Kaletra

Kaletra bör förskrivas av läkare med vana av behandling av HIV-infektioner.

Kaletra tabletter ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas.

Vuxna och ungdomar Den rekommenderade standard doseringen av Kaletra tabletter är 400/100 mg (två 200/50 mg) tabletter två gånger dagligen som tas med eller utan mat. Hos vuxna patienter, i de fall då dosering en gång dagligen anses nödvändigt för omhändertagandet av patienten, kan Kaletra ges som 800/200 mg (fyra 200/50 mg tabletter) en gång dagligen med eller utan mat. Användningen av dosering en gång dagligen ska begränsas till de vuxna patienter som endast har mycket få proteashämmar (PI)- associerade mutationer (dvs färre än 3 PI-mutationer i linje med kliniska studieresultat, se avsnitt Farmakodynamik för fullständig beskrivning av populationen) och ska överväga risken för lägre ihållande virussuppression (se avsnitt Farmakodynamik) och en högre risk för diarré (se avsnitt Biverkningar) jämfört med den rekommenderade doseringen 2 gånger dagligen. En oral lösning finns tillgänglig för patienter som har svårigheter att svälja tabletter. Se produktresumén för Kaletra oral lösning för doseringsinstruktioner.

Pediatrisk population (från 2 år och uppåt) Vuxendosering av Kaletra tabletter (400/100 mg två gånger dagligen) kan användas för barn som väger 40 kg eller mer eller med en kroppsyta* större än 1,4 m². För barn som väger mindre än 40 kg eller med en kroppsyta* mellan 0,5 och 1,4 m² och kan svälja tabletter, se produktresumén för Kaletra 100 mg/25 mg tabletter. För barn som inte kan svälja tabletter se produktresumén för Kaletra oral lösning. Baserat på de aktuella data som finns tillgängliga bör inte Kaletra administreras en gång dagligen hos pediatriska patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

* Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation:

Kroppsyta (m²) = √ (längd (cm) X vikt (kg) / 3600)

Barn under två år Säkerhet och effekt av Kaletra hos barn under 2 år är inte säkerställd. Tillgänglig data finns beskriven i avsnitt Farmakokinetik men inga dosrekommendationer kan ges.

Samtidig administrering: Efavirenz eller nevirapin Följande tabell innehåller riktlinjer för dosering av Kaletra tabletter eller oral lösning i kombination med efavirenz eller nevirapin. Doseringen är baserad på kroppsyta hos barn.

* Kaletra tabletter får inte tuggas, brytas eller krossas.

** Läs produktresumén för Kaletra oral lösning för doseringsrekommendationer.

Kaletra 200/50 mg tabletter kan också övervägas att ges ensamt eller i kombination med Kaletra 100/25 mg tabletter för att nå rekommenderad dos.

Nedsatt leverfunktion Hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens, har en ökning med ca 30% i lopinavirexponering setts men förväntas inte vara av klinisk relevans (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen data finns tillgänglig hos patienter med svår leverinsufficiens. Kaletra ska inte ges till dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt njurfunktion Eftersom njurclearance av lopinavir och ritonavir är försumbar, förväntas inte förhöjda plasmakoncentrationer hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom lopinavir och ritonavir är starkt proteinbundna, är det osannolikt att de kan elimineras i signifikant utsträckning genom hemodialys eller peritonealdialys.

Graviditet och postpartum

• Inga dosjusteringar krävs för lopinavir/ritonavir under graviditet och postpartum.

• Administrering av lopinavir/ritonavir en gång dagligen rekommenderas inte till gravida kvinnor p.g.a. avsaknad av farmakokinetisk och klinisk data.

Kaletra administreras oralt och ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas. Kaletra tabletter kan tas med eller utan mat.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Allvarlig leverinsufficiens.

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ska inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör:

Läkemedelsgrupp Läkemedel inom Förklaring

gruppen

Läkemedel för vilka nivåerna ökade då de gavs samtidigt

Alfa₁-adrenoreceptor Alfuzosin Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin som antagonist kan leda till svår hypotension. Administrering

tillsammans med alfuzosin är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

Kärlvidgande Ranolazin Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, läkemedel vilket kan öka risken för allvarliga och/eller

livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).

Antiarytmika Amiodaron, Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron

dronedaron och dronedaron. Risken för arytmier eller andra

allvarliga biverkningar ökar därmed (se avsnitt Interaktioner).

Antibiotika Fusidinsyra Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra.

Samtidig administrering med fusidinsyra är kontraindicerad vid dermatologiska infektioner (se avsnitt Interaktioner).

Cancerläkemedel Neratinib Ökade plasmakoncentrationer av neratinib

vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).

Venetoklax Ökade plasmakoncentrationer av venetoklax.

Ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt Interaktioner).

Giktmedel Kolkicin Ökade plasmakoncentrationer av kolkicin. Risk

för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Antihistaminer Astemizol, terfenadin Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och

terfenadin. Risken för allvarliga arytmier ökar därmed (se avsnitt Interaktioner).

Antipsykotika/ Lurasidon Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, Neuroleptika vilket kan öka risken för allvarliga och/eller

livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).

Pimozid Ökade plasmakoncentrationer av pimozid.

Risken för allvarliga hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av detta läkemedel ökar därmed (se avsnitt Interaktioner).

Quetiapin Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som

kan leda till koma. Administrering tillsammans med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

Ergotalkaloider Dihydroergotamin, Ökade plasmakoncentrationer av

ergonovin, ergotamin, ergotaminderivat som orsakar akut metylergonovin ergotamintoxicitet, inkluderande vasospasm och

ischemi (se avsnitt Interaktioner).

Medel som påverkar Cisaprid Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. gastrointestinal Risken för allvarliga arytmier ökar därmed med motilitet detta läkemedel (se avsnitt Interaktioner). Direktverkande Elbasvir/grazoprevir Ökad risk för alanintransaminas (ALAT) antivirala läkemedel höjning (se avsnitt Interaktioner).

mot hepatit C-virus

Lipidmodifierande medel

HMG Co-A Lovastatin, simvastatin Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och reduktashämmare simvastatin; risken för myopati inkluderande rabdomyolys ökar därmed (se avsnitt Interaktioner).

Hämmare av Lomitapid Ökade plasmakoncentrationer av lomitapid (se mikrosomalt avsnitt Interaktioner).

triglycerid transferprotein (MTTP) Fosfodiesteras (PDE5) Avanafil Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se hämmare avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Sildenafil Kontraindicerat då det endast används för behandling av pulmonell arteriell hypertoni

(PAH). Ökade plasmakoncentrationer av sildenafil. Risken för sildenafilassocierade biverkningar (som inkluderar hypotension och synkope) ökar därmed. Se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Interaktioner beträffande samtidig administrering av sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.

Vardenafil Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se

avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Sedativa/hypnotika Oralt midazolam, Ökade plasmakoncentrationer av oralt

triazolam midazolam och triazolam. Risken för extrem

sedering och andningsdepression med dessa läkemedel ökar därmed.

Beträffande försiktighet vid parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner.

Lopinavir/ritonavir läkemedelsnivåerna minskade

Växtbaserade Johannesört Växtberedningar som innehåller johannesört läkemedel (Hypericum perforatum) eftersom risken för

minskade plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter för lopinavir och ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Kaletra är indicerat för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1)-infekterade vuxna, ungdomar och barn över 2 år i kombination med andra antiretrovirala medel.

Valet av Kaletra för att behandla proteashämmarerfarna HIV-1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Patienter med annan samtidig sjukdom

Säkerheten och effekten av Kaletra har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Kaletra är kontraindicerat till patienter med svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Kontraindikationer). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga ett uppehåll i behandlingen eller om den ska avbrytas.

Förhöjda transaminaser med eller utan förhöjda bilirubinnivåer har rapporterats hos mono-infekterade HIV-1-patienter och hos individer behandlade med post-exponeringsprofylax så tidigt som 7 dagar efter behandlingsstart med lopinavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala ämnen. Leverdysfunktionen var i vissa fall allvarlig.

Lämpliga laboratorieprover ska tas före behandlingsstart med lopinavir/ritonavir och noggrann övervakning ska ske under behandling.

Då renalt clearance av lopinavir och ritonavir är obetydligt, förväntas plasmakoncentrationerna ej öka vid njurinsufficiens. Eftersom lopinavir och ritonavir i hög grad är proteinbundna, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt vid hemodialys eller peritoneal dialys.

Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare. Alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen har inte klarlagts. Patienter med blödarsjuka ska därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Pankreatit, inklusive utvecklad hypertriglyceridemi har rapporterats hos patienter som får Kaletra. I de flesta av dessa fall hade patienterna tidigare känd pankreatit och/eller samtidig behandling med andra läkemedel associerade till pankreatit. En märkbar ökning av triglycerider är en riskfaktor för utveckling av pankreatit. Patienter med avancerad HIV-sjukdom löper risk att få ökade nivåer av triglycerider samt pankreatit.

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symtom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas- eller amylasvärden), vilket tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symtom bör utvärderas och Kaletrabehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt Biverkningar).

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar den rapporterade tiden till debut och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats.

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Lopinavir/ritonavir har visats sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar i PR intervallet hos vissa friska, vuxna personer. Sällsynta rapporter av 2:a och 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som får läkemedel som förlänger PR-intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som får lopinavir/ritonavir. Kaletra ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Läkemedelsinteraktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ökar sannolikt plasmakoncentrationen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A. De ökade plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska och ogynnsamma effekter (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med lopinavir/ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med lopinavir/ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt Interaktioner och bedakilins produktresumé).

Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (såsom lopinavir/ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och lopinavir/ritonavir bedöms vara nödvändig rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt Interaktioner och produktresumén för delamanid).

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med kolkicin och starka CYP3A-hämmare, såsom ritonavir. Samtidig administrering med kolkicin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njur-och/eller leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Kaletra tillsammans med:

- tadalafil, indicerat för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

- riociguat rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

- fusidinsyra vid osteo-artikulära infektioner rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

- salmeterol rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

- rivaroxaban rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Kombinationen Kaletra med atorvastatin rekommenderas inte. Om användning av atorvastatin anses strikt nödvändig, ska den lägsta möjliga dosen av atorvastatin administreras med noggrann

säkerhetsövervakning. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om Kaletra används samtidigt med rosuvastatin. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt Interaktioner).

Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med Kaletra måste ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av Kaletra med dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan ge associerade biverkningar som hypotension, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se avsnitt Interaktioner). Användning av avanafil eller vardenafil tillsammans med lopinavir/ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Användning av sildenafil som behandling mot pulmonell arteriell hypertoni tillsammans med Kaletra är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Särskild försiktighet måste iakttas vid förskrivning av Kaletra och läkemedel som man vet inducerar förlängning av QT-tiden, såsom klorfeniramin, kinidin, erytromycin och klaritromycin, förskrivs. Kaletra kan öka koncentrationerna av de samtidigt administrerade läkemedlen och detta kan resultera i en ökning av hjärtbiverkningar som är associerade med dessa läkemedel. Hjärtbiverkningar har rapporterats med Kaletra i prekliniska studier; därför kan Kaletras effekter på hjärtat ej uteslutas (se avsnitt Biverkningar och Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Administrering av Kaletra tillsammans med rifampicin rekommenderas inte. Rifampacin i kombination med Kaletra orsakar en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationerna, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant Adekvat exponering för lopinavir/ritonavir kan uppnås när en högre dosering av Kaletra används, men detta associeras med större risk för lever- och gastrointestinaltoxicitet. Därför ska samtidigadministrering undvikas om den inte bedöms vara absolut nödvändig (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av Kaletra och flutikasson eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4, såsom budesonid och triamcinolon, rekommenderas inte, såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna av de kortikosteroida systemeffekterna, inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression (se avsnitt Interaktioner).

Övrigt

Kaletra botar inte en HIV-infektion eller AIDS. Personer som tar Kaletra kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är associerade med HIV och AIDS.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Säkerheten hos Kaletra har undersökts hos över 2600 patienter i fas II-IV kliniska prövningar, där över 700 har fått doser av 800/200 mg (6 kapslar eller 4 tabletter) en gång dagligen. I några studier användes Kaletra i kombination med efavirenz eller nevirapin, tillsammans med nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTIs).

De vanligaste biverkningarna i samband med Kaletrabehandling under kliniska prövningar var diarré, illamående, kräkningar, hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi. Risken för diarré kan var större med dosering en gång dagligen med Kaletra. Diarré, illamående och kräkningar kan förekomma i början av behandlingen medan hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi kan förekomma senare. Biverkningar som utvecklades under behandling ledde till för tidigt avbrytande av studien hos 7% av patienterna i fas II-IV studier.

Det är viktigt att notera att fall av pankreatit rapporterats hos patienter som får Kaletra, inkluderande de som utvecklat hypertriglyceridemi. Därutöver, har mycket sällsynta ökningar i PR intervallet rapporterats under behandling med Kaletra (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsföring hos vuxna och pediatriska patienter:

Följande händelser har identifierats som biverkningar. Frekvenskolumnen inkluderar alla rapporterade händelser med måttlig till allvarlig intensitet, oavsett individuell bedömning av orsakssamband. Biverkningarna redovisas i organsystem. Inom varje frekvensgruppering redovisas biverkningar i fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Se avsnitt Varningar och försiktighet: pankreatit och lipider

Cushings syndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med ritonavir och flutikasonpropionat via inhalation eller intranasal administrering; detta skulle även kunna förekomma med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A-systemet t ex budesonid (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Ökad kreatinfosfokinas (CPK), myalgi, myosit och mera sällan, rabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosid omvänttranskriptashämmare.

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos barn som är 2 år och äldre liknar säkerhetsprofilen den som ses hos vuxna (se tabell i avsnitt b).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, virushämmande medel mot HIV infektioner, kombinationer, ATC-kod: J05AR10

Lopinavir har den virushämmande aktiviteten hos Kaletra. Lopinavir är en hämmare av HIV-1- och HIV-2-proteas. Hämning av HIV-proteas förhindrar klyvning av gag-polpolyproteinet, vilket leder till produktion av omoget, icke-infektiöst virus.

QTcF intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover studie hos 39 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag

3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95% övre konfidensintervall) från placebo var 3,6 (6,3) och 13,1 (15,8) för lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen respektive supraterapeutiska doser på 800/200 mg två gånger dagligen. Den inducerade förlängningen i QRS intervallet från 6 ms till 9,5 ms med högsta dosen lopinavir/ritonavir (800/200 mg två gånger dagligen) bidrar till QT- förlängningen. De två doseringsregimerna resulterade dag 3 i exponeringar ungefär 1,5 och 3-faldigt högre än de som sågs med rekommenderad lopinavir/ritonavir-dosering en gång dagligen eller två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning i QTcF på  60 ms från baslinjen eller ett QTcF interval som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 ms.

Måttliga förlängningar av PR intervallet sågs även hos personer som fick lopinavir/ritonavir i samma studie på dag 3. Medelvärde på förändringarna från baslinjen i PR intervallet varierade från 11,6 ms till 24,4 ms under 12-timmars intervallet efter dosering. Maximalt PR intervall var 286 ms och inget andra eller tredje gradens hjärtblock observerades (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Den virushämmande aktiviteten hos lopinavir in vitro mot laboratorie- och kliniska HIV-stammar utvärderades i akut infekterade lymfoblastcellinjer respektive perifera blodlymfocyter. Utan humant serum var genomsnittligt IC₅₀ för lopinavir mot fem olika HIV-1 laboratoriestammar 19 nM. Utan och med 50 % humant serum var genomsnittligt IC₅₀ för lopinavir mot HIV-1_IIIB hos MT4-celler 17 nM respektive 102 nM. Utan humant serum var genomsnittligt IC₅₀ för lopinavir 6,5 nM mot flera HIV-1 kliniska isolat.

In vitro-selektion av resistens Isolat av HIV-1 med reducerad känslighet för lopinavir har selekterats in vitro. HIV-1 har passerats in vitro med lopinavir ensamt och med lopinavir plus ritonavir vid koncentrationer som representerar de plasmakoncentrationsintervaller som observerats under behandling med Kaletra. Genotypisk och fenotypisk analys av virus som selekterats i de här passagerna talar för att närvaron av ritonavir vid dessa koncentrationer påverkar inte mätbart selektionen av lopinavirresistenta virus. Sammanfattningsvis tyder in vitro fenotypning av korsresistensen mellan lopinavir och andra proteashämmare på att nedsatt känslighet mot lopinavir är starkt korrelerad till nedsatt känslighet mot ritonavir och indinavir, men icke starkt korrelerat till nedsatt känslighet mot amprenavir, saquinavir och nelfinavir.

Resistensanalys i ARV-naiva patienter I kliniska studier med ett begränsat antal analyserade isolat, har resistensselektion för lopinavir inte observerats hos naiva patienter som saknar signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen. Se vidare den detaljerade beskrivningen av de kliniska studierna.

Resistensanalys i PI-erfarna patienter Urvalet av resistens mot lopinavir i patienter som fallerat tidigare proteashämmarbehandling karakteriserades genom att analysera de longitudinella isolaten från 19 proteashämmar-erfarna patienter i 2 Fas II och en Fas III studier. Dessa patienter hade antingen haft ofullständig virologisk suppression eller viral återuppblossning (”rebound”) efter att initialt ha svarat på Kaletra, och uppvisade ökande resistens in vitro mellan baslinjen och återuppblossningen (definierat som tillkommande av nya mutationer eller 2-faldig förändring i den fenotypa känsligheten för lopinavir). Ökande resistens var vanligast i patienter där baslinje-isolaten hade flera proteashämmar-associerade mutationer, men <40-faldigt minskad känslighet för lopinavir vid baslinjen. Mutationerna V82A, I54V och M46I var de vanligast förekommande. Mutationerna L33F, I50V och V32I kombinerad med I47V/A sågs också. De 19 isolaten visade en 4,3-faldig ökning i IC50 jämfört med baslinje-isolaten (från 6,2- till 43-faldig, jämfört med vildtypsvirus).

Genotypiska korrelat av minskad fenotypisk känslighet för lopinavir hos virus som selekterats av andra proteashämmare. Den virushämmande aktiviteten av lopinavir in vitro mot 112 kliniska isolat som tagits från patienter med misslyckad behandling med en eller fler proteashämmare, utvärderades. Inom denna panel, associerades följande mutationer hos HIV-proteas med minskad in vitro-känslighet för lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V och L90M. Den mediana EC₅₀ för lopinavir mot isolat med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 och 8 - 10 mutationer vid aminosyrapositionerna ovan, var 0,8, 2,7 13,5 respektive 44,0-faldigt högre än EC₅₀ mot vildtyp-HIV. De 16 virustyperna som uppvisade > 20-faldig förändring av känsligheten innehöll alla mutationer vid positionerna 10, 54, 63 plus 82 och/eller 84. Dessutom innehöll de ett genomsnitt av 3 mutationer vid aminosyrapositionerna 20, 24, 46, 53, 71 och 90. Utöver de mutationer som beskrivs ovan, har mutationerna V32I och I47A observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir- känslighet från proteashämmar-erfarna patienter som får Kaletrabehandling och mutationerna I47A och L76V har observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från patienter som får Kaletrabehandling.

Slutsatser angående betydelsen av särskilda mutationer eller mutationsmönster omvärderas vid ytterligare data och det rekommenderas att alltid anlita aktuella tolkningssystem vid analys av testresultat av resistens.

Kaletras antivirala aktivitet hos patienter som ej svarat på terapi med proteashämmare Den kliniska relevansen av minskad in vitro-känslighet för lopinavir har undersökts genom att den virologiska responsen på Kaletraterapi med avseende på virusgenotyp och -fenotyp vid basnivån har utvärderats hos 56 patienter som inte svarat på tidigare behandling med multipla proteashämmare. Lopinavirs EC₅₀ mot de 56 utgångsvirusisolaten sträckte sig från 0,6 till 96-faldigt högre än EC₅₀ mot vildtyp-HIV. Efter 48 veckors behandling med Kaletra, efavirenz och nukleosid omvänt-transkriptas- hämmare, observerades plasma-HIV RNA  400 kopior/ml hos 93 % (25/27), 73% (11/15) och 25% (2/8) av patienterna med respektive < 10-faldig, 10 till 40-faldig, och > 40-faldig minskad känslighet för lopinavir på utgångsnivån. Dessutom observerades virologisk respons hos 91 % (21/23), 71% (15/21) och 33 % (2/6) av patienterna med 0 - 5, 6 - 7, och 8 - 10 mutationer av ovannämnda mutationer hos HIV-proteas associerat med minskad in vitro-känslighet för lopinavir. Eftersom dessa patienter inte tidigare exponerats för vare sig Kaletra eller efavirenz, kan en del av svaret tillskrivas den antivirala aktiviteten hos efavirenz, särskilt hos patienter med kraftigt lopinavirresistent virus. Studien innehöll ingen kontrollarm för patienter som inte får Kaletra.

Övriga proteashämmares aktivitet mot isolat som utvecklade ökande resistens mot lopinavir efter Kaletra-behandling i proteashämmar-erfarna patienter: Befintligheten av korsresistens mot andra proteashämmare analyserades i 18 rebound-isolat som hade visat utvecklande av resistens mot lopinavir under tre Fas II och en Fas III-studier med Kaletera hos proteashämmar-erfarna patienter. Medianökningen av lopinavirs IC₅₀ i dessa 18 isolat vid baslinjen och vid rebound var 6,9- respektive 63-faldig, jämfört med vildtypsvirus. Antingen behöll rebound-isolaten (om de var korsresistenta vid baslinjen) eller så utvecklade rebound-isolaten signifikant korsresistens mot indinavir, saquinavir och atazanavir. Måttliga sänkningar av amprenaviraktivitet noterades, med en från 3,7- till 8-faldig medianökning av IC₅₀ i baslinje- respektive rebound-isolaten. Isolaten behöll sin känslighet för

tipranavir med en medianökning av IC₅₀ i baslinje- respektive rebound-isolaten med 1,9- och 1,8- faldigt, jämfört med vildtypsvirus. Se Aptivis produktresumé för ytterligare information om användningen av tipranavir, inklusive genotypa prediktorer av behandlingssvar, i behandling av lopinavir-resistent HIV-1-infektion.

Kaletras effekt (i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer (HIV RNA:s plasmanivåer och antal CD4+ T-celler) har undersökts i 48 till 360-veckors, kontrollerade studier med Kaletra.

Användning hos vuxna Patienter utan tidigare antiretroviral terapi

Studien M98-863 var en randomiserad, dubbelblind prövning på 653 för antiretroviralt behandlings- naiva patienter, vilken undersökte Kaletra (400/100 mg två gånger dagligen) jämfört med nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen) plus staduvudin och lamivudin. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 259 celler/mm³ (intervall: 2 till 949 celler/mm³) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,9 log₁₀ kopior/ml (intervall: 2.6 till 6,8 log₁₀ kopior/ml).

Tabell 1

* “intent to treat analys” i vilken patienter som saknar värden bedöms som virologiska misslyckanden † p<0,001

Etthundratretton nelfinavir-behandlade patienter och 74 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter hade ett HIV RNA över 400 kopior/ml under behandling från vecka 24 till vecka 96. Av dessa, kunde isolat från 96 nelfinavir-behandlade patienter och 51 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter amplifieras för resistenstestning. Resistens mot nelfinavir, definierat som närvaron av D30N eller L90M-mutationen i proteas, sågs hos 41/96 (43%) patienter. Resistens mot lopinavir, definierat som närvaro av primära eller ”active site”-mutationer i proteas (se ovan), sågs hos 0/51 (0%) patienter. Frånvaron av lopinavirresistens bekräftades genom fenotypisk analys.

Studie M05-730 var en randomiserad, öppen, multicenterstudie som jämförde behandling med Kaletra 800/200 mg en gång dagligen plus tenofovir DF och emtricitabin jämfört med Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen plus tenofovir DF och emtricitabin hos 664 antiretroviralt behandlingsnaiva patienter. Beroende på den farmakokinetiska interaktionen mellan Kaletra och tenofovir (se avsnitt Interaktioner), kanske resultaten från denna studie inte är strikt extrapolära då andra behandlingar används med Kaletra. Patienter randomiserades i en 1:1 ratio för att antingen få Kaletra 800/200 mg en gång dagligen (n = 333) eller Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen (n = 331). Ytterligare stratifiering inom varje grupp var 1:1 (tablett jämfört med mjuk kapsel). Patienter gavs antingen tabletten eller mjuk kapsel under 8 veckor, efter detta så fick alla patienter tablettformuleringen en gång dagligen eller två gånger dagligen under återstoden av studien. Patienter gavs emtricitabin 200 mg en gång dagligen och tenofovir DF 300 mg en gång dagligen (motsvarande 245 mg tenofovirdisoproxil). Protokolldefinierad non-inferiority av en gång dagligen dosering jämfört med två gånger dagligen dosering, demonstrerades om den lägre gränsen av det 95% konfidensintervallet för skillnaden i proportion av patienter som svarade (en gång dagligen minus två gånger dagligen) exkluderade -12% vid vecka 48. Medelåldern hos patienterna som ingick i studien var 39 år (intervall: 19 till 71); 75% var kaukasier och 78% var män. Genomsnittligt utgångsvärde för antal CD4+ T-celler var 216 celler/ mm³ (intervall:

20 till 775 celler/mm³) och genomsnittligt utgångsvärde för HIV-1 RNA plasma var 5,0 log₁₀ kopior/ml (intervall: 1,7 till 7,0 log₁₀ kopior/ml).

Tabell 2

Efter 96 veckor, fanns resultat från genotypisk resistenstestning från 25 patienter i QD-gruppen och från 26 patienter i BID-gruppen vilka hade ofullständigt virologiskt svar. I QD-gruppen visade ingen patient lopinavirresistens, och i BID-gruppen visade 1 patient, som hade signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen, ytterligare lopinavirresistens.

Bibehållet virologiskt svar till Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid omvänt transkriptashämmare) har också setts i en liten fas II-studie (M97-720) under 360 veckors behandling. Etthundra patienter var från början behandlade med Kaletra i studien (inklusive 51 patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen och 49 patienter som antingen fick 200/100 mg två gånger dagligen eller 400/200 mg två gånger dagligen). Alla patienter bytte till den öppna Kaletraarmen med dosen 400/100 mg två gånger dagligen mellan vecka 48-72. Trettionio patienter (39%) avbröt studien, inklusive 16 (16%) som avbröt beroende på biverkningar, varav en var associerad med ett dödsfall. Sextioen patienter fullföljde studien (35 patienter fick den rekommenderade dosen 400/100 två gånger dagligen genom hela studien).

Tabell 3

Efter 360 veckors behandling, genomfördes lyckad genotypanalys på virala isolat från 19 av 28 patienter med bekräftad HIV RNA över 400 kopior/ml, och visade inga primära eller ”active site”- mutationer i proteas (aminosyror i position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 och 90) eller fenotypisk proteashämmarresistens.

Patienter med tidigare antiretroviral terapi

M06-802 var en randomiserad öppen studie som jämförde säkerhet, tolerabilitet och antiviral aktivitet vid dosering en gång dagligen respektive två gånger dagligen av lopinavir/ritonavir-tabletter till 599 patienter med påvisbara virushalter under pågående antiviral behandling. Patienterna hade inte tidigare behandlats med lopnavir/ritonavir. De randomiserades i ratio 1:1 för att få antingen lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen (n = 300) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen (n = 299). Patienterna behandlades med minst två nukleosid/nukleotid analoger valda av prövningsledaren. Den inkluderade gruppen var måttligt PI-erfarna, mer än hälften av patienterna hade aldrig tidigare fått PI och omkring 80% av patienterna hade en virussort med mindre än 3 PI mutationer. Medelåldern på de inkluderade patienterna var 41 år (21-73 år); 51% var kaukasier och 66% var män. Medelvärdet på antalet CD4+ T-celler vid baslinjen var 254 celler/mm³ (4 till 952 celler/mm³) och medelvärdet för HIV-1 RNA vid baslinjen i plasma var 4,3 log₁₀ kopior/ml (1,7 till 6,6 log₁₀ kopior/ml). Omkring 85% av patienterna hade en virusbelastning <100 000 kopior/ml.

Tabell 4

Efter 48 veckor, fanns resultat från genotypisk resistenstestning från 75 patienter i QD-gruppen och från 75 patienter i BID-gruppen vilka hade ofullständigt virologiskt svar. I QD-gruppen visade 6/75 (8%) patienter nya primära proteashämmarmutationer (kodon 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), likaså gjorde 12/77 (16%) patienter i BID-gruppen.

Pediatrisk användning

M98-940 var en öppen studie av Kaletra i flytande formulering givet till 100 antiretroviralnaiva (44 %) och erfarna (56 %) pediatriska patienter. Samtliga patienter var icke-nukleosid omvänt- transkriptas-hämmar-naiva. Patienterna randomiserades antingen till 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m² eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m². Naiva patienter fick också nukleosid omvänt transkriptas-hämmare. Erfarna patienter fick nevirapin plus upp till två nukleosid omvänt- transkriptas-hämmare. De två dosregimernas säkerhet, effekt och farmakokinetiska profiler utvärderades hos varje patient efter 3 veckors behandling. Därefter fortsatte samtliga patienter med dosen på 300/75 mg per m². Patienterna hade en medelålder av 5 år (intervall: 6 månader till 12 år) med 14 patienter yngre än 2 år och 6 patienter 1 år eller yngre. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 838 celler/mm³ och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,7 log₁₀ kopior/ml.

Tabell 5

KONCERT/PENTA 18 är en prospektiv, randomiserad, öppen multicenterstudie som utvärderade den farmakokinetiska profilen, effekten och säkerheten vid dosering två gånger dagligen jämfört med dosering en gång dagligen av lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter som doserades efter vikt som en del av kombinerad antiretroviral terapi (cART) hos HIV-1- infekterade barn (n = 173) med virologisk suppression. Barn var lämpliga när de var i åldern <18 år, hade en vikt ≥15 kg, behandlades med cART som inkluderade lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleinsyra (RNA) <50 kopior/ml under minst 24 veckor och kunde svälja tabletter. Vid vecka 48 var effekt och säkerhet, med dosering två gånger dagligen (n = 87) av lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletter i den pediatriska populationen, likvärdig med effekt och säkerhet enligt tidigare genomförda studier på vuxna och pediatriska patienter som fått lopinavir/ritonavir doserat två gånger dagligen. Andelen patienter med bekräftad viral återuppblossning >50 kopior/ml under 48 veckors uppföljning var högre hos pediatriska patienter som fick lopinavir/ritonavir-tabletter en gång dagligen (12 %) än hos patienter som fick tabletter två gånger dagligen (8 %, p = 0,19), främst på grund av lägre följsamhet hos gruppen som fick tabletter en gång dagligen. Skillnad i farmakokinetiska parametrar förstärker signifikanta effektdata som visar på att dosering två gånger dagligen är gynnsamt (se avsnitt Farmakokinetik).

Filmdragerad tablett.

Röda, präglade med ”AL” på ena sidan.

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A in vitro. Samtidig administrering av Kaletra och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan medföra ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska och ogynnsamma effekter. Kaletra hämmar inte CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt Kontraindikationer).

Kaletra har in vivo visats inducera sin egen metabolism och öka metabolismen av en del läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 och CYP2C19) och genom glukuronidering. Detta kan leda till minskade plasmakoncentrationer och en potentiell minskning av effekten hos samtidigt administrerade läkemedel.

Läkemedel som är kontraindicerade speciellt på grund av förväntad grad av interaktion och risk för allvarliga biverkningar, anges i avsnitt Kontraindikationer.

Alla interaktionsstudier, då inget annat sägs, utfördes med Kaletra kapslar, vilket ger uppskattningsvis 20% lägre exponering av lopinavir än med 200/50 mg tabletterna.

Kända och teoretiska interaktioner med utvalda antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel finns listade i tabellen nedan. Denna lista är inte avsedd att vara heltäckande eller fullständig. Se produktresumé för respektive läkemedel.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan Kaletra och samtidigt administrerade läkemedel finns listade i tabellen nedan (ökning visas som “↑”, sänkning som “↓”, ingen förändring som “↔”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID” och tre gånger dagligen som "TID").

Såvida inget annat anges, har studier som beskrivs nedan utförts med den rekommenderade dosen av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg två gånger dagligen).

Inför beslut om antiretroviral behandling av gravida kvinnor, ska som en generell regel djurdata liksom klinisk erfarenhet tas i beaktande för att bedöma säkerheten för fostret med den tilltänkta behandlingen.

Lopinavir/ritonavir har utvärderats hos över 3000 gravida kvinnor, varav över 1000 under första trimestern.

I ett övervakningsregister (Antiretrovial Preganacy Registry), påbörjat i januari 1989, har inga ökade risker för missbildningar rapporterats vid användning av Kaletra, baserat på data från > 1000 kvinnor exponerade under första trimestern. Prevalensen av missbildningar efter exponering för lopinavir i en given trimester var jämförbar med prevalensen i HIV-negativ population. Inget missbildningsmönster som pekar på en gemensam etiologi sågs. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Baserat på denna data är missbildningsrisken osannolik hos människa. Lopinavir kan användas under graviditeten om det finns kliniskt behov.

Studier på råtta påvisade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk hos människa. För att undvika överföring av HIV så är den allmänna rekommendationen att kvinnor som lever med HIV inte ska amma sina barn.

Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet. Humandata om effekterna av lopinavir/ritonavir på fertilitet saknas.

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter ska informeras om att illamående har rapporterats under pågående behandling med Kaletra (se avsnitt Biverkningar).

Hittills är erfarenheten av akut överdosering av Kaletra hos människa begränsad.

De ogynnsamma kliniska tecken som observerats hos hundar inkluderade salivavsöndring, kräkningar och diarré/onormal avföring. De symtom på toxicitet som observerats hos möss, råttor och hundar, inkluderade minskad aktivitet, ataxi, avmagring, uttorkning och tremor.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Kaletra. Behandling vid överdosering av Kaletra bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Vid behov bör ej absorberad aktiv substans elimineras genom kräkningar eller magsköljning. Aktivt kol kan också ges för att avlägsna ej absorberad aktiv substans. Eftersom Kaletra är höggradigt proteinbundet, är det osannolikt att dialys skulle avlägsna läkemedlet framgångsrikt.

Lopinavirs farmakokinetiska egenskaper vid samtidig administrering med ritonavir har utvärderats hos friska (vuxna) frivilliga och hos HIV-infekterade patienter. Inga påtagliga skillnader observerades mellan de två grupperna. Lopinavir metaboliseras i stort sett helt via CYP3A. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och höjer därmed plasmanivåerna av lopinavir. I studierna ger administrering av Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen genomsnittliga plasmakoncentrationer av lopinavir vid steady-state som är 15 till 20-faldigt högre än ritonavirets hos HIV-infekterade patienter. Plasmanivåerna av ritonavir är lägre än 7 % av de som fås efter en ritonavirdos på 600 mg två gånger dagligen. Lopinavirs antivirala EC₅₀ in vitro är cirka 10-faldigt lägre än för ritonavir. Därför beror Kaletras antivirala aktivitet på lopinavir.

Multipel dosering med 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen i 2 veckor och utan måltidsrestriktioner gav maximal plasmakoncentration (C_max) av lopinavir med genomsnitt  SD 12,3  5,4 mikrog/ml, vilket inträffade cirka 4 timmar efter administreringen. Genomsnittlig C _min - koncentration vid steady state före morgondosen var 8,1  5,7 mikrog/ml. Lopinavirs AUC under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 113,2  60,5 mikrog•timme/ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir hos människor har inte fastställts.

Administrering av engångsdos 400/100 mg Kaletra tabletter under icke-fastande förhållanden (högt fettinnehåll, 872 kcal, 56% från fett) jämfört med fastande tillstånd, resulterade inte i några signifikanta skillnader i C_max och AUC_{inf. .}Kaletra tabletter kan därför tas med eller utan föda. Kaletra tabletter har också visat mindre farmakokinetisk variabilitet under alla måltidsförhållanden jämfört med Kaletra mjuka kapslar.

Vid steady state är lopinavir cirka 98 - 99 % bundet till serumproteiner. Lopinavir binder till både alfa- 1-syra glykoprotein (AAG) och albumin. Det har dock en högre affinitet till AAG. Vid steady state är

lopinavirs proteinbindning konstant inom observerat koncentrationsintervall efter 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen och jämförbar mellan friska och HIV-positiva personer.

In vitro-experiment med humana levermikrosomer indikerar att lopinavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Lopinavir metaboliseras i hög grad via det hepatiska cytokrom P450-systemet, nästan uteslutande av isoenzymet CYP3A. Ritonavir är en potent CYP3A-hämmare som hämmar metabolismen av lopinavir varför den höjer lopinavirs plasmanivåer. En ¹⁴C-lopinavirstudie på människor visade att 89 % av plasmaradioaktiviteten efter en singeldos på 400/100 mg Kaletra härrörde från den aktiva modersubstansen. Minst 13 oxidativa metaboliter av lopinavir har identifierats hos människa. Det epimeriska paret 4-oxo och 4-hydroxymetabolit är de viktigaste metaboliterna med antiviral aktivitet men omfattar endast minimala mängder total plasmaradioaktivitet. Ritonavir har visats inducera metabola enzymer, vilket leder till induktion av den egna metabolismen och sannolikt induktion av lopinavirs metabolism. Lopinavirkoncentrationer före dos avtar med tiden vid multipel dosering och stabiliseras efter cirka 10 dagar till 2 veckor.

Efter en 400/100 mg ¹⁴C-lopinavir/ritonavirdos återfanns cirka 10,4  2,3 % och 82,6  2,5 % av en administrerad dos av ¹⁴C-lopinavir i urin respektive faeces. Oförändrat lopinavir svarade för cirka 2,2 % och 19,8 % av den administrerade dosen i urin respektive faeces. Efter upprepad dosering utsöndras mindre än 3 % av lopinavirdosen oförändrad i urinen. Lopinavirs effektiva (topp till dal) halveringstid under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 5 - 6 timmar, och lopinavirs orala clearance (CL/F) är 6 till 7 l/timme.

Dosering en gång dagligen: Farmakokinetiken av en gång dagligen dosering av Kaletra har utvärderats hos HIV-infekterade patienter, som var behandlingsnaiva för antiretroviral behandling. Kaletra 800/200 mg administrerades i kombination med emtricitabin 200 mg och tenofovir DF 300 mg som en del av en gång dagligen regimen. Upprepad dosering med 800/200 mg Kaletra en gång dagligen under 2 veckor utan matrestriktioner (n=16) gav en genomsnittlig ± SD maximal plasmakoncentration av lopinavir (C_max) på 14,8 ± 3,5 g/ml, som uppstod ungefär 6 timmar efter administrering. Genomsnittlig dalkoncentration vid steady-state före morgondosen var 5,5 ± 5,4 g/ml. Lopinavir AUC över ett 24 timmars doseringsintervall gav medelvärdet 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

Som jämförelse till en behandlingsregim med dosering två gånger dagligen (BID) är en gång dagligen dosering associerad med en sänkning av C_min/C_dal värdena med ungefär 50%.

Pediatrisk population Det finns begränsat med farmakokinetiska data från barn under 2 år. Farmakokinetiken hos Kaletra oral lösning 300/75 mg/m² två gånger dagligen och 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen har studerats hos totalt 53 pediatriska patienter, 6 månader till 12 år gamla. Lopinavirets genomsnittliga AUC, C _max, och C_min vid steady-state var 72,6  31,1 mikrog•timme/ml, 8,2  2,9 respektive 3,4  2,1 mikrog/ml efter Kaletra oral lösning 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen utan nevirapin (n=12) och var 85,8  36,9 mikrog•timme/ml, 10,0  3,3 respektive 3,6  3,5 mikrog/ml efter 300/75 mg/m² två gånger dagligen med nevirapin (n=12). Regimen 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen utan nevirapin och regimen 300/75 mg/m² två gånger dagligen med nevirapin gav plasmakoncentrationer av lopinavir liknande de som sågs hos vuxna patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen utan nevirapin.

Kön, ras och ålder Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos äldre personer. Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte identifierats.

Graviditet och postpartum I en öppen farmakokinetisk studie fick 12 HIV-infekterade gravida kvinnor som var mindre än 20 veckor gångna och som fick kombinerad antiviral behandling initialt 400 mg/100 mg

lopinavir/ritonavir (två 200/50 mg tabletter) två gånger dagligen upp till graviditetsvecka 30. Därefter ökades dosen till 500/125 mg (två 200/50 mg tabletter plus en 100/25 mg tablett) två gånger dagligen fram till 2 veckor postpartum. Plasmakoncentrationerna för lopinavir mättes över fyra 12-timmars perioder under andra trimestern (graviditetsvecka 20-24), tredje trimestern innan dosen ökades (graviditetsvecka 32) och 8 veckor postpartum. Dosökningen resulterade inte i högre plasmakoncentrationer för lopinavir.

I en annan öppen farmakokinetisk studie, fick 19 HIV-infekterade gravida kvinnor 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen som del i en antiviral kombinationsterapi innan konception och under graviditeten. Ett antal blodprov togs innan dosering och i intervall om 12 timmar i andra trimestern, tredje trimestern, vid födseln, och 4-6 veckor postpartum (hos kvinnor som fortsatte behandlingen efter förlossningen) för farmakokinetisk analys av totala och obundna plasmakoncentrationer av lopinavir.

Farmakokinetisk data från HIV-1 infekterade gravida kvinnor som får 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletter två gånger dagligen presenteras i tabell 6 (se avsnitt Dosering)

Tabell 6

Njurinsufficiens Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom lopinavirs renala clearance emellertid är försumbar, förväntas inte en minskning av totala kroppsclearance hos patienter med njurinsufficiens.

Leverinsufficiens De farmakokinetiska parametrarna vid steady state av lopinavir hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens jämfördes med HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion i en multipel-dosstudie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen. En begränsad ökning av totala lopinavir-koncentrationer på ungefär 30% har observerats men tros inte ha någon klinisk relevans (se avsnitt Dosering).

Toxikologiska studier på gnagare och hundar med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, njure, sköldkörtel, mjälte och cirkulerande röda blodkroppar. Leverförändringar indikerade cellulär svullnad med fokal degeneration. Emedan den exponering som framkallade dessa förändringar var jämförbar med, eller låg under, human klinisk exponering, var doseringen till djur mer än 6 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Lindrig tubulär degeneration i njuren inskränkte sig till möss som exponerats för minst dubbla rekommenderade humana exponeringen. Njuren var opåverkad hos råttor och hundar. Reducerat serumtyroxin ledde till en ökad frisättning av TSH med follikulär cellhypertrofi i sköldkörteln hos råttor som följd. Dessa förändringar var reversibla vid utsättning av den aktiva substansen och sågs ej hos möss och hundar. Coombs-negativ anisocytos och poikilocytos observerades hos råttor men inte hos möss eller hundar. Förstorad mjälte med histiocytos sågs hos råttor men inte i något annat djurslag. Serumkolesterol var förhöjt hos gnagare men inte hos hundar, medan triglyceriderna däremot endast var förhöjda hos möss.

I in vitro-studier hämmades klonade humana hjärtkaliumkanaler (HERG) med 30% vid de högsta test- koncentrationerna för lopinavir/ritonavir. Detta motsvarar en lopinavirexponering 7 gånger högre än den totala och 15 gånger högre än den fria högsta plasmakoncentrationen som nås i människor vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen. Däremot visade liknande koncentrationer lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsfördröjning i hjärt-Purkinjefibrer hos hund. Lägre koncentrationer lopinavir/ritonavir gav ingen signifikant kalium (HERG)-flödesblockad. Studier på vävnadsdistribution som gjorts i råtta tyder inte på signifikant retention av aktiv substans i hjärtmuskeln; AUC efter 72 timmar var ungefär 50% av uppmätt AUC i plasma. Därför är det rimligt att förvänta att nivåerna av lopinavir i hjärtmuskeln inte skulle vara signifikant högre än plasmanivåerna.

Hos hund, har prominenta U vågor i elektrokardiogrammet observerats associerade till förlängning av PR-intervall och bradykardi. Dessa effekter förmodas bero på elektrolytstörningar.

Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är inte känd, men en potentiell effekt på hjärtat hos människa kan inte uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Hos råttor observerades embryo/fostertoxicitet (missfall, minskad fosterlivsduglighet, minskad kroppsvikt hos fostret, ökad förekomst av skelettvariationer) och postnatal utveckling av toxicitet (minskad överlevnad hos ungar) vid för moderdjuret toxiska doser. Den systemiska exponeringen för lopinavir/ritonavir vid doser toxiska för moderdjuret och fosterutvecklingen, var lägre än den avsedda terapeutiska exponeringen till människa.

Långtidscarcinogenicitetsstudier med lopinavir/ritonavir hos möss visade på en icke genotoxisk, mitogen induktion av lever tumörer, generellt ansett att ha liten relevans för risken hos människa. Carcinogenicitets studier hos råttor visade inte på några tumörframkallande observationer.

Lopinavir/ritonavir har inte funnits vara mutagent eller klastogent i ett batteri av in vitro och in vivo assays inklusive Ames bakteriella revers mutationsassay, muslymfomassay, musmikronukleustest och kromosomaberrationsassay hos humana lymfocyter.

Kopovidon Sorbitanlaurat Kolloidal vattenfri kiseldioxid Natriumstearylfumarat

Hypromellos Titandioxid Makrogol typ 400 (Polyetylenglykol 400) Hydroxypropylcellulosa Talk Kolloidal vattenfri kiseldioxid Makrogol typ 3350 (Polyetylenglykol 3350) Röd järnoxid E172 Polysorbat 80

Ej relevant.

Burkförpackning: 2 år.

Förvaras vid högst 25 C.

HDPE (high density polyetylene)-burkar förslutna med lock av propylen.

Varje burk innehåller 120 tabletter.

Två förpackningsstorlekar finns tillgängliga:

- 1 burk med 120 tabletter

- Multipack innehållande 360 (3 burkar med 120) filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Kaletra 200 mg/50 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg lopinavir tillsammans med 50 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Tyskland

EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/007

Datum för första godkännande 20 mars 2001 Datum för senast förnyat godkännande 20 mars 2011

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats