Fetcroja

Det rekommenderas att Fetcroja bör användas för att behandla patienter som har begränsade behandlingsalternativ endast efter konsultation med en läkare med lämplig erfarenhet av behandling av infektionssjukdomar.

¹Ska användas i kombination med antibakteriella medel som är aktiva mot anaeroba och/eller grampositiva patogener, när det är känt eller finns misstanke om att sådana organismer bidrar till den infektiösa processen. ²Enligt beräkning med användning av Cockcroft-Gaults formel.

³T.ex. för komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit och komplicerade intraabdominella infektioner är den rekommenderade behandlingstiden 5 till 10 dagar. För sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni är den rekommenderade behandlingstiden 7 till 14 dagar. Behandling upp till 21 dagar kan krävas.

Nedsatt njurfunktion

¹Enligt beräkning med användning av Cockcroft-Gaults formel.

²Eftersom cefiderokol elimineras genom hemodialys, administreras cefiderokol vid första möjliga tidpunkt efter avslutad hemodialys under dagar med hemodialys.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Fetcroja hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Intravenös användning.

Fetcroja administreras genom intravenös infusion under 3 timmar.

För anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Om behandling med en kombination av ett annat läkemedel och Fetcroja inte kan undvikas ska administrering inte ske i samma spruta eller i samma infusionslösning. Det rekommenderas att intravenösa slangar spolas ordentligt mellan administrering av olika läkemedel.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Överkänslighet mot antibakteriellt läkemedel av cefalosporintyp.

Allvarlig överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion, allvarlig hudreaktion) mot någon annan typ av betalaktam-antibiotika (t.ex. penicillin, monobaktamer eller karbapenemer).

Fetcroja är avsett för behandling av infektioner orsakade av aeroba gramnegativa organismer hos vuxna med begränsade behandlingsalternativ (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel.

Överkänslighet har rapporterats vid användning av cefiderokol (se avsnitt Kontraindikationer och Biverkningar).

Patienter med en anamnes på överkänslighet mot karbapenemer, penicilliner eller andra betalaktam- antibiotika kan också vara överkänsliga mot cefiderokol. Innan behandling med Fetcroja sätts in, ska en noggrann utredning göras gällande tidigare överkänslighetsreaktioner mot betalaktam-antibiotika (se avsnitt Kontraindikationer).

Om en allvarlig allergisk reaktion uppkommer måste behandlingen med Fetcroja genast avbrytas och adekvata akutåtgärder sättas in.

Clostridioides difficile-associerad diarré har rapporterats för cefiderokol (se avsnitt Biverkningar). Tillståndet kan variera i svårighetsgrad från lindrig diarré till fatal kolit och bör beaktas hos patienter med diarré under eller efter administrering av cefiderokol. Avbrytande av cefiderokolbehandlingen och användning av stödjande åtgärder tillsammans med administrering av specifik behandling för Clostridioides difficile bör övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.

Cefalosporiner har varit inblandade i att utlösa anfall. Patienter med kända sjukdomar med krampanfall ska fortsätta med behandling med antiepileptika. Patienter som utvecklar fokal tremor, myoklonus eller krampanfall ska utvärderas neurologiskt och sättas på behandling med antiepileptika, om sådan behandling inte redan har inletts. Cefiderokoldosen ska vid behov justeras baserat på njurfunktion (se avsnitt Dosering). I annat fall ska cefiderokol sättas ut.

I kliniska prövningar har cefiderokol endast använts för behandling av patienter med följande typer av infektion: komplicerade urinvägsinfektioner (cUTI), sjukhusförvärvad pneumoni, ventilatorassocierad pneumoni, vårdassocierad pneumoni, sepsis samt patienter med bakteriemi (vissa utan identifierad primär infektionshärd).

Användningen av cefiderokol för att behandla patienter med infektioner orsakade av gramnegativa aeroba patogener som har begränsade behandlingsalternativ baseras på farmakokinetiska-farmakodynamiska analyser för cefiderokol och på begränsade kliniska data från en randomiserad klinisk prövning, i vilken 80 patienter behandlades med cefiderokol och 38 patienter behandlades med bästa tillgängliga behandling för infektioner orsakade av karbapenemresistenta organismer.

En högre frekvens av mortalitet av alla orsaker observerades hos patienter som behandlades med cefiderokol jämfört med bästa tillgängliga behandling (BAT) i en randomiserad öppen prövning på kritiskt sjuka patienter med infektioner som är kända för att vara eller misstänks vara orsakade av karbapenem-restistenta gramnegativa bakterier. Den högre frekvensen av mortalitet av alla orsaker på dag 28 med cefiderokol förekom hos patienter som behandlades för nosokomial pneumoni, bakteriemi och/eller sepsis (25/101 [24,8 %] jämfört med 9/49 (18,4 %] med BAT, behandlingsskillnad 6,4 %, 95 % KI [−8,6; 19,2]). Mortaliteten av alla orsaker fortsatte att ligga högre hos patienter som behandlades med cefiderokol fram till slutet av studien (34/101 [33,7 %] jämfört med 9/49 [18,4 %] med BAT, behandlingsskillnad 15,3 %, 95 % KI [−0,2; 28,6]). Orsaken till den ökade mortaliteten har inte fastställts. I cefiderokol-gruppen fanns ett samband mellan mortalitet och infektion med

Acinetobacter-arter, vilka utgjorde majoriteten av infektioner orsakade av icke-fermentativa organismer. Hos patienter med infektioner orsakade av andra icke-fermentativa organismer, var däremot inte mortaliteten högre i cefiderokolgruppen jämfört med BAT-gruppen.

Cefiderokol har liten eller ingen aktivitet mot majoriteten av grampositiva organismer och anaeroba organismer (se avsnitt Farmakodynamik). Ytterligare antibakteriella läkemedel ska användas när det är känt eller finns misstanke om att sådana patogener bidrar till den infektiösa processen.

Användning av cefiderokol kan resultera i överväxt av icke-känsliga organismer, vilket kan kräva behandlingsavbrott eller andra lämpliga åtgärder.

Njurfunktion bör övervakas regelbundet eftersom dosjustering kan behövas under behandlingen.

Cefiderokol kan resultera i falskt positiva resultat för tester med urinsticka (protein i urin, ketoner eller ockult blod i urin): Alternativa testmetoder ska användas av kliniska laboratorier för att bekräfta positiva provresultat.

Ett positivt direkt eller indirekt antiglobulintest kan utvecklas under behandling med cefiderokol.

Varje injektionsflaska på 1 g innehåller 7,64 mmol natrium (cirka 176 mg).

Varje dos cefiderokol på 2 g, som beretts med 100 ml 0,9 % natriumklorid för injektion, ger 30,67 mmol (705 mg) natrium och är cirka 35 % av det högsta dagliga kostintaget för vuxna som rekommenderas av WHO. Den totala dagliga dosen (2 g administrerat 3 gånger dagligen) av natrium från cefiderokolbehandlingen är 2,1 g, precis över det högsta dagliga natriumintaget på 2 g för en vuxen som rekommenderas av WHO.

Vid beredning i 100 ml 5 % dextros för injektion ger varje dos cefiderokol på 2 g 15,28 mmol (352 mg) natrium. Den totala dagliga dosen (2 g administrerat 3 gånger dagligen) från cefiderokol berett i 5 % dextros för injektion är 1 056 mg, vilket är 53 % av det högsta dagliga kostintaget på 2 g för vuxna som rekommenderas av WHO.

De vanligaste biverkningarna var diarré (8,2 %), kräkningar (3,6 %), illamående (3,3 %) och hosta (2 %).

Följande biverkningar har rapporterats i samband med cefiderokol under kliniska studier (tabell 3). Biverkningarna klassificeras enligt frekvens och klassificeringen av organsystem (SOC). Frekvenskategorierna definieras enligt: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje organsystemklass presenteras biverkningarna efter minskad svårighetsgrad.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, övriga antibakteriella betalaktamer. ATC-kod: J01DI04

Cefiderokol är ett siderofor-cefalosporin. Förutom passiv diffusion genom yttermembranens porinkanaler, kan cefiderokol binda till extracellulärt fritt järn via sin siderofor-sidokedja, vilket medger aktiv transport via siderofor-upptagningssystemen in till den gramnegativa bakteriens periplasmiska utrymme. Cefiderokol binder därefter till penicillinbindande proteiner (PBP) och hämmar därigenom bakteriell peptidoglykan-cellväggssyntes, vilket leder till cellysering och död.

Mekanismer som kan leda till bakteriell resistens mot cefiderokol omfattar mutanta eller förvärvade penicillinbindande proteiner; betalaktamasenzymer med förmågan att hydrolysera cefiderokol;

mutationer som påverkar regleringen av bakteriellt järnupptag; mutationer i siderofor-transportproteiner; överuttryck av ursprungliga bakteriesideroforer.

Effekten av antibakteriell aktivitet in vitro av cefiderokol mot normalt känsliga arter påverkas inte av flertalet betalaktamaser, inklusive metalloenzymer. På grund av det siderofor-medierade cellingångssättet påverkas cefiderokolaktivitetens in vitro-aktivitet vanligen mindre av porinförlust eller effluxmedierad resistens jämfört med många andra betalaktammedel.

Cefiderokol har liten eller ingen aktivitet mot grampositiva eller anaeroba bakterier på grund av inneboende resistens.

Studier in vitro uppvisade ingen antagonism mellan cefiderokol och amikacin, ceftazidim/avibaktam, ceftolozan/tazobaktam, ciprofloxacin, klindamycin, kolistin, daptomycin, linezolid, meropenem, metronidazol, tigecyklin eller vankomycin.

Tolkningskriterierna för MIC (minsta hämmande koncentration) vid resistensbestämning har fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) för cefiderokol och listas

Tiden som plasmakoncentrationerna av obundet cefiderokol överstiger minsta hämmande koncentration (%fT_>MIC) mot den infekterande organismen har konstaterats korrelera bäst med effekten.

Studier in vitro tyder på att följande patogener är känsliga för cefiderokol i frånvaro av förvärvade resistensmekanismer:

Achromobacter spp.

Acinetobacter baumannii-komplex Burkholderia cepacia-komplex Citrobacter freundii-komplex Citrobacter koseri Escherichia coli Enterobacter cloacae-komplex Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Serratia spp.

Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

Studier in vitro tyder på att följande arter inte är känsliga för cefiderokol:

Aeroba grampositiva organismer Anaeroba organismer

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Fetcroja för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av infektioner orsakade av aeroba gramnegativa bakterier (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till benvitt pulver.

Baserat på in vitro-studier och två kliniska studier i fas 1 förväntas inga betydande läkemedelsinteraktioner mellan cefiderokol och substrat, hämmare eller inducerare av CYP450-enzymer eller transportproteiner (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av cefiderokolnatrium hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika

användning av Fetcroja under graviditet.

Det är okänt om Fetcroja/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Fetcroja efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Effekten av cefiderokol på fertilitet hos människa har inte studerats. Baserat på prekliniska data från en studie med subklinisk exponering finns inga belägg för att Fetcroja påverkar manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Fetcroja har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det saknas information om kliniska tecken och symtom som förknippas med en överdos av cefiderokol.

Vid en överdos ska patienterna övervakas och behandlingsavbrott och allmän understödjande behandling övervägas.

Ungefär 60 % av cefiderokol elimineras genom en hemodialyssession på 3 till 4 timmar.

Efter upprepade doser av cefiderokol, ses ingen ackumulering vid administrering var 8:e timme till friska vuxna försökspersoner med normal njurfunktion.

Bindningen av cefiderokol till humana plasmaproteiner, huvudsakligen albumin, ligger inom intervallet 40 till 60 %. Geometrisk medelvolym (%CV) av distribution under cefiderokols slutfas hos friska vuxna försökspersoner (n = 43) efter intravenös administrering av en enkeldos cefiderokol på 2 g var 18,0 l (18,1 %), i likhet med extracellulär vätskevolym.

Efter administrering av en enkeldos på 1 g [¹⁴C]-märkt cefiderokol som infunderats under 1 timme stod cefiderokol för 92,3 % av plasma-AUC för total radioaktivitet. Den mest predominanta metaboliten, pyrrolidinklorbensamid (PCBA, vilket är en nedbrytningsprodukt av cefiderokol), stod för 4,7 % av plasma-AUC för total radioaktivitet, medan andra mindre metaboliter var och en stod för < 2 % av plasma-AUC för total radioaktivitet.

Interaktion med andra läkemedel

Samtidig administrering av doser på 2 g cefiderokol som gavs var 8:e timme, påverkade inte farmakokinetiken av midazolam (ett CYP3A-substrat), furosemid (ett OAT1- och OAT3-substrat) eller metformin (ett OCT1-, OCT2- och MATE2-K-substrat). Samtidig administrering av doser på 2 g cefiderokol som gavs var 8:e timme, ökade AUC för rosuvastatin (ett OATP1B3-substrat) med 21 %, vilket inte ansågs vara kliniskt betydelsefullt.

Den slutliga halveringstiden för eliminering hos friska vuxna försökspersoner var 2 till 3 timmar. Geometriskt medel (%CV) för clearance av cefiderokol hos friska försökspersoner uppskattas vara 5,18 (17,2 %) l/tim. Cefiderokol elimineras primärt via njurarna. Efter administrering av en enkeldos på 1 g [¹⁴C]-märkt cefiderokol som infunderats under 1 timme var mängden total radioaktivitet som utsöndrades i urin 98,6 % av den administrerade dosen, medan 2,8 % av den administrerade dosen utsöndrades i feces. Mängden av oförändrat cefiderokol som utsöndrades i urin var 90,6 % av den administrerade dosen.

Cefiderokol uppvisar linjär farmakokinetik inom dosintervallet 100 mg till 4 000 mg.

I en populationsfarmakokinetisk analys hade ålder, kön och etnicitet ingen kliniskt relevant effekt på cefiderokols farmakokinetik.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska studier med cefiderokol har inte genomförts hos spädbarn och barn under 18 år (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för cefiderokol efter administrering av en enkeldos på 1 g utvärderades hos försökspersoner med lindrigt nedsatt njurfunktion (n=8, uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] 60 till < 90 ml/min/1,73 m²), måttligt nedsatt njurfunktion (n=7, eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73²), svårt nedsatt njurfunktion (n=6, eGFR mindre än 30 ml/min/1,73²), njursjukdom i slutstadium (ESRD) som kräver hemodialys (n=8) och friska försökspersoner med normal njurfunktion (n=8, uppskattad kreatininclearance på minst 90 ml/min). Den geometriska medelkvoten (GMR; lindrig, måttlig, svår eller ESRD utan hemodialys/normal njurfunktion) och 90 % konfidensintervall (KI) för AUC av cefiderokol var 1,0 (0,8; 1,3), 1,5 (1,2; 1,9), 2,5 (2,0; 3,3) och 4,1 (3,3; 5,2). Ungefär 60 % av Fetcroja eliminerades genom en hemodialyssession på 3 till 4 timmar.

Rekommenderade dosjusteringar för personer med varierande grad av nedsatt njurfunktion, förväntas ge jämförbar exponering som hos personer med normal njurfunktion eller lindrigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Patienter med ökad njurclearance

Simuleringar med populations PK-modellen visade att den rekommenderade dosjusteringen för ARC (augmented renal clearance, ökad njurclearance) ger exponeringar, inklusive %T_>MIC av Fetcroja, som är jämförbara med de som ses hos patienter med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion förväntas inte förändra elimineringen av Fetcroja, eftersom metabolism/utsöndring via levern representerar en liten eliminationsväg för Fetcroja.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi eller genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier av karcinogenicitet har inte utförts med cefiderokol.

Cefiderokol var negativt för mutagenicitet i ett omvänt mutationsanalystest in vitro med bakterier och i genmutationsanalys av HPRT (hypoxantin-fosforibosyl-transferas) in vitro i humanceller. Positiva fynd sågs i ett test av kromosomavvikelser in vitro i odlade TK6-celler och en lymfomanalys på mus in vitro. Det fanns inga belägg för genotoxicitet in vivo (mikrokärntest och comet-analys hos råtta).

Cefiderokol försämrade inte fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor som behandlats med cefiderokol intravenöst upp till 1 000 mg/kg/dygn, motsvarande en marginal för klinisk exponering på 0,8. Det fanns inga belägg för teratogenicitet eller embryotoxicitet hos råttor eller möss som fick 1 000 mg/kg/dygn eller 2 000 mg /kg/dygn, motsvarande marginaler för klinisk exponering på 0,9 och 1,3.

Cefiderokol hade inga negativa effekter på tillväxt och utveckling, inklusive kognitiv funktion, hos juvenila råttor som fick 1 000 mg/kg/dygn subkutant från dag 7 till dag 27 efter födseln eller 600 mg/kg/dygn intravenöst från dag 28 till dag 48 efter födseln.

Sackaros Natriumklorid Natriumhydroxid (pH-justering)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Om behandling med en kombination av ett annat läkemedel och Fetcroja inte kan undvikas ska administrering inte ske i samma spruta eller i samma infusionslösning. Det rekommenderas att intravenösa slangar spolas ordentligt mellan administrering av olika läkemedel

3 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning efter beredning har visats för 1 timme vid 25 °C.

Från mikrobiologisk synpunkt ska det beredda läkemedlet användas omedelbart, såvida inte metoden för öppnande/beredning utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om det inte används omedelbart, ansvarar användaren för lagringstider och förvaringsförhållanden under användning och dessa bör inte överstiga 1 timme vid 25 °C.

Kemisk, mikrobiologisk och fysikalisk stabilitet under användning efter spädning har visats för 6 timmar vid 25 °C och för 24 timmar vid 2 till 8 °C skyddat från ljus, följt av 6 timmar vid 25 °C.

Från mikrobiologisk synpunkt ska spädda läkemedel användas omedelbart. Om de inte används omedelbart, ansvarar användaren för lagringstider och förvaringsförhållanden under användning och dessa ska normalt inte överstiga 6 timmar vid 25 °C eller 24 timmar vid 2 till 8 °C skyddat från ljus, följt av 6 timmar vid 25 °C, såvida inte spädningen har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6-timmarsperioden vid 25 °C ska inkludera perioden för läkemedelsadministreringen på 3 timmar (se avsnitt Dosering). Om infusionslösningen förvaras i kylskåp, ska infusionspåsen tas ut och få anta rumstemperatur före användning.

För beredning av lösning för administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Förvaras i originalkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska à 14 ml (klar injektionsflaska av glas typ I), propp av klorobutylelastomer och aluminiumförsegling med ett snäpplock av plast. Injektionsflaskorna är förpackade i en pappkartong.

Förpackningsstorlek: 10 injektionsflaskor.

Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.

Pulvret ska antingen beredas med 10 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion eller 5 % dextros för injektion, taget från påsar om 100 ml, vilka sedan ska användas för beredning av den slutliga infusionslösningen. Skaka försiktigt för att lösa upp pulvret. Injektionsflaskan ska få stå tills skummet som bildats på ytan har försvunnit (vanligen inom 2 minuter). Den slutliga volymen av den beredda lösningen i injektionsflaskan blir cirka 11,2 ml (varning: den beredda lösningen är inte avsedd för direkt injektion).

För att bereda de nödvändiga doserna bör lämplig volym av den beredda lösningen dras upp ur injektionsflaskan enligt tabell 4. Tillsätt den utdragna volymen till infusionspåsen med återstoden av 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion eller 5 % dextros för injektion. Före användning ska den utspädda läkemedelslösningen i infusionspåsen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Missfärgade lösningar eller lösningar med synliga partiklar får inte användas.

Aseptiska standardtekniker ska användas för beredning och administrering av lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Fetcroja 1 g pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller cefiderokolsulfattosylat motsvarande 1 g cefiderokol.

Varje injektionsflaska innehåller 7,64 mmol natrium (cirka 176 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Shionogi B.V.

Herengracht 464, 1017CA Amsterdam Nederländerna

EU/1/20/1434/001

Datum för det första godkännandet: 23 april 2020
Datum för den senaste förnyelsen: 13 januari 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats