Malastad

Dosen ska tas tillsammans med föda eller mjölk (för att säkerställa maximal absorption) vid samma tidpunkt varje dag.

Om en patient inte tolererar föda ska Malastad ändå ges, men den systemiska exponeringen av atovakvon kommer att minska. Dosen ska upprepas om kräkning skulle inträffa inom en timme efter dosintag.

Profylax:

Profylax ska

• påbörjas 24 eller 48 timmar före ankomst till malariaendemiskt område

• fortsätta under hela vistelsen

• fortsätta i 7 dagar efter det att området lämnats.

Säkerhet och effekt av Malastad har fastställts i studier på upp till 12 veckor hos bofasta (semi- immuna personer) i endemiska områden.

1 tablett Malastad dagligen Malastad tabletter rekommenderas inte som malariaprofylax till personer som väger mindre än 40 kg.

Behandling:

4 tabletter Malastad en gång dagligen under tre på varandra följande dagar.

Dosering vid behandling till barn som väger 11 kg eller mer 11 - 20 kg kroppsvikt 1 tablett dagligen under tre på varandra följande dagar. 21 - 30 kg kroppsvikt 2 tabletter en gång dagligen under tre på varandra följande dagar. 31 - 40 kg kroppsvikt 3 tabletter en gång dagligen under tre på varandra följande dagar. >40 kg kroppsvikt Vuxendosering.

Dosering till äldre

En farmakokinetisk studie indikerar att ingen dosjustering behövs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Dosering vid nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk studie indikerar att ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier på patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Inga speciella försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar förväntas dock vara nödvändiga (se avsnitt Farmakokinetik).

Dosering vid nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska studier indikerar att ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min) rekommenderas, när så är möjligt, alternativ till Malastad för behandling av akut P. falciparum malaria (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). För profylaxbehandling av Plasmodium falciparum malaria hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion se avsnitt Kontraindikationer.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

Malastad är kontraindicerat som profylaxbehandling av Plasmodium falciparum malaria till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

Malastad tabletter är indicerat för:

• Profylax mot Plasmodium falciparum malaria hos vuxan och hos barn som väger mer än 40 kg.

• Behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av Plasmodium falciparum hos vuxna och barn som väger 11 kg eller mer.

Officiella riktlinjer och lokal information om den allmänna förekomsten av resistens mot malariamedel ska beaktas. Officiella riktlinjer inkluderar normalt WHOs och hälsovårdsmyndigheters riktlinjer.

Personer som tar atovakvon/proguanil som profylax eller behandling av malaria ska upprepa dosen om kräkning inträffar inom 1 timme efter intag. Vid diarré ska normal dosering fortsätta. Absorptionen av atovakvon kan reduceras hos patienter med diarré eller kräkningar, men i kliniska prövningar med atovakvon/proguanil som malariaprofylax sågs inget samband mellan diarré eller kräkningar och minskad effekt. Liksom vid behandling med andra malariamedel rekommenderas personer med diarré eller kräkningar fortsätta med egna malariaförebyggande skyddsåtgärder (myggmedel, myggnät).

Hos patienter med akut malaria som lider av diarré eller kräkningar bör alternativ terapi övervägas. Om atovakvon/proguanil används för behandling av malaria hos dessa patienter ska parasitemin och patientens kliniska tillstånd noggrant övervakas.

Atovakvon/proguanil har inte studerats vid cerebral malaria eller andra allvarliga manifestationer vid komplicerad malaria såsom hyperparasitemi, lungödem eller njursvikt.

Atovakvon/proguanil har ingen effekt på Plasmodium vivax hypnozoiter eftersom återfall av parasit var vanligt när Plasmodium vivax malaria behandlades med enbart atovakvon/proguanil. Resenärer som utsätts för kraftig exponering av Plasmodium vivax eller Plasmodium ovale, samt de som utvecklar malaria orsakad av någon av dessa parasiter, behöver tilläggsbehandling med ett läkemedel som är verksamt mot hypnozoiter.

I händelse av förnyade utbrott av Plasmodium falciparum-infektion efter behandling med atovakvon/proguanil, eller om kemoprofylaxbehandlingen med atovakvon/proguanil misslyckats, ska patienten behandlas med ett annat medel mot schizonter, eftersom detta kan tyda på resistens hos parasiten.

Parasitemin ska kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt behandlas med tetracyklin (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av atovakvon/proguanil och efavirenz eller boostrade proteashämmare bör om möjligt undvikas (se avsnitt Interaktioner). Samtidig administrering av atovakvon/proguanil och rifampicin eller rifabutin rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av metoklopramid rekommenderas ej. Annan antiemetisk behandling bör ges (se avsnitt Interaktioner).

Försiktighet ska iakttas när malariaprofylax eller behandling påbörjas och avslutas med atovakvon/proguanil hos patienter som står på kontinuerlig behandling med warfarin eller andra kumarinliknande antikoagulantia (se avsnitt Interaktioner).

Atovakvon kan öka nivåerna av etoposid och dess metaboliter (se avsnitt Interaktioner). Till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) rekommenderas, när så är möjligt, alternativ till atovakvon/proguanil för behandling av akut Plasmodium falciparum malaria (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Säkerhet och effekt av atovakvon 250 mg/proguanil hydroklorid 100 mg tabletter som malariaprofylax hos patienter som väger mindre än 40 kg och vid behandling av malaria hos barn som väger mindre än 11 kg har inte fastställts.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar med atovakvon/proguanil vid behandling av malaria var magsmärtor, huvudvärk, anorexi, illamående, kräkningar, diarré och hosta.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar med atovakvon/proguanil vid malariaprofylax var huvudvärk, magsmärtor och diarré.

Följande tabell är en sammanfattning av biverkningar som har rapporterats ha ett misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandling av atovakvon/proguanil i kliniska prövningar och spontanrapportering efter godkännandet för försäljning. Följande frekvensindelning har använts: mycket vanlig (≥1/10); vanlig (≥1/100, <1/10); mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Det finns begränsade långtidsdata avseende säkerhet hos barn. Särskilt långtidseffekter av atovakvon/proguanil på tillväxt, pubertet och generell utveckling har inte studerats.

1. Frekvens är tagen från märkningen för atovakvon. Patienter som har deltagit i kliniska prövningar med atovakvon har fått högre doser och har ofta haft komplikationer av avancerad HIV-sjukdom. I kliniska prövningar med atovakvon-proguanil kan dessa händelser ha förekommit med en lägre frekvens eller inte alls.

2. Observerats från spontanrapportering efter godkännandet för försäljning och frekvensen är därför inte känd.

3. Observerats med proguanil.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: Malariamedel, biguanider, proguanil, kombinationer. ATC-kod: P01BB51

Atovakvon/proguanil 250 mg/100 mg filmdragerade tabletter är en fast kombination av atovakvon och proguanil med effekt på schizonter i röda blodkroppar och är också verksam mot schizonter av Plasmodium falciparum i leverstadiet.

De två verksamma substanserna i Malastad, atovakvon och proguanilhydroklorid, ingriper i två olika steg i pyrimidinsyntesen som krävs för replikation av nukleinsyra. Atovakvon utövar sin effekt mot P. falciparum via hämning av mitokondriell elektrontransport, på cytokrom bc₁-komplexnivå, och medföljande kollaps av mitokondriell membranpotential. En verkningsmekanism för proguanil, via dess metabolit cycloguanil, är hämning av dihydrofolatreduktas vilket avbryter deoxitymidylatsyntesen. Proguanil har också antimalariaaktivitet som är oberoende av metaboliten cycloguanil. Proguanil, men inte cycloguanil, potentierar atovakvons förmåga att bryta ner malariaparasitens mitokondriella membranpotential. Denna sist nämnda mekanism kan vara förklaringen till den synergistiska effekt som ses när atovakvon och proguanil används i kombination.

Fall av mangel på response på atovakvon/proguanil i forbindelse med resistens av P. falciparum- stammar har publicerats i litteraturen. Mekanismen för resistens kan inkludera punktmutationer i målgenen av atovakvon, P. Falciparum mitokondriella cytokrom b genen. Men mekanismen för resistens har inte klarlagts fullständigt.

Förekomsten av resistens kan variera geografiskt och med tiden. Information om resistens kan fås från officiella riktlinjer som hälsovårdsmyndigheters och WHOs riktlinjer.

Filmdragerad tablett.

Rosa-brun till brunfärgad, rund, bikonvex, tablett med avfasad kant och med ”404” ingraverat på ena sidan och ”G” ingraverat på den andra sidan.

Samtidig administrering av rifampicin eller rifabutin rekommenderas inte eftersom det reducerar nivån av atovakvon med ca 50 % respektive 34 % (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med metoklopramid har medfört signifikant lägre (ca 50 %) plasmakoncentration av atovakvon (se avsnitt Varningar och försiktighet). Annan antiemetisk behandling bör ges.

Det har observerats att koncentrationen av atovakvon sänktes med så mycket som 75 % när det gavs samtidigt som efavirenz eller boostrade proteashämmare. Kombination bör om möjligt undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av atovakvon och indinavir resulterar i en minskning av C_min för indinavir (23 % minskning, 90 % CI 8 - 35 %). Försiktighet bör iakttas vid föreskrivning av atovakvon med indinavir på grund av sänkning av dalvärdet för indinavir.

Proguanil kan potentiera effekten av warfarin och andra kumarinliknande antikoagulantia, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Mekanismen för denna potentiella läkemedelsinteraktion har inte fastställts. Försiktighet ska iakttas när malariaprofylax eller behandling påbörjas och avslutas med atovakvon/proguanil hos patienter som står på kontinuerlig behandling med orala antikoagulantia. Baserat på INR-värdet kan dosen av orala antikoagulantia eventuellt behöva justeras under pågående eller efter avslutad behandling med atovakvon/proguanil.

Samtidig behandling med tetracyklin har medfört lägre plasmakoncentration av atovakvon.

Samtidig administrering av atovakvon i doser om 45 mg/kg/dag vid profylax mot PCP till barn (n=9) med akut lymfoblastisk leukemi ökade plasmakoncentrationerna (AUC) av etoposid och dess metabolit etoposid-katekol med i genomsnitt 8,6 % (P=0,055) och 28,4 % (P=0,031) (i jämförelse med samtidig administrering av etoposid respektive sulfametoxazol/trimetoprim). Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med etoposid (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Proguanil metaboliseras huvudsakligen via CYP2C19. Emellertid är eventuella farmakokinetiska interaktioner med andra substrat, hämmare (t.ex. moklobenid, fluvoxamin) eller inducerare (t.ex. artemisinin, karbamazepin) av CYP2C19, okända (se avsnitt Farmakokinetik).

Klinisk erfarenhet av samtidig administrering av atovakvon och proguanilhydroklorid till gravida kvinnor saknas och den eventuella risken är okänd.

Kombinationen visade inga tecken på teratogenicitet i djurstudier.

De individuella komponenterna har inte visat någon effekt på partus eller pre- och postnatal utveckling. I en teratogenicitetsstudie sågs toxicitet hos dräktiga kaniner (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Atovakvon/proguanil ska endast ges till gravida kvinnor där man bedömer att fördelen av behandling av modern överväger eventuell risk för fostret.

Proguanilkomponenten i atovakvon/proguanil verkar genom inhibering av parasitär dihydrofolatreduktas. Det finns inga kliniska data som tyder på att tillägg med folat minskar effekten av läkemedlet. Kvinnor i fertil ålder som får folat för att förhindra neuralrörsdefekter ska forsätta med detta tillägg under atovakvon/proguanil-behandling.

I en studie på råtta uppmättes atovakvonkoncentrationen i mjölk till 30 % av plasmakoncentrationen hos modern. Det är inte känt om atovakvon utsöndras i human modersmjölk.

Proguanil utsöndras i små mängder i human modersmjölk.

Malastad ska inte ges till ammande mödrar.

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Yrsel har rapporterats. Patienten bör uppmanas att om man känner sig påverkad ska bilkörning, handhavande av maskiner eller andra aktiviteter där man utsätter sig själv eller andra för risker inte utövas.

Det finns otillräckligt med erfarenhet för att kunna förutsäga konsekvenserna eller föreslå särskild hantering vid överdosering med atovakvon/proguanil. Emellertid var de observerade effekterna som rapporterats vid överdosering med atovakvon jämförbara med läkemedlets kända biverkningar. Vid fall av överdosering ska patienten övervakas och gängse understödjande behandling ges.

Det föreligger inga farmakokinetiska interaktioner mellan atovakvon och proguanil vid rekommenderad dosering. I kliniska prövningar där barn fick atovakvon/proguanil doserat efter

kroppsvikt, var dalvärdet för atovakvon, proguanil och cycloguanil inom det intervall som observerats hos vuxna.

Atovakvon är en höggradigt lipofil substans med låg vattenlöslighet. Hos HIV-infekterade patienter, är den absoluta biotillgängligheten av en engångsdos på 750 mg atovakvontabletter intagna tillsammans med föda 23 % med en inter-individuell variation på ca 45 %.

Om atovakvon intas tillsammans med fettrik föda ökar absorptionshastigheten och totalmängden som absorberas. AUC ökar med 2 - 3 gånger och C_max 5 gånger i förhållande till om dosen intas på fastande mage. Patienter bör inta atovakvon/proguanil tillsammans med mat, helst en fet måltid eller mjölk (se avsnitt Dosering).

Proguanilhydroklorid absorberas snabbt och fullständigt oberoende av födointag.

Skenbar distributionsvolym av atovakvon och proguanil är beroende av kroppsvikt.

Atovakvon är höggradigt proteinbundet (>99 %) men konkurrerar inte in vitro med andra läkemedel med hög proteinbindning. Interaktioner pga. förändring av proteinbindningsgrad är därför osannolika.

Efter oralt intag var distributionsvolymen av atovakvon hos vuxna och barn cirka 8,8 l/kg.

Proguanil är till 75 % proteinbundet. Efter oralt intag varierade distributionsvolymen av proguanil hos vuxna och barn från 20 till 42 l/kg.

I human plasma påverkar inte atovakvon och proguanil varandras proteinbindning.

Det finns inget som tyder på att atovakvon metaboliseras. Mängden som utsöndras i urinen är försumbar, medan modersubstansen huvudsakligen (>90 %) utsöndras i oförändrad form i faeces.

Proguanilhydroklorid metaboliseras delvis, främst via det polymorfa cytokrom P450 isoenzymet 2C19. Mindre än 40 % utsöndras i oförändrad form i urin. Även metaboliterna cycloguanil och 4- klorfenylbiguanid utsöndras i urinen.

Vid intag av atovakvon/proguanil i rekommenderade doser tycks graden av metabolismen av proguanil inte ha några konsekvenser för behandling eller profylax av malaria.

Halveringstiden för atovakvon är hos vuxna cirka 2 - 3 dygn och hos barn 1 - 2 dygn.

Halveringstiden för proguanil och cycloguanil är cirka 12 - 15 timmar hos både vuxna och barn.

Oralt clearance för atovakvon och proguanil ökar med ökande kroppsvikt och är ca 70 % högre hos en person som väger 80 kg jämfört med en person som väger 40 kg. Medelvärdet för oralt clearance hos barn och vuxna mellan 10 och 80 kg varierade från 0,8 till 10,8 l/timme för atovakvon och från 15 till 106 l/timme för proguanil.

Det är ingen signifikant skillnad mellan äldre och yngre patienter när det gäller den genomsnittliga hastigheten för eller omfattningen av absorption av atovakvon eller proguanil. Systemisk tillgänglighet av cycloguanil är större hos äldre jämfört med yngre patienter (AUC ökar med 140 % och C_max ökar med 80 %), men det är ingen kliniskt signifikant skillnad i halveringstid (se avsnitt Dosering).

Det är ingen skillnad i oralt clearance och/eller AUC för atovakvon, proguanil och cycloguanil hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion.

C_max och AUC för atovakvon är reducerad med 64 % respektive 54 % hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är halveringstiden för proguanil (t_1/2 39 timmar) och cycloguanil (t_1/2 37 timmar) förlängd, vilket resulterar i en möjlig ackumulation av läkemedel vid upprepad dosering (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion är det ingen kliniskt signifikant skillnad i expositionen för atovakvon jämfört med hos friska patienter.

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ökar AUC för proguanil med 85 %, men ingen skillnad ses i halveringstiden, C_max och AUC för cycloguanil minskar med 65 - 68 %. Data på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas (se avsnitt Dosering).

I toxicitetsstudier med upprepad dosering av kombinationen atovakvon/proguanilhydroklorid var fynden helt relaterade till proguanil och sågs vid doser som inte gav någon signifikant skillnad i exponeringsgrad jämfört med förväntad klinisk exponering. Eftersom användningen av proguanil, vid behandling och profylax av malaria, har varit omfattande och utan säkerhetsproblem vid doser motsvarande de som används i kombinationen, anses dessa fynd ha liten relevans i den kliniska situationen.

Hos råttor och kaniner sågs inga tecken på teratogenicitet för kombinationen. Data saknas rörande effekten av kombinationen när det gäller fertilitet eller pre- och postnatal utveckling, men studier på de enskilda komponenterna i atovakvon/proguanil har inte visat någon effekt på dessa parametrar. I en teratogenicitetsstudie på kanin där kombinationen användes, sågs en oförklarlig toxicitet hos moderdjuret vid systemisk exponering motsvarande den som observerats hos människor efter klinisk användning.

Ett stort antal mutagenicitetstester har utförts. Varken atovakvon eller proguanil tycks ha mutagen aktivitet givet var för sig.

Mutagenicitetsstudier har inte utförts för atovakvon i kombination med proguanil.

Cycloguanil, den aktiva metaboliten av proguanil, gav även negativt utslag i Ames-test men positivt utslag i muslymfomtest och -mikrokärntest. De positiva testutslagen som cykloguanil (en dihydrofolatantagonist) gav upphov till reducerades signifikant eller upphävdes med tillskott av folsyra.

Onkogenicitetsstudier på möss med enbart atovakvon har visat en ökad incidens av hepatocellulära adenom och karcinom. Inga sådana fynd observerades hos råtta och mutagenicitetsstudier var negativa. Fynden tycks vara orsakade av artspecifik känslighet för atovakvon på mus och anses ej ha klinisk betydelse.

Onkogenicitetsstudier med proguanil enbart gav inga belägg för karcinogenicitet hos råttor och möss.

Onkogenicitetsstudier med proguanil i kombination med atovakvon har inte utförts.

Tablettkärna

Poloxamer 188 Mikrokristallin cellulosa Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa Povidon K30 Natriumstärkelseglykolat (typ A) Kolloidal vattenfri kiseldioxid Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos Titandioxid E171 Järnoxid röd E172 Makrogol 400 Polyetylenglykol 8000

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/PVDC (klar) och hård PVC/PVDC-aluminiumfolie innehållande 12 tabletter. Förpackningsstorlek: 12, 24, 36, 48, 60 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Malastad 250 mg/100 mg filmdragerade tabletter

Varje Malastad tablett innehåller 250 mg atovakvon och 100 mg proguanilhydroklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

STADA Arzneimittel AG Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Tyskland

46350

Datum för det första godkännandet: 2012-09-20
Datum för den senaste förnyelsen: 2017-03-15

2021-05-06