Methylthioninium chloride proveblue

Methylthioninium chloride Proveblue ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal.

Vuxna

Vanlig dos är 1till 2 mg per kg kroppsvikt, dvs. 0,2–0,4 ml per kg kroppsvikt, och ges under 5 minuter.

Upprepad dos (1 till 2 mg/kg kroppsvikt, dvs. 0,2–0,4 ml/kg kroppsvikt) kan ges en timme efter den första dosen vid ihållande eller återkommande symtom eller om methemoglobinnivåerna fortfarande ligger betydligt högre än det normala kliniska intervallet.

Behandlingen överstiger vanligtvis inte ett dygn.

Högsta rekommenderade kumulativa dos för behandlingen är 7 mg/kg och ska inte överskridas, eftersom Methylthioninium chloride som administreras i en dos som är högre än den maximala kan orsaka methemoglobinemi hos känsliga patienter.

När det gäller anilin- eller dapsoninducerad methemoglobinemi är rekommenderad högsta kumulativa dos för behandling 4 mg/kg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns alltför begränsade data tillgängliga för att stödja rekommendation om en kontinuerlig infusionsdos.

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig.

Nedsatt njurfunktion

För spädbarn äldre än tre månader, barn och ungdomar och för vuxna är rekommenderad dos för patient med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) 1-2 mg/kg kroppsvikt. För fall med ihållande eller återkommande symptom eller om methemoglobinhalten fortsätter att ligga betydligt över normalt kliniskt intervall kan en förnyad dos på 1 mg/kg ges en timme efter en första dosen på 1 mg/kg. Högsta rekommenderade kumulativa dos under behandlingens förlopp är 2 mg/kg (se avsnitt Farmakokinetik).

För spädbarn äldre än tre månader, barn och ungdomar och för vuxna är rekommenderad dos för patient med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) en engångsdos på 1 mg/kg kroppsvikt. Högsta rekommenderade kumulativa dos under behandlingens förlopp är 1 mg/kg.

Eftersom data saknas och metyltioniumklorid huvudsakligen elimineras via njurarna bör metyltioniumklorid användas med försiktighet hos spädbarn som är tre månader gamla eller yngre och hos spädbarn med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (eGFR 15-59 ml/min/1,73 m²). En lägre högsta kumulativ dos (< 0,5 mg/kg kroppsvikt) kan övervägas.

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60- 89 ml/min/1,73 m²).

Säkerhet och effekt för metyltioniumklorid hos patienter med terminal njursjukdom med eller utan dialys har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Nedsatt leverfunktion

Ingen rekommendation om dosjustering kan ges på grundval av tillgängliga studiedata. Se avsnitt Farmakokinetik.

Pediatrisk population

Spädbarn äldre än 3 månader, barn och ungdomar:

Samma dosering som för vuxna.

Spädbarn i åldern 3 månader eller yngre och nyfödda barn:

Rekommenderad dos är 0,3–0,5 mg/kg per kg kroppsvikt, dvs. 0,06 till 0,1 ml/kg per kg kroppsvikt, och ges under 5 minuter.

Upprepad dos (0,3 till 0,5 mg/kg kroppsvikt, dvs. 0,06–0,1 ml/kg kroppsvikt) kan ges en timme efter den första dosen vid ihållande eller återkommande symtom eller om methemoglobinnivåerna fortfarande ligger betydligt högre än det normala kliniska intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet för viktig säkerhetsinformation).

Behandlingen överstiger vanligtvis inte ett dygn.

För intravenös användning.

Methylthioninium chloride Proveblue är hypotont och kan spädas i 50 ml glukos 50 mg/ml (5 procent) injektionsvätska, lösning för att undvika lokal smärta, särskilt i den pediatriska populationen. Det måste injiceras mycket långsamt under 5 minuter.

Det får inte ges som en subkutan eller intratekal injektion.

Anvisningarom hantering och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot några andra tiazinfärgämnen.

• Patienter med brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) på grund av risken för hemolytisk anemi

• Patienter med nitratinducerad methemoglobinemi under behandling av cyanidförgiftning

• Patienter med methemoglobinemi på grund av kloratförgiftning

• Brist på NADPH (nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat)-reduktas.

Akut symtomatisk behandling av methemoglobinemi som inducerats av läkemedel och kemiska produkter.

Methylthioninium chloride Proveblue är avsett för vuxna, barn och ungdomar (i åldern 0 till 17 år).

Methylthioninium chloride Proveblue måste injiceras mycket långsamt under 5 minuter för att förhindra att högra lokala koncentrationer av substansen producerar ytterligare methemoglobin.

Det ger urin och avföring en blågrön färg och huden en blå färg som kan förhindra diagnos på cyanos.

Hos patienter med anilininducerad methemoglobinemi kan upprepade doser av metyltioninklorid krävas. Försiktighet ska iakttas vid behandling med metyltioninklorid eftersom detta kan ge ökad bildning av Heinz inklusionskroppar och förvärrad hemolytisk anemi. Lägre doser ska därför övervägas och den totala kumulativa dosen ska inte överstiga 4 mg/kg.

Methylthioninium chloride Proveblue kan förvärra dapsoninducerad hemolytisk anemi på grund av bildandet av den dapsonreaktiva metaboliten hydroxylamin som oxiderar hemoglobin. Det rekommenderas att en kumulativ dos på 4 mg/kg för behandlingen inte överskrids hos patienter med dapsoninducerad methemoglobinemi.

Vid misstänkt methemoglobinemi är det lämpligt att kontrollera syremättnaden med CO-oximetri om sådan finns tillgänglig, eftersom pulsoximetri kan ge en felaktig uppskattning av syremättnaden under administrering av metyltioninklorid.

Anestesiologer ska vara uppmärksamma på methemoglobinemi hos patienter som får dapsonbehandling och på BIS (Bispectral Index)-interferens vid administrering av Methylthioninium chloride Proveblue.

Elektrokardiogram (EKG) och blodtryck ska kontrolleras under och efter behandling med Methylthioninium chloride Proveblue eftersom hypotension och hjärtarytmi är möjliga biverkningar (se avsnitt Biverkningar).

Uteblivet svar på metyltioninklorid tyder på cytokrom b5-reduktasbrist, glukos-6- fosfatdehydrogenatbrist eller sulfhemoglobinemi. Alternativa behandlingar ska övervägas.

Metyltioninklorid kan orsaka allvarligt eller dödligt serotonergt syndrom när det används i kombination med serotonerga läkemedel. Undvik samtidig användning av metyltioninklorid med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) samt inhiberare av monoaminoxidas och opioider (se avsnitt Interaktioner).

Patienter som behandlas med metyltioninklorid i kombination med serotonerga läkemedel bör övervakas för uppkomst av serotoninsyndrom. Om det uppstår symtom på serotoninsyndrom, avbryt användningen av metyltioninklorid och sätt in stödbehandling.

Om metyltioninklorid späds i glukos 50 mg/ml (5 procent) injektionsvätska, lösning måste det användas med försiktighet till patienter med hyperglykemi eller diabetes mellitus eftersom dessa tillstånd kan förvärras av glukoslösningen.

Yttersta försiktighet ska iakttas vid administrering till nyfödda och spädbarn yngre än 3 månader, på grund av att det behövs lägre koncentrationer av NADPH-methemoglobinreduktas för att reducera methemoglobin till hemoglobin, vilket gör dessa spädbarn mer mottagliga för methemoglobinemi framkallad av höga doser av metyltioninklorid.

Metyltioninklorid kan orsaka ljuskänslighetsreaktioner i huden vid exponering för starka ljuskällor, som vid ljusterapi, eller som finns i operationssalar eller lokala belysningsenheter, såsom pulsoximetrar.

Rekommendera patienterna att vidta skyddsåtgärder mot ljusexponering, eftersom ljuskänslighet kan uppkomma efter administrering av metyltioninklorid.

De vanligast rapporterade biverkningarna som observerats under kliniska prövningar är yrsel, parestesi, dysgeusi, illamående, missfärgning av huden, kromaturi, svettningar, smärta vid injektionsstället och smärta i extremitet.

Intravenös injektion av metyltioninklorid har ibland orsakat hypotension och hjärtarytmier, och sådana besvär kan i sällsynta fall vara dödliga.

De biverkningar som anges i nedanstående tabell förekommer hos vuxna, barn och ungdomar (i åldern 0 till 17 år) efter intravenös administrering. Biverkningarna har ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Frekvensen, när så anges, baseras på en mycket liten provstorlek.

¹ Endast rapporterat hos spädbarn

Biverkningarna är desamma som hos vuxna (förutom hyperbilirubinemi som endast rapporterats hos spädbarn).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Varia, medel vid förgiftningar, ATC-kod: V03AB17

Metyltioninklorid i låg koncentration påskyndar omvandlingen av methemoglobin till hemoglobin in vivo.

Methylthioninium chloride Proveblue har observerats färga vävnader selektivt. Dess användning vid bisköldkörtelkirurgi (inte indicerat) har inducerat CNS-biverkningar vid samtidig administrering av serotonerga läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Effekten av metyltioninklorid vid behandling av methemoglobinemi i den pediatriska populationen visades i två retrospektiva studier och en öppen randomiserad klinisk prövning. Fallrapporter om effekt finns också i litteraturen.

Se avsnitt Varningar och försiktighet för viktig säkerhetsinformation.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska) Klar, mörkblå lösning med ett pH-värde mellan 3,0 och 4,5.

Osmolaliteten ligger vanligtvis mellan 10 och 15 mOsm/kg.

Metyltioninklorid bör undvikas hos patienter som får läkemedel som ökar serotonerg transmission eftersom det potentiellt kan uppstå allvarliga CNS-reaktioner, däribland potentiellt dödligt serotoninsyndrom . Dessa inkluderar SSRI (selektiva serotoninåterupptagshämmare), bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin och venlafaxin. Även opioider, exempelvis tramadol, fentanyl, petidin och dextrometorfan, kan, när de används i kombination med metyltioniniumklorid, öka risken för att utveckla serotoninsyndrom Om intravenös användning av metyltioninklorid inte kan undvikas hos patienter som behandlas med serotonerga läkemedel, ska lägsta möjliga dos väljas och patienten observeras noggrant med avseende på centrala nervsystemet (CNS)-effekter i upp till 4 timmar efter administrering (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Metyltioninklorid är en kraftfull reversibel inhiberare av monoaminoxidas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metyltioniumklorid är en in vitro-inducerare av CYP1A2. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant, eftersom behandling med metyltioniumklorid vanligtvis inte överstiger ett dygn.

I en studie av läkemedelsinteraktion hade en intravenös engångsdos på 2 mg/kg metyltioniumklorid Proveblue inte någon kliniskt relevant påverkan av farmakokinetiken för midazolam (CYP3A4), koffein (CYP1A2), omeprazol (CYP2C19), warfarin (CYP2C9) eller dextrometorfan (CYP2D6).

Metyltioninklorid är en potent hämmare av transportörerna OCT2, MATE1 och MATE2-K. De kliniska konsekvenserna av denna hämning är inte kända. Administrering av Methylthioninium chloride Proveblue kan potentiellt orsaka en ökad exponering för läkemedel, vars clearance primärt sker genom njurtransport via OCT2/MATE-signaleringsvägen, däribland cimetidin, metformin och aciklovir.

Metyltioninklorid är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp). De kliniska konsekvenserna anses sannolikt vara minimala då det normalt används en tillfällig och enstaka dos i en akutsituation.

Det finns inte tillräckliga data från användningen av metyltioninklorid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Den potentiella risken för

människa är okänd. Methylthioninium chloride Proveblue ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt, till exempel vid livshotande methemoglobinemi.

Det är okänt om metyltioninklorid utsöndras i bröstmjölk. Utsöndringen av metyltioninklorid i mjölk har inte studerats hos djur. En risk för det diande barnet kan inte uteslutas. Baserat på kinetikdata ska amning avbrytas i upp till 8 dagar efter behandling med Methylthioninium chloride Proveblue.

Metyltioninklorid har visats minska motiliteten hos mänskliga spermier in vitro på ett dosberoende sätt.

Methylthioninium chloride har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Framförandet av fordon kan påverkas på grund av förvirringstillstånd, yrsel och eventuella synstörningar.

Risken är dock begränsad, eftersom läkemedlet endast är avsett för akut administrering i nödsituationer på sjukhus.

Administrering av stora intravenösa doser (≥7 mg/kg) av Methylthioninium chloride Proveblue till individer utan methemoglobinemi inducerar illamående och kräkningar, tryck över bröstet, bröstsmärta, takykardi, oro, kraftig svettning, tremor, mydriasis, blågrön färg på urinen, blåfärgning av hud och slemhinnor, buksmärta, yrsel, parestesi, huvudvärk förvirring, hypertension, lindrig methemoglobinemi (upp till 7 procent) och EKG-förändringar (flack eller inverterad T-våg). Dessa symtom försvinner vanligtvis inom 2–12 timmar efter injektion.

Kumulativa doser av metyltioninklorid kan leda till dyspné och takypné, troligen relaterat till reducerad syretillgång orsakad av methemoglobinemi, bröstsmärta, tremor, cyanos och hemolytisk anemi.

Hemolytisk anemi har också rapporterats vid kraftig överdosering (20–30 mg/kg) hos spädbarn och vuxna med methemoglobinemi orsakad av anilin eller klorater. Hemodialys kan användas hos patienter med svår hemolys.

Hyperbilirubinemi har observerats hos spädbarn efter administrering av 20 mg/kg metyltioninklorid.

Dödsfall inträffade hos två spädbarn efter administrering av 20 mg/kg metyltioninklorid. Båda spädbarnen hade komplicerade medicinska förhållanden och metyltioninklorid var endast delvis orsaken.

Patienten ska hållas under observation, methemoglobinnivån ska kontrolleras och lämpliga stödåtgärder vidtas vid behov.

Efter intravenös administrering tas Methylthioninium chloride Proveblue snabbt upp av vävnaderna. Det absorberas också väl vid peroral administrering. Den största delen av dosen utsöndras i urinen, vanligtvis i form av leukometyltioninklorid.

Genomsnittlig (SD) terminal halveringstid för metyltioniumklorid efter intravenös administrering är 24,7 (7,2) timmar.

Methylthioninium chloride Proveblue är en in vitro-hämmare för P-gp.

Methylthioninium chloride Proveblue är inte ett in vitro-substrat för BCRP eller OCT2 och är inte en in vitro-hämmare för BCRP, OAT1 eller OAT3.

Efter en engångsdos på 1 mg/kg metyltioniumklorid ökade AUC_{0-96 tim} med 52, 116 respektive 192 % hos försökspersoner med lätt (uppskattad glomerulär filtreringstakt (eGFR) 60-89 ml/min/1,73 m²), måttligt (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) och svårt (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion. Cmax ökade med 42, 34 respektive 15 % hos försökspersoner med respektive lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion. Halveringstiden förblev oförändrad hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. En längre genomsnittlig halveringstid på 33 timmar rapporterades hos försökspersoner med svårt nedsatt njurfunktion.

AUC_{0-96 tim} för Azure B efter en engångsdos på 1 mg/kg ökade med 29, 94, respektive 339 % hos försökspersoner med lätt (uppskattad glomerulär filtreringstakt (eGFR) 60-89 ml/min/1,73 m²), måttligt (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) och svårt (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion. Cmax ökade med 23, 13 respektive 65 % hos försökspersoner med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Efter en engångsdos på 1 mg/kg av metyltioniniumklorid steg AUC_0-96h till 81, 35 respektive 35 % hos försökspersoner med lindrig (Child-Pugh-poäng 5-6), måttlig (Child-Pugh-poäng 7-9) respektive svår (Child-Pugh-poäng 10-15) leverfunktionsnedsättning jämfört med friska försökspersoner. Cmax steg med 24 respektive 22 % hos försökspersoner med lindrig respektive måttlig leverfunktionsnedsättning och minskade med 13 % hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning jämfört med friska försökspersoner. Halveringstiderna var likartade hos friska försökspersoner och patienter med lindrig, måttlig respektive svår leverfunktionsnedsättning.

AUC_0-96h för Azure B steg till 71 % hos försökspersoner med lindrig (Child-Pugh-poäng 5-6) leverfunktionsnedsättning och minskade med 21 respektive 41 % hos försökspersoner med måttlig (Child-Pugh-poäng 7-9) respektive svår (Child-Pugh-poäng 10-15) leverfunktionsnedsättning jämfört med friska försökspersoner. Cmax var oförändrat hos försökspersoner med lindrigt nedsatt leverfunktion och minskade med 28 respektive 48 % hos försökspersoner med måttligt respektive svårt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.

De samlade beläggen ger inte stöd för en tydlig och konsekvent effekt av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för metyltioniniumklorid och Azure B.

Toxicitet vid upprepad dosering under en månad hos hund visade inga makroskopiska toxiska effekter. De biverkningar som observerades vid exponeringsnivåer liknande kliniska exponeringsnivåer och med möjlig relevans för klinisk användning var måttligt regenerativ anemi förknippad med ökade genomsnittliga trombocyttal och fibrinogennivåer, en minimal ökning av genomsnittliga totala bilirubinvärden i blod och ökad förekomst av måttliga bilirubinnivåer i urin.

Metyltioninklorid var mutagent i genmutationstester på bakterier och muslymfomceller, men inte i mikrokärntest på mus in vivo, vid intravenös administrering av 62 mg/kg.

Metyltioninklorid har visat vissa tecken på karcinogenicitet hos hanmöss och hanråttor. Ett osäkert tecken på karcinogenicitet observerades hos honmöss. Inga tecken på karcinogenicitet observerades hos honråttor.

Metyltioninklorid har visats minska motiliteten hos mänskliga spermier in vitro på ett dosberoende sätt. Det har även visats hämma tillväxten av odlade tvåcelliga musembryon och produktionen av progesteron i odlade humana lutealceller.

Hos råtta och kanin har teratogena effekter med fetal och maternell toxicitet rapporterats. Hos råtta har ökad resorptionshastighet observerats.

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering . Det får i synnerhet inte blandas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) injektionsvätska, lösning, eftersom det har visats att klorid minskar lösligheten hos metyltioninklorid.

4 år Efter öppning eller spädning: Ur mikrobiologisk synvinkel måste produkten användas omedelbart såvida inte öppningsmetoden/spädningsmetoden utesluter risken för mikrobiell kontamination. Om produkten inte används omedelbart är förvaringstider och förhållanden vid användning användarens ansvar.

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvara ampullen i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för utspädd produkt, finns i avsnitt Hållbarhet.

Ampuller av typ I-glas.

Varje kartong innehåller en bricka med 5 ampuller om 10 ml.

Varje kartong innehåller en bricka med 5 eller 20 ampuller om 2 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Endast för engångsbruk.

Methylthioninium chloride Proveblue kan spädas i 50 ml glukos 50 mg/ml (5 procent) injektionsvätska, lösning för att undvika lokal smärta, i synnerhet i den pediatriska populationen. Före administrering rekommenderas att de parenterala lösningarna inspekteras för att kontrollera att de är fria från partiklar. Använd inte Methylthioninium chloride Proveblue om lösningen är missfärgad, oklar, grumlig eller innehåller utfällning eller partiklar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Methylthioninium chloride Proveblue 5 mg/ml injektionsvätska, lösning

En ml lösning innehåller 5 mg metyltioninklorid.

Varje ampull med 10 ml innehåller 50 mg metyltioninklorid.

Varje ampull med 2 ml innehåller 10 mg metyltioninklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

PROVEPHARM SAS 22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Frankrike

EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003

Datum för det första godkännandet : 06 maj 2011
Datum för den senaste förnyelsen: 08 februari 2016

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats