett underhållsläkemedel administrerades till 51 % respektive 41 % av dessa patienter.

I studien ZONDA (studie 3) som avsåg reduktion av orala kortikosteroider (OCS) deltog totalt 220 astmapatienter (61 % kvinnor, medelålder 51 år); de behandlades med daglig OCS (8-40 mg per dag; median 10 mg) som tillägg till regelbunden användning av högdos ICS och LABA med minst ett ytterligare underhållsläkemedel för att upprätthålla astmakontroll i 53 % av fallen. Studien innefattade en 8 veckors run-in-period, under vilken OCS titrerades till den lägsta effektiva dos som gav bibehållen astmakontroll. Patienterna hade ett blodeosinofilantal ≥ 150 celler/μl och minst en exacerbation under de senaste 12 månaderna.

Även om två olika dosregimer studerades i studie 1, 2 och 3, är rekommenderad dosregim benralizumab administrerat var 4:e vecka för de första 3 doserna och därefter var 8:e vecka (se avsnitt Dosering), eftersom ingen ytterligare nytta observerades vid mer frekvent dosering. Resultaten som summeras nedan gäller för den rekommenderade dosregimen.

Exacerbationsstudier

Primärt effektmått var den årliga frekvensen av kliniskt signifikanta astmaexacerbationer hos patienter med blodeosinofilantal vid baseline ≥300 celler/μl, som tog högdos ICS och LABA. Kliniskt signifikant astmaexacerbation definierades som försämring av astma som krävde användning av orala/systemiska kortikosteroider under minst 3 dagar, och/eller besök på akutmottagning som krävde användning av orala/systemiska kortikosteroider och/eller sjukhusinläggning. För patienter som stod på underhållsbehandling med OCS definierades detta som en tillfällig ökning av stabila orala/systemiska kortikosteroider under minst 3 dagar eller en enstaka depåinjektion av kortikosteroider.

I båda studierna hade patienter som fick benralizumab signifikanta minskningar av den årliga exacerbationsfrekvensen jämfört med placebo hos patienter med blodeosinofiler ≥ 300 celler/μl. Dessutom visade förändringen från baseline av medel-FEV₁ förbättringar så tidigt som efter 4 veckor, vilket kvarstod till behandlingsslut (Tabell 2).

Sänkt exacerbationsfrekvens observerades oberoende av eosinofilantal vid baseline. Dock identifierades höga eosinofilantal vid baseline som en potentiell prediktor för bättre behandlingssvar, speciellt vad gäller FEV₁.

a

”Intent-to-treat”-populationen (patienter på högdos ICS och med blodeosinofiler ≥ 300 celler/μl).

b

Alltför begränsade data för att påvisa en behandlingsskillnad hos patienter med blodeosinofiler < 300 celler/µl.

För studie 1 och 2 i kombination förelåg en numeriskt större minskning av exacerbationsfrekvensen och större förbättringar av FEV₁ med stigande baselinevärde på blodeosinofiler.

Frekvensen av exacerbationer som krävde sjukhusinläggning och/eller akutbesök för patienter som fick benralizumab jämfört med placebo var 0,09 vs 0,25 (frekvenskvot 0,37; 95 % CI: 0,20; 0,67, p ≤ 0,001) i studie 1 och 0,12 vs 0,10 (frekvenskvot 1,23; 95 % CI: 0,64; 2,35, p = 0,538) i studie 2. I studie 2 inträffade alltför få händelser i placeboarmen för att dra några slutsatser om exacerbationer som krävde sjukhusinläggning eller akutbesök.

I både studie 1 och studie 2 upplevde patienter som fick benralizumab statistiskt signifikanta minskningar av astmasymtomen (total astmascore) jämfört med patienter som fick placebo. En liknande förbättring till förmån för benralizumab observerades för ACQ-6 och Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older (AQLQ(S)+12) (Tabell 3).

a.

Antalet patienter (n) varierar något beroende på det antal patienter för vilka data var tillgängliga för varje

variabel. De visade resultaten är baserade på sista tillgängliga data för varje variabel.

b.

Astmasymtomskala: totalscore från 0 (minst) till 6 (mest); scorer för astmasymtom dagtid och nattetid

från 0 (minst) till 3 (mest) symtom. De enskilda dag- och nattscorerna liknade varandra.

Subgruppsanalyser baserat på antal tidigare exacerbationer I subgruppsanalyser från studie 1 och 2 identifierades patienter med ett högre antal tidigare exacerbationer som en potentiell prediktor för bättre behandlingsrespons. När dessa faktorer beaktas separat eller i kombination med blodeosinofilantal vid baseline, kan de även identifiera patienter som skulle kunna uppnå kraftigare svar på behandling med benralizumab (Tabell 4).

Studier avseende dosreduktion av oral kortikosteroid ZONDA (studie 3), en placebokontrollerad studie, och PONENTE (studie 6), en öppen, enarmad studie, utvärderade effekten av benralizumab vad gäller minskad användning av underhålls-OCS.

I studie 3 var det primära effektmåttet procentuell sänkning från baseline av den slutliga OCS-dosen under vecka 24-28, med bibehållen astmakontroll. Tabell 5 sammanfattar studieresultaten från studie 3.

^a Endast patienter med en optimerad OCS-dos vid baseline på högst 12,5 mg uppfyllde kriterierna för att uppnå en 100-procentig sänkning av OCS-dosen under studien

Lungfunktion, astmasymtomscore, ACQ-6 och AQLQ(S)+12 utvärderade också i studie 3 och uppvisade resultat som liknade dem i studie 1 och 2.

Studie 6 inkluderade 598 vuxna patienter med svår astma (blodeosinofilantal ≥150 celler/μl vid start eller ≥ 300 celler/μl under de senaste 12 månaderna om antalet vid studiestart var <150 celler/μl) som var beroende av orala kortikosteroider. De primära effektmåtten var andelen patienter som avbröt användningen av OCS med bibehållen astmakontroll och andelen patienter som uppnådde en slutlig OCS-dos på mindre än eller lika med 5 mg samtidigt som astmakontrollen bibehölls och binjurefunktionen togs i beaktande. Andelen patienter som avbröt användningen av underhålls-OCS var 62,9 %. Andelen patienter som uppnådde en OCS-dos mindre än eller lika med 5 mg (med bibehållen astmakontroll och inte begränsad av binjurefunktion) var 81,9 %. Effekterna på minskning av OCS var likartade oberoende av blodeosinofilantal vid studiestart (inklusive patienter med blodeosinofiler <150 celler/μl) och bibehölls under en ytterligare period på 24 till 32 veckor. Den årliga exacerbationsfrekvensen i studie 6 var jämförbar med den som rapporterats i tidigare studier.

Långtids-förlängningsstudier

Långsiktig effekt och säkerhet av benralizumab utvärderades i en fas 3, 56-veckors förlängningsstudie BORA (studie 4). Studien inkluderade 2 123 patienter, 2 037 vuxna och 86 ungdomar (i åldern ≥ 12 år) från studie 1, 2 och 3. Studie 4 utvärderade den långsiktiga effekten av benralizumab på den årliga exacerbationsfrekvensen, lungfunktionen, ACQ-6, AQLQ(S)+12 och upprätthållande av sänkningen av OCS vid de två olika dosregimer som studerades i de föregående studierna.

Vid rekommenderad dosregim kvarstod reduktionen av den årliga exacerbationsfrekvensen som observerades i de föregående placebokontrollerade studierna 1 och 2 (hos patienter med blodeosinofilantal vid baseline ≥300 celler/μl, som tog högdos ICS) under det andra behandlingsåret

(Tabell 6). Hos patienter som fick benralizumab i de föregående studierna 1 och 2 var 73 % exacerbationsfria i förlängningsstudie 4.

a.

Patienter som gick in i studie 4 från de föregående studierna 1 och 2 med blodeosinofilantal vid

baseline ≥300 celler/μl, som tog högdos ICS.

b.

Placebopatienter i studie 1 och 2 är inkluderade upp till slutet av de föregående studierna (vecka 48 i studie 1,

vecka 56 i studie 2).

c.

Total behandlingslängd: 104-112 veckor.

Liknande kvarstående effekt observerades i studie 4 för lungfunktion, ACQ-6 och AQLQ(S)+12 (Tabell 7).

n = antal patienter med data vid tidpunkten. SD = standardavvikelse.

a.

Blodeosinofilantal vid baseline ≥300 celler/μl och som tog högdos ICS: benralizumab administrerades vid rekommenderad dosregim.

b.

Integrerad analys av studie 1 och 2 baseline inkluderar vuxna och ungdomar.

c.

Integrerad analys vid behandlingsslut av studie 1 (vecka 48) och studie 2 (vecka 56).

d.

Behandlingsslut för studie 4 var vecka 48 (sista tidpunkten för data från vuxna och ungdomar).

e.

Baseline ligger före behandling med benralizumab i studie 1 och 2.

Effekt i studie 4 utvärderades också för patienter med blodeosinofilantal vid baseline <300 celler/μl och var överensstämmande med studie 1 och 2.

Kvarstående sänkning av daglig OCS-dos observerades även under förlängningsstudien hos patienter som inkluderats från studie 3 (Figur 1).

Benralizumab 30 mg var 8:e vecka

studie 3 studie 4

n =

a

Patienter från föregående studie 3 som fortsatte behandling med benralizumab i studie 4. Patienterna fick gå in i en andra förlängningsstudie efter minst 8 veckor i studie 4, utan att slutföra den 56-veckor långa förlängningsperioden.

I studie 5, en andra förlängsstudie avseende långtidssäkerhet (se avsnitt Biverkningar), var den årliga exacerbationsfrekvensen (0,47) hos patienter som fick den godkända dosregimen jämförbar med den som rapporterades i de tidigare studierna 1, 2 (0,65) och 4 (0,48).

Effekten av benralizumab utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad, noninferioritetsstudie med 52 veckors behandlingstid hos patienter 18 år och äldre med EGPA. Totalt 140 patienter randomiserades till att få antingen 30 mg benralizumab eller 300 mg mepolizumab administrerat subkutant var 4:e vecka. Patienter som inkluderades hade en anamnes på återkommande eller refraktär sjukdom och stod på stabil OCS-behandling (OCS; ≥ 7,5 till ≤ 50 mg/dag prednisolon/prednison), med eller utan stabil immunsuppressiv behandling (exklusive cyklofosfamid). Medianen för den dagliga dosen av OCS vid baseline var 10 mg och 36 % fick immunsuppressiv behandling. OCS-dosen trappades ned enligt prövarens bedömning. Patienter med aktiv organhotande eller livshotande EGPA exkluderades från studien.

Remission

Det primära effektmåttet var andelen patienter i remission, definierat som Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) = 0 (ingen aktiv vaskulit) plus prednisolon/prednisondos ≤ 4 mg/dag, vid både vecka 36 och vecka 48. Som visas i tabell 8 påvisade benralizumab non-inferiority i förhållande till mepolizumab för det primära effektmåttet. Resultat för upplupen remissionstid och remissionskomponenterna visas också i tabell 8.

N = antal patienter i analysen.

a.

Benralizumab (Benra) 30 mg administrerat var 4:e vecka.

b.

Mepolizumab (Mepo) 300 mg administrerat var 4:e vecka.

c.

Modelljusterade procenttal.

d.

Användes för superioritytestning.

e.

Inte formellt testat i ett förspecificerat multiplicitetstestningsförfarande.

f.

Uppnådde ingen remission vid något tillfälle.

Andelen patienter som uppnådde remission inom de första 24 behandlingsveckorna och kvarstod i remission fram till vecka 52 var 42 % för benralizumab och 37 % för mepolizumab (skillnad i svarsfrekvens 5,54 %, 95 % CI: -9,30; 20,37, nominellt p-värde 0,46).

Genom att använda den alternativa remissionsdefinitionen BVAS = 0 plus prednisolon/prednison ≤ 7,5 mg/dag observerades en överensstämmande effekt mellan grupperna för dessa effektmått.

Patienterna uppnådde det primära effektmåttet för remission i de förspecificerade subgrupperna för demografi samt karakteristika vid baseline.

Återfall

Riskkvoten för tid till första återfall (vaskulit, astma eller sinonasalt) var 0,98 (95 % CI: 0,53, 1,82, nominellt p-värde 0,95). Återfall observerades hos 30 % av patienterna som behandlades med benralizumab och 30 % av patienterna som behandlades med mepolizumab. Den årsberäknade återfallsfrekvensen var 0,50 för patienter som fick benralizumab jämfört med 0,49 för patienter som fick mepolizumab (frekvenskvot 1,03, 95 % CI: 0,56, 1,90, nominellt p-värde 0,93). Typerna av återfall var överensstämmande för patienter som fick benralizumab eller mepolizumab.

Orala kortikosteroider (ocs)

Den genomsnittliga dagliga OCS-dosen under veckorna 48 till 52 visas i tabell 9. En 100-procentig minskning av OCS-dosen observerades hos 41 % av patienterna som fick benralizumab jämfört med 26 % av dem som fick mepolizumab (skillnad 15,69 %, 95 % CI: 0,67; 30,71, nominellt p-värde 0,04).

N = antal patienter i analysen.

a.

Benralizumab 30 mg administrerat var 4:e vecka.

b.

Mepolizumab 300 mg administrerat var 4:e vecka.

Asthma control questionnaire-6 (acq-6)

Den genomsnittliga förändringen på ACQ-6 från baseline var -0,57 för benralizumab jämfört med - 0,61 för mepolizumab (skillnad 0,05, 95 % CI: -0,18, 0,27, nominellt p-värde 0,67).

Effekten av benralizumab utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupps, placebokontrollerad klinisk studie med 24 veckors behandlingstid hos patienter 12 år och äldre med HES (utan identifierbar icke-hematologisk sekundär orsak). Totalt 133 patienter (129 vuxna och 4 ungdomar) med tecken eller symtom på skov av HES eller som hade haft minst två skov av HES under de senaste 12 månaderna fick randomiserad behandling. Patienterna hade ett blodeosinofiltal på ≥1 000 celler/µl och stod på stabil HES-behandling sedan minst 4 veckor vid screening. HES- behandling omfattade OCS, immunsuppressiv/cytotoxisk behandling eller andra symtomatiska behandlingar som associeras med HES. Patienter med aktiva livshotande manifestationer av HES eller som var positiva för FIP1L1-PDGFRA-kinas exkluderades från studien. Patienterna randomiserades till att få benralizumab 30 mg eller placebo administrerat subkutant var 4:e vecka samtidigt som de fortsatte sin stabila HES-behandling. Alla randomiserade patienter visade kortikosteroidrespons (antal blodeosinofiler <1 000 celler/µl) vid en 2 dagars OCS-behandling under screening. Tre patienter som bedömdes ha EGPA/HES-överlappning inkluderades i studien.

Det primära effektmåttet var tid till det första skovet av HES, definierat som en klinisk manifestation av HES eller en onormal laboratorieparameter som ledde till en ökning eller tillägg av OCS med 10 mg/dag eller mer under minst 2 dagar, eller en ökning eller tillägg av ny cytotoxisk och/eller immunsuppressiv behandling eller sjukhusinläggning. Behandling med benralizumab ökade tiden till första skov av HES (figur 2) och resulterade i en signifikant minskning på 65 % av risken för första skov under behandlingsperioden jämfört med placebo (HR: 0,35; 95 % CI: 0,18, 0,69; p=0,0024). Dessutom förblev en större andel av patienterna som behandlades med benralizumab fria från skov (81 % jämfört med 58 % på placebo) och färre patienter fick skov av HES som ledde till en ökning av OCS med benralizumab (12 [18 %]) jämfört med placebo (28 [42 %]) under den 24 veckor långa behandlingsperioden.

Benralizumab Placebo

Antal patienter i riskzonen:

Benralizumab P lacebp

De huvudsakliga sekundära effektmåtten var andelen patienter som fick ett skov av HES under behandlingsperioden, frekvensen av skov av HES, tid till det första hematologiska återfallet samt förändring från baslinjen av svårighetsgrad av trötthet (tabell 10). Alla huvudsakliga sekundära effektmått var statistiskt signifikanta.

a.

Benralizumab 30 mg administrerat var 4:e vecka.

b.

Alla patienter som avbröt studien utan att ha fått skov (placebo, n=2; benralizumab, n=2) inkluderas i

analysen som om de fått skov.

c.

En odds-, frekvens- eller hazardkvot < 1 till förmån för benralizumab.

d.

Hematologiskt återfall definieras som ett eosinofilantal på ≥ 1 000 celler/µl.

e.

Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Fatigue Short Form 7a-skala:

Standardiserad T-poäng (intervall 29,4–83,2). En minskning av poängen indikerar förbättring. En nominellt signifikant behandlingsskillnad i trötthet observerades mellan benralizumab och placebo vid vecka 4 och kvarstod under hela studien.

Sammantaget utvecklades behandlingsrelaterade antikroppssvar (ADA) mot benralizumab hos 107 av 809 patienter (13 %) med astma som behandlades med läkemedlet enligt rekommenderad doseringsintervall under behandlingsperioden på 48-56 veckor i de placebokontrollerade fas 3-exacerbationsstudierna. De flesta antikroppar var neutraliserande och kvarstående. Anti-benralizumab-antikroppar var associerade med ökad clearance av benralizumab och höjda blodeosinofilnivåer hos patienter med höga ADA-titrar jämfört med antikroppsnegativa patienter. I sällsynta fall återgick blodeosinofilnivåerna till samma nivåer som före behandling. Inga tecken observerades på någon koppling mellan ADA och effekt eller säkerhet.

Efter ett andra behandlingsår av patienterna med astma från de placebokontrollerade fas 3-studierna nyutvecklade ytterligare 18 av 510 patienter (4 %) behandlingsrelaterade antikroppar. Sammantaget förblev titrarna stabila eller avtagande under det andra behandlingsåret hos patienter som var ADA- positiva i de föregående studierna. Inga tecken på någon koppling mellan ADA och effekt eller säkerhet observerades.

Hos patienter med EGPA utvecklades behandlingsrelaterat ADA-svar hos 6 av 67 (9 %) patienter som behandlades med benralizumab under den aktivt kontrollerade 52 veckor långa behandlingsperioden i fas 3. Neutraliserande antikroppsaktivitet upptäcktes hos en av de ADA-positiva patienterna.

Hos patienter med HES utvecklades behandlingsrelaterat ADA-svar hos 7 av 66 (11 %) patienter som behandlades med benralizumab under den placebokontrollerade 24 veckor långa behandlingsperioden i fas 3. Totalt utvecklade 2 (3 %) patienter i benralizumabgruppen neutraliserande antikroppar.

Astma

108 ungdomar i åldern 12-17 år med astma deltog i fas 3-studierna (studie 1: n=53, studie 2: n =55). Av dessa fick 46 placebo, 40 fick benralizumab var 4:e vecka för 3 doser, och därefter var 8:e vecka, och 22 fick benralizumab var 4:e vecka. I dessa studier var frekvensen av astmaexacerbationer hos ungdomar som behandlades med benralizumab administrerat enligt rekommenderad dosregim 0,70 (n=40, 95 % CI: 0,42; 1,18) jämfört med 0,41 för placebo (n=46; 95 % CI: 0,23; 0,73) [frekvenskvot 1,70; 95 % CI: 0,78; 3,69].

Ungdomar i åldern 12-17 år (n=86) från studie 1 och 2 fortsatte behandling med benralizumab i studie 4 i upp till 108 veckor. Effekt och säkerhet var likvärdig med den som observerats i de föregående studierna.

I en öppen, okontrollerad farmakokinetisk och farmakodynamisk studie i 48 veckor på ett begränsat antal pediatriska patienter i åldern 6 till 11 år (n = 28) med okontrollerad svår astma var omfattningen av utarmningen av blodeosinofiler liknande den för vuxna och ungdomar.

Ingen slutsats kan dras beträffande astmaeffekten i den pediatriska populationen (se avsnitt Dosering).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för benralizumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för astma (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA)

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för benralizumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för EGPA (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Hypereosinofilt syndrom (HES) I fas 3-studien deltog 4 ungdomar i åldern 12–17 år med HES. Tre ungdomar fick benralizumab och 1 fick placebo var 4:e vecka under 24 veckor. En ungdom i varje behandlingsgrupp fick ett skov av HES under den 24 veckor långa behandlingsperioden.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för benralizumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för HES (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Injektionsvätska, lösning (injektion) i förfylld spruta Injektionsvätska, lösning (injektion) i förfylld injektionspenna (Fasenra Pen)

Klar till opaliserande, färglös till gul lösning som kan innehålla genomskinliga eller vita till benvita partiklar.

Inga interaktionsstudier har utförts. I en randomiserad, dubbelblind parallellgruppsstudie med 103 patienter mellan 12 och 21 års ålder med svår astma förefaller det humorala antikroppssvaret, som induceras vid vaccination mot säsongsinfluensa, inte påverkas av behandling med benralizumab. Benralizumab förväntas inte ha någon effekt på farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik).

Cytokrom P450-enzymer, effluxpumpar och proteinbindningsmekanismer är inte involverade i eliminering av benralizumab. Det finns inga belägg för uttryck av IL-5Rα på hepatocyter. Eosinofilutarmning leder inte till kroniska systemiska förändringar av proinflammatoriska cytokiner.

Det finns begränsad mängd data från gravida kvinnor som behandlas med benralizumab (mindre än 300 graviditeter).

Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Monoklonala antikroppar, såsom benralizumab, transporteras över placenta linjärt allteftersom graviditeten fortskrider. För fostret är därför den potentiella exponeringen troligen större under andra och tredje trimestern av graviditeten.

Som försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Fasenra under graviditet. Administrering av Fasenra till gravida kvinnor ska endast övervägas om den förväntade nyttan för modern överväger eventuella risker för barnet.

Det är okänt om benralizumab eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk eller mjölk från djur. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Fasenra efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Det finns inga fertilitetsdata för människa. Djurstudier visade inga negativa effekter på fertiliteten av behandling med benralizumab (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Fasenra har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

I de kliniska studierna administrerades doser på upp till 200 mg subkutant till patienter med eosinofil astma, utan tecken på dosrelaterad toxicitet.

Det finns ingen specifik behandling för överdosering av benralizumab. Om överdosering skulle ske, ska patienten ges understödjande behandling med lämplig monitorering efter behov.

Nedanstående farmakokinetiska egenskaper hos benralizumab baseras på de populationsfarmakokinetiska analyserna från astmastudierna. Farmakokinetiken för benralizumab var dosproportionell hos patienter med astma efter subkutan administrering inom ett dosintervall på 2-200 mg.

Efter subkutan administrering till patienter med astma var absorptionshalveringstiden 3,5 dagar. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var den uppskattade absoluta biotillgängligheten cirka 59 % och det fanns ingen kliniskt relevant skillnad i relativ biotillgänglighet vid administrering i buk, lår eller överarm.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var den centrala och perifera distributionsvolymen för benralizumab 3,1 l respektive 2,5 l för en individ på 70 kg.

Benralizumab är en humaniserad monoklonal IgG1-antikropp som bryts ned av proteolytiska enzymer som förekommer på många ställen i kroppen och inte är begränsade till levervävnad.

Vid populationsfarmakokinetisk analys uppvisade benralizumab linjär farmakokinetik och inga tecken på målreceptormedierad eliminationsväg. Uppskattad systemisk clearance (CL) för benralizumab var 0,29 l/d. Hos patienter med EGPA och HES var modellestimerat systemiskt clearance cirka 0,22 l/d. Efter subkutan administrering var eliminationshalveringstiden cirka 15,5 dagar.

Äldre (≥ 65 år)

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys påverkade åldern inte elimineringen av benralizumab. Det finns emellertid inga data tillgängliga för patienter som är äldre än 75 år.

Pediatrisk population

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys och data från kliniska studier var farmakokinetiken för benralizumab hos barn och ungdomar i åldern 6-17 år med astma konsistent med den hos vuxna efter att hänsyn tagits till kroppsvikt, om tillämpligt (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för benralizumab hos ungdomar i åldern 12–17 år med HES (n=3), kompletterat med modeller och simulering, var i allmänhet konsistent med den hos vuxna (se avsnitt Dosering).

Kön, ras

En populationsfarmakokinetisk analys indikerade att det inte fanns någon signifikant effekt av kön och ras på elimineringen av benralizumab.

Nedsatt njurfunktion

Inga formella kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på benralizumab. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var elimineringen av benralizumab jämförbar hos personer med kreatininclearancevärden mellan 30 och 80 ml/min och patienter med normal njurfunktion. Det finns begränsade data för patienter med kreatininclearancevärden under 30 ml/min; benralizumab elimineras dock inte via njurarna.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på benralizumab. Monoklonala IgG-antikroppar elimineras inte primärt genom en reaktionsväg i levern;

en förändrad leverfunktion förväntas inte påverka elimineringen av benralizumab. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade biomarkörer för leverfunktion (ALAT, ASAT och bilirubin) vid baseline ingen kliniskt relevant effekt på elimineringen av benralizumab.

Interaktioner

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade vanliga samadministrerade läkemedel (montelukast, paracetamol, protonpumpshämmare, makrolider och teofyllin/aminofyllin) ingen effekt på elimineringen av benralizumab hos patienter med astma.

Eftersom benralizumab är en monoklonal antikropp har inga studier av gentoxicitet eller karcinogenicitet utförts.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet, utförda på apa, visade inte några särskilda risker för människa. Intravenös och subkutan administrering till cynomolgusapor var associerade med sänkta eosinofilantal i perifert blod och benmärg, utan några toxikologiska fynd.

I en studie av prenatal och postnatal utveckling på dräktiga cynomolgusapor förekom inga benralizumab-relaterade effekter på modern, embryofetala effekter eller postnatala effekter.

Inga dedikerade djurstudier har utförts. Ingen benralizumab-relaterad försämring av reproduktionsparametrar observerades hos hanar eller honor av cynomolgusapa. Undersökning av surrogatfertilitetsparametrar (inklusive organvikter och histopatologi för reproduktionsvävnader) hos djur som behandlats med benralizumab tydde inte på nedsatt fertilitet. Hos avkomman till apor som doserats under dräktigheten sågs dock en reduktion av eosinofiler.

Histidin (för pH-justering) Histidinhydrokloridmonohydrat (för pH-justering) Trehalosdihydrat Polysorbat 20 (E 432) Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

3 år

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Fasenra kan förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i maximalt 14 dagar. Efter att Fasenra tagits ut från kylskåpet måste den användas inom 14 dagar eller kasseras. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Får ej frysas. Får ej skakas. Får ej utsättas för värme.

1 ml lösning i en engångsspruta av typ I-glas med en fast nål av rostfritt stål (29 gauge, ½ tum, 12,7 mm), stelt nålskydd och FluroTec-belagd kolvstopp. Den förfyllda sprutan är försedd med ett nålskydd, en fingerfläns och en kolvstång.

Förpackning med 1 förfylld spruta.

1 ml lösning i en engångsspruta av typ I-glas med en fast nål av rostfritt stål (29 gauge, ½ tum, 12,7 mm), stelt nålskydd och FloroTec-belagd kolvstopp. Den förfyllda injektionspennan består av sprutan och en handhållen, mekanisk (fjäderbaserad) injektionsanordning.

Förpackning med 1 förfylld injektionspenna.

Eventuellt kommer inte alla förpackningstyper att marknadsföras.

Låt den förfyllda sprutan eller den förfyllda injektionspennan anta rumstemperatur, mellan 20 °C och 25 °C, genom att lämna kartongen utanför kylskåpet i cirka 30 minuter före administrering.

Granska Fasenra före administrering så att det inte innehåller några partiklar eller är missfärgat. Fasenra är klar till opaliserande, färglös till gul och kan innehålla genomskinliga eller vita till benvita partiklar. Använd inte Fasenra om vätskan är grumlig eller missfärgad, eller om den innehåller stora partiklar eller främmande partikelformigt material.

Ytterligare information och instruktioner för förberedande och administrering av Fasenra med förfylld spruta eller förfylld injektionspenna finns i bipacksedeln och ”Bruksanvisningen”.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Fasenra 30 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Fasenra 30 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Varje förfylld spruta innehåller 30 mg benralizumab* i 1 ml.

Varje förfylld injektionspenna innehåller 30 mg benralizumab* i 1 ml.

*Benralizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som produceras i CHO-celler (ovarieceller från kinesisk hamster) genom rekombinant DNA-teknik.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Sverige

EU/1/17/1252/001 1 förfylld spruta EU/1/17/1252/002 1 förfylld injektionspenna

Datum för det första godkännandet: 8 januari 2018
Datum för den senaste förnyelsen: 15 september 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats