Namuscla

Innan behandling med mexiletin påbörjas,

• bör en utförlig och noggrann utvärdering av hjärtats funktion genomföras av en kardiolog.

Under hela behandlingen med mexiletin ska övervakning av hjärtat fortsatt genomföras och anpassas till patientens hjärttillstånd (se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

• Elektrolytisk utvärdering ska göras av samtliga patienter innan behandling med mexiletin påbörjas och all elektrolytisk obalans måste korrigeras innan mexiletin administreras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vuxna i åldern 18 år och äldre

Den rekommenderade startdosen av mexiletin är 167 mg dagligen (1 kapsel per dag). Efter minst 1 veckas behandling kan den dagliga dosen ökas till 333 mg dagligen (2 kapslar per dag), baserat på det kliniska svaret. Efter minst 1 veckas ytterligare behandling kan dosen ökas till 500 mg dagligen (3 kapslar per dag), baserat på det kliniska svaret.

Underhållsbehandling är 167 mg–500 mg dagligen (1 till 3 kapslar per dag), beroende på symptomens intensitet och det kliniska svaret. Kapslarna tas regelbundet under dagen efter behov.

Dosen bör inte överstiga 500 mg dagligen. Regelbunden omprövning bör utföras: sätt ut långtidsbehandling hos patienter som inte svarar på eller inte upplever någon nytta med behandlingen.

Barn och ungdomar (i åldern 6 till 17 år)

Rekommenderad dos hos pediatriska patienter är beroende av kroppsvikt (tabell 1):

Patienter med hjärtsjukdomar

Om mexiletindosen ändras, eller om läkemedel sannolikt påverkar hjärtats retledning samadministreras med mexiletin, bör patienterna övervakas noga med EKG (särskilt patienter med anomalier i retledningssystemet) (se avsnitt 4.3,4.4 och 4.5).

Äldre

Erfarenheten av mexiletin hos patienter i åldern över eller lika med 65 år med myotoniska störningar är begränsad. Baserat på mexiletins farmakokinetiska egenskaper, krävs ingen dosjustering för patienter över 65 år.

Nedsatt leverfunktion

Mexiletin ska användas med försiktighet hos patienter med lätt (5–6 Child-Pugh-poäng) eller måttligt (7–9 Child-Pugh-poäng) nedsatt leverfunktion. Hos dessa patienter rekommenderas att dosen får ökas först efter minst 2 veckors behandling.

Det finns begränsad erfarenhet av mexiletin hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Mexiletin ska därför inte användas hos denna patientpopulation.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Erfarenheten av mexiletin hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion är begränsad. Därför rekommenderas inte användning av mexiletin i denna patientgrupp.

Barn i åldern under 6 år

Säkerheten och effekten av mexiletin hos barn i åldern under 6 år eller som väger mindre än 20 kg har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Oral användning.

Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Undvik ryggläge. Vid magbesvär bör kapslarna tas i samband med en måltid.

Säkerheten och effekten av att öppna kapslarna eller administrera innehållet på andra sätt har inte fastställts. Studier genomförs för att bedöma alternativa administreringsmetoders lämplighet. För patienter som inte kan svälja kapslar ska hälso- och sjukvårdspersonal besluta om lämplig administrering baserat på kliniskt omdöme.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

• Överkänslighet mot något lokalbedövningsmedel.

• Ventrikulär takyarytmi.

• Totalt hjärtblock (dvs. tredje gradens atrioventrikulära block) eller något hjärtblock som riskerar att utvecklas till totalt hjärtblock (första gradens atrioventrikulära block med markant förlängt PR-intervall (≥240 ms) och/eller brett QRS-komplex (≥120 ms), andra gradens atrioventrikulära block, grenblock, bifascikulärt och trifascikulärt block).

• Myokardinfarkt (akut eller tidigare), eller onormala Q-vågor.

• Symptomatisk kranskärlssjukdom.

• Hjärtsvikt med ejektionsfraktion på mellannivå (40–49 %) och minskad ejektionsfraktion

(<40 %).

• Atriell takyarytmi, förmaksflimmer eller -fladder.

• Dysfunktion i sinusknutan (inklusive sinusrytm < 50 bpm).

• Samadministrering med läkemedel som inducerar torsades de pointes (se avsnitt Interaktioner).

• Samadministrering med läkemedel med smalt terapeutiskt index (se avsnitt Interaktioner).

Namuscla är indicerat för symptomatisk behandling av myotoni hos barn i åldern 6 till 11 år som väger minst 20 kg, ungdomar i åldern 12 till 17 år och vuxna patienter i åldern ≥ 18 år med icke-dystrofiska myotoniska störningar.

Mexiletin kan inducera en arytmi eller förvärra en redan befintlig arytmi, antingen diagnostiserad eller odiagnostiserad (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Innan behandlingen med mexiletin påbörjas, bör en detaljerad och noggrann hjärtundersökning (EKG, 24–48 timmars Holter-övervakning och ekokardiografi) genomföras av en kardiolog på samtliga patienter för att bestämma hur hjärtat tolererar mexiletin. En hjärtundersökning rekommenderas strax efter att behandlingen påbörjats (t.ex. inom 48 timmar).

Under behandling med mexiletin, och i samband med dosändringar, måste hjärtfunktionen övervakas, med anpassat efter patientens hjärttillstånd:

• Hos patienter utan hjärtavvikelser rekommenderas periodisk EKG-övervakning (vartannat år eller oftare om så anses nödvändigt).

• Patienter med hjärtavvikelser och patienter som är benägna att få sådana avvikelser bör detaljerad hjärtundersökning, inklusive EKG, genomföras innan och efter dosökning. Vid underhållsbehandling rekommenderas detaljerad hjärtutvärdering, inklusive EKG, 24– 48 timmars Holter-övervakning och ekokardiografi, minst årligen eller oftare om detta anses nödvändigt som en del av rutinmässig hjärtbedömning.

Patienter ska informeras om symptomen på arytmier (svimning, hjärtklappning, bröstsmärta, andfåddhet, svimningskänsla, lipotymi och synkope) och rekommenderas att omedelbart kontakta en akutavdelning om symptom på arytmier förekommer.

För hjärtsjukdomar som inte anges i avsnitt Kontraindikationer, måste fördelen med de antimyotoniska effekterna av mexiletin vägas mot risken för hjärtkomplikationer från fall till fall.

Mexiletin ska omedelbart sättas ut om några retledningsavvikelser eller någon av de kontraindikationer som anges i avsnitt Kontraindikationer upptäcks.

Elektrolytisk obalans såsom hypokalemi, hyperkalemi eller hypomagnesemi kan öka de proarytmiska effekterna av mexiletin. Därför bör en elektrolytisk utvärdering för varje patient utföras innan behandling med mexiletin sätts in. Elektrolytrubbning måste korrigeras innan administrering av mexiletin, och övervakas under hela behandlingen (där periodiciteten ska anpassas till den individuella patienten).

Ökade koncentrationer av koffein som förekommer vid samtidig administrering av mexiletin kan vara besvärligt hos patienter med hjärtarrytmi (se avsnitt Interaktioner).

DRESS avser ett syndrom som, i fullständig form, inkluderar svåra hudutslag, feber, lymfadenopati, hepatit, hematologiska avvikelser med eosinofili och atypiska lymfocyter, och kan involvera andra organ. Symptomen uppstår vanligen 1–8 veckor efter exponering för läkemedlet. Allvarliga systemiska manifestationer har en 10 % dödlighet. Förekomsten av DRESS har rapporterats hos mellan 1:1 000 och 1:10 000 patienter som behandlats.

Flera läkemedel, inklusive antikonvulsiva, antibiotika och även mexiletin, har identifierats som möjliga orsaker. Patienter med känd överkänslighet mot mexiletin eller andra innehållsämnen i produkten eller mot något lokalt bedövningsmedel, löper hög risk för att utveckla DRESS och ska inte få mexiletin (se avsnitt Kontraindikationer).

Patienter med epilepsi måste övervakas eftersom mexiletin kan öka frekvensen av anfallsepisoder.

CYP2D6-polymorfism kan påverka mexiletins farmakokinetik (se avsnitt Farmakokinetik). Högre systemisk exponering förväntas hos patienter som är långsamma metaboliserare avseende CYP2D6 eller som tar läkemedel som hämmar CYP2D6 (se avsnitt Interaktioner).

För att säkerställa att steady-state nivåer uppnås mexiletin tolereras av alla patienter, oavsett patientens CYP450-polymorfism, måste det gå minst 7 dagar innan dosökning.

Mexiletin kan korsreagera i olika screeninganalyser för amfetamin, vilket kan leda till ett falskt positivt utslag för amfetaminer i urinprov när mexiletin tas.

Rökning påverkar mexiletins farmakokinetik (se avsnitt Interaktioner). Mexiletindosen måste eventuellt ökas om patienten börjar röka och minskas om patienten slutar röka.

De vanligaste biverkningarna som rapporterats hos patienter som behandlats med mexiletin är buksmärtor (12 %), insomni (12 %) och yrsel (8 %).

De allvarligaste biverkningarna som rapporterats hos patienter som behandlats med mexiletin är DRESS och arytmi (atrioventrikulärt block, arytmi, kammarflimmer).

Biverkningarna listas i tabellform i tabell 2 enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvens, med de vanligaste reaktionerna först, enligt följandekonvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Mycket vanliga och vanliga biverkningar kommer från data från MYOMEX-studien. Mindre vanliga biverkningar har kommer från data efter marknadsföring.

Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna enligt allvarlighetsgrad, från den högsta till den lägsta.

Säkerhetsbedömningen hos barn och ungdomar undersöktes i MEX-NM-301-studien där 12 pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år som vägde minst 20 kg fick mexiletin (se avsnitt Farmakodynamik). Två (2) av dessa patienter rapporterade biverkningar. Biverkningar som fastställts för vuxna anses vara tillämpliga för barn och ungdomar.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Hjärtbehandling, antiarytmika, klass Ib, ATC-kod: C01BB02.

Mexiletin blockerar natriumkanalerna med starkare kraft i situationer med kraftig verkningspotential (användningsberoende block) och/eller förlängd depolarisation (spänningsberoende block), som förekommer i sjuka vävnader, snarare än fysiologisk retbarhet (vilande eller toniskt block). Mexiletin är därför främst aktivt på muskelfibrer som är föremål för upprepade urladdningar (t.ex. skelettmuskler). Det förbättrar myotoniska symptom genom att minska muskelstelhet genom att minska fördröjningen av muskelavslappning.

Vuxna i åldern 18 år och äldre

Effekt och säkerhet av mexiletin vid icke-dystrofisk myotoni utvärderades i MYOMEX, en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad, övergångsstudie (2 behandlingsperioder på 18 dagar) med en 4-dagars behandlingsfri period, hos 13 patienter med myotonia congenita (MC) och 12 patienter med paramyotonia congenita (PC). Ålder av den totala studiepopulationen varierade från 20 till 66 år och cirka 2/3 av patienterna var män. Patienter som upplevde myotoniska symtom som omfattade minst 2 segment och som hade en påverkan på minst 3 dagliga aktiviteter var inkluderade i studien. Patienterna randomiserades enligt en övergångsdesign till en sekvens som inkluderade de två följande behandlingarna: a) mexiletin, började på 167 mg/dag och titrerades i steg om 167 mg var 3:e dag för att nå en maximal dos på 500 mg/dag på 1 vecka eller b) placebo. ¹ Den primära effekten för både MC och PC var resultat av svårighetsgraden av stelhet som självrapporterats av patienter på en visuell analog skala (VAS). VAS är utformad som ett absolut mått, med en 100 mm rak, vågrät linje, med ändpunkterna "ingen stelhet alls" (0) och "värsta tänkbara stelhet" (100). De viktigaste sekundära effektmåtten var förändringar i hälsorelaterad livskvalitet, mätt med skalan för individualiserad neuromuskulär livskvalitet (INQoL), och den tid som behövdes för att stå upp från en stol, gå runt stolen och sitta ned igen (stoltest).

Resultaten av de primära och sekundära effektmåtten sammanfattas i tabell 3 nedan.

¹ Rapporten från den klinisk studien hänvisar till en dos på 200 mg vilket är mängden av mexiletinhydroklorid (motsvarande 166,62 mg mexiletin)

Barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år

En öppen, multicenter, interventionell studie med en grupp genomfördes hos den pediatriska populationen i åldern 6 till < 18 år för att utvärdera säkerhet, farmakokinetik vid steady-state och effekt av mexiletin för behandling av myotoni.

Dag 56 (studiens slut, EOS) observerades numeriska förändringar från baslinjen i de utvärderade resultatmåtten för effekt (ingen formell statistisk testning utfördes):

• VAS-bedömningar: numeriska minskningar från baslinjen registrerades i poäng för patientrapporterad stelhet, smärta och svaghet/utmattning.

o Stelhet: genomsnittlig förändring -53,7 (SD 19,62) i kohort 1; -21,7 (SD 27,5) i

kohort 2; -44,1 (SD 25,77) totalt.

o Smärta: genomsnittlig förändring -13,6 (SD 18,32) i kohort 1; 4,3 (SD 19,86) i

kohort 2; -8,2 (SD 19,65) totalt.

o Svaghet/utmattning: genomsnittlig förändring -21,0 (SD 22,91) i

kohort 1, -17,0 (SD 41,87) i kohort 2, -19,8 (SD 27,26) totalt.

o FAS-bedömningar: I kohort 2 slutförde två patienter (6-8 år) den funktionella

bedömningsskalan som visade förändring från baslinjen i stelhetspoäng vid EOS: -3 (SD 1,41) och förändring från baslinjen i smärtpoäng vid EOS: -1 (SD 1,41) och förändring från baslinjen i poäng för svaghet/utmattning vid EOS: 2 (SD 0).

• Numeriska förbättringar från baslinjen registrerades i poäng enligt neuromuskulär modul ifylld av patient och förälder, poäng enligt skala för myotoniskt beteende (Myotonia Behaviour Scale, MBS) och poäng enligt pediatrisk skala för bedömning av livskvalitet (Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL).

o Neuromuskulär modul (PedsQL), genomsnittliga förändringar från baslinjen till EOS:

▪ Patientrapporterad: 11,7 (SD 10,69) i kohort 1; 5,0 (SD 3,75) i kohort 2;

9,3 (SD 9,18) totalt.

▪ Föräldrarapporterad: 4,4 (SD 5,06) i kohort 1; -1,0 (SD 20,09) i kohort 2;

2,2 (SD 12,98) totalt.

o MBS bedömdes vid baslinjen och vid EOS och de numeriska förändringarna från

baslinjen var de följande:

▪ Den genomsnittliga (SD) förändringen i MBS-poäng vid EOS var -1,7 (1,11) i kohort 1, -0,2 (0,84) i kohort 2, och -1,1 (1,24) totalt.

▪ Vid EOS uppvisade 8 av 12 patienter (66,7 %) en minskning av MBS-poäng jämfört med baslinjen, 3 av 12 patienter (25,0 %) uppvisade ingen förändring och 1 av 12 patienter (8,3 %) uppvisade en ökning av poäng.

• Vid EOS bedömdes 11 av 12 patienter (92 %) som ”mycket effektiva” eller ”bra” enligt prövarens/förälderns/patientens bedömningar.

• Handgreppsmyotoni: tid till muskelavslappning visade en numerisk minskning från baslinjen under behandlingsperioden.

o -0,06 sek. (SD 0,10) i kohort 1 o -0,11 sek. (SD 0,21) i kohort 2 o -0,09 sek. (SD 0,16) totalt.

Barn i åldern under 6 år

På grund av myotonins sällsynthet och heterogenitet i denna åldersgrupp finns inga data tillgängliga för barn i åldern under 6 år, och säkerhet och effekt hos denna åldersgrupp har inte fastställts (se avsnitt Dosering).

Hård kapsel (kapsel)

Namuscla 62 mg hårda kapslar är vita, hårda gelatinkapslar (15 mm) fyllda med vitt pulver.

Namuscla 83 mg hårda kapslar är orangefärgade (lock) och vita (kropp), hårda gelatinkapslar (20 mm) fyllda med vitt pulver.

Namuscla 167 mg hårda kapslar är orangefärgade, hårda gelatinkapslar (20 mm) fyllda med vitt pulver.

Antiarytmika som inducerar torsades de pointes (klass Ia, Ic, III antiarytmika):

Samadministrering av mexiletin och antiarytmika som inducerar torsades de pointes (klass Ia: kinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin; klass Ic: enkainid, flekainid, propafenon, moricizin; klass III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, dronedaron, vernakalant) ökar risken för potentiellt dödlig torsades de pointes. Samtidig användning av mexiletin och antiarytmiska läkemedel som inducerar torsades de pointes är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Andra antiarytmika (antiarytmika av klass Ib, II och IV):

Samadministrering av mexiletin och andra klasser av antiarytmika (klass Ib: lidokain, fenytoin, tokainid; klass II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, karvedilol, bisoprolol, nebivolol; klass IV: verapamil, diltiazem) rekommenderas inte, förutom i undantagsfall, på grund av den ökade risken för hjärtbiverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Mexiletin metaboliseras via leverenzymer; hämning eller induktion av dessa enzymer förväntas ändra plasmakoncentrationerna av mexiletin.

Cyp1a2- och cyp2d6-hämmare

Samadministrering av mexiletin med en leverenzymhämmare (CYP1A2-hämmare: ciprofloxacin, fluvoxamin, propafenon; CYP2D6-hämmare: propafenon, kinidin) ökar signifikant mexiletinexponering och därmed de förknippade riskerna för biverkningar av mexiletin. I en interaktionsstudie med enkel dos, minskade clearance av mexiletin med 38 % efter samadministrering med fluvoxamin, en hämmare av CYP1A2.

Därför kan klinisk och EKG-övervakning, liksom anpassning av mexiletindosen, vara indiceratunder och efter behandling med en CYP1A2- eller CYP2D6-hämmare.

Cyp1a2- och cyp2d6-inducerare

Samadministrering av mexiletin med en leverenzyminducerare (CYP1A2-inducerare: omeprazol, CYP2D6-inducerare: fenytoin, rifampicin) kan öka clearance och clearance-hastigheten av mexiletin p.g.a. ökad levermetabolism, vilket leder till minskade plasmakoncentrationer och halveringstid av mexiletin.

I en klinisk studie, ledde samadministrering av mexiletin med fenytoin till en signifikant minskning av exponering för mexiletin (p < 0,003) på grund av ökad clearance, som återspeglas i signifikant minskade elimineringshalveringstid (17,2 till 8,4 timmar, p < 0,02).

Därför bör mexiletindosen, baserat på det kliniska svaret, anpassas under och efter behandling med enzyminduceraren.

Efter oral administrering av enskilda (167 mg) och flera (83 mg två gånger dagligen under 8 dagar) doser av mexiletin, har total clearance för mexiletin ökat betydligt hos rökare (1,3 till 1,7-faldigt) p.g.a. induktion av CYP1A2, vilket leder till en motsvarande minskad elimineringshalveringstid och läkemedelsexponering. Mexiletindosen måste eventuellt ökas om patienten börjar röka under mexiletinbehandling, och minskas om patienten slutar röka.

Potentialen hos mexiletin som upphovsgivare till läkemedelsinteraktioner är okänd. Patienter skall övervakas noga om de samtidigt behandlas med andra läkemedel i synnerhet avseende läkemedel med smala terapeutiska fönster.

Cyp1a2-substrat

Mexiletin är en potent hämmare av CYP1A2, varför samadministrering av mexiletin med läkemedel som metaboliseras av CYP1A2 (t.ex. teofyllin, koffein, lidokain eller tizanidin) kan vara förknippat med förhöjda plasmakoncentrationer av det samtidiga läkemedlet. Detta skulle kunna öka eller förlänga den terapeutiska effekten och/eller biverkningarna av det samtidiga läkemedlet, särskilt om mexiletin administreras samtidigt med CYP1A2-substrat med smalt terapeutiskt fönster, t.ex. teofyllin och tizanidin.

Nivåerna av CYP1A2-substrat i blodet bör övervakas, särskilt när mexiletindosen ändras. En lämplig justering av dosen av CYP1A2-substratet bör övervägas.

Koffein I en klinisk studie med 12 patienter (5 friska försökspersoner och 7 patienter med hjärtarytmier), hade clearance av koffein minskat med 50 % efter administrering av mexiletin. Ökade koncentrationer av koffein, som förekommer med samadministrering av mexiletin, kan vara ett problem hos patienter med hjärtarytmi. Därför rekommenderas att intaget av koffein minskas under behandling med mexiletin.

Oct2-substrat

Den organiska katjontransportören 2 (OKT2) utgör en viktig väg för upptaget av katjoniska föreningar i njuren. Mexiletin kan interagera med läkemedel som transporteras av OCT2 (såsom metformin och dofetilid).

Om mexiletin och andra OCT2-substrat ska användas samtidigt, bör nivåerna av OCT2-substrat i blodet övervakas, särskilt när mexiletindosen ändras. En lämplig justering av dosen av OCT2-substrat bör övervägas.

Substrat för andra enzymer och transportörer

De potentiella interaktionerna mellan mexiletin och substrat för andra vanliga enzymer och transportörer har ännu inte utvärderats. Det är för närvarande kontraindicerat att använda mexiletin tillsammans med substrat med smalt terapeutiskt fönster såsom digoxin, litium, fenytoin, teofyllin eller warfarin (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av mexiletin hos gravida kvinnor. Begränsade kliniska data för användning av mexiletin hos gravida kvinnor visar att mexiletin passerar placenta och når fostret. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av mexiletin under graviditet.

Mexiletin utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av mexiletin på nyfödda/spädbarn. Ett beslut måste fattas om att avbryta amning eller avbryta/avstå från behandling med mexiletin efter att ha tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Effekterna av mexiletin på fertiliteten hos människor har inte studerats. Djurstudier med mexiletin tyder inte på skadliga effekter med avseende på fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Mexiletin har mindre inverkan på körförmåga och användning av maskiner. Trötthet, förvirring, dimsyn kan inträffa efter administrering av mexiletin (se avsnitt Biverkningar).

Dödliga utfall har rapporterats vid akuta överdoser med intag på 4,4 g av mexiletin hydrokorid, men överlevnad har också rapporterats efter akut överdosering av cirka 4 g mexiletin hydroklorid oralt.

Symptomen på mexiletinöverdos inkluderar neurologiska störningar (parestesi, förvirring, hallucinationer, krampanfall) och hjärtsjukdomar (sinusbradykardi, hypotension, kollaps, och i extrema fall, hjärtstillestånd).

Behandlingen är i huvudsak symptomatisk. Symptomens svårighetsgrad kan kräva sjukhusvård och övervakning. I händelse av bradykardi med hypotoni, bör intravenös atropin användas. I händelse av krampanfall bör bensodiazepiner användas.

Mexiletin absorberas snabbt och nästan fullständigt absorberas efter oral administrering med en biotillgänglighet på cirka 90 % hos friska försökspersoner. Maximala plasmakoncentrationer efter oral administrering sker inom 2 till 3 timmar. Ingen betydande ackumulering av mexiletin observerades efter upprepad administrering.

Mat påverkar inte hastigheten eller omfattningen av absorption av mexiletin. Mexiletin kan därför tas med eller utan mat.

Mexiletin distribueras snabbt i kroppen, dess distributionsvolym är stor och varierar från 5 till 9 l/kg hos friska personer.

Mexiletin är svagt bundet till plasmaproteiner till (55 %).

Mexiletin passerar placentabarriären och utsöndras i bröstmjölk.

Mexiletin metaboliseras huvudsakligen (90 %) i levern, där den primära vägen är CYP2D6- metabolism, men det är även ett substrat för CYP1A2. Den metaboliska nedbrytningen fortsätter via olika vägar, inklusive aromatisk och alifatisk hydroxylering, dealkylering, deaminering och N- oxidation. Flera av de resulterande metaboliterna genomgår ytterligare konjugering med glukuronsyra (fas II-metabolism); bland dessa är de viktigaste metaboliterna p-hydroximexiletin, hydroxi- metylmexiletin och N-hydroximexiletin.

Påverkan av CYP2D6-fenotyp på mexiletinmetabolismen har undersökts grundligt. Mexiletins farmakokinetik kännetecknas av signifikant lägre total clearance och njurclearance, som leder till förlängd elimineringshalveringstid, högre exponering och lägre distributionsvolym hos långsamma metaboliserare jämfört med snabba metaboliserare.

Cirka 10 % utsöndras oförändrat via njurarna.

Mexiletin elimineras långsamt hos människor (med en genomsnittlig elimineringshalveringstid på 10 timmar, från 5 till 15 timmar).

Utsöndring av mexiletin sker huvudsakligen via njurarna (90 % av dosen, inklusive 10 % som oförändrat mexiletin).

Mexiletinutsöndringen kan öka när urinblåsans pH är surt, jämfört med normalt eller alkaliskt pH. I en klinisk studie, utsöndrades 51 % av mexiletindosen via njurarna vid ett pH 5 i urinen, jämfört med 10 % vid normalt pH. Förändringar av pH i urinen förväntas inte påverka effekten eller säkerheten.

Ett linjärt förhållande mellan mexiletindos och plasmakoncentration har observerats inom dosintervallet på 83 till 500 mg.

CYP2D6-polymorfism CYP2D6-polymorfism påverkar mexiletins farmakokinetik. Personer som är långsamma CYP2D6- metaboliserare (PM) uppvisar högre mexiletinkoncentrationer än intermediära CYP2D6- metaboliserare (IM), snabba (dvs. normala) eller ultra-snabba (UM) metaboliserare. Proportionerna i olika etniska populationer mellan dessa olika klasser som visas i tabell 4 nedan.

Vikt I populationsfarmakokinetiska analyser, befanns vikt påverka mexiletins farmakokinetik.

Ålder

Det finns ingen kliniskt relevant effekt av ålder på exponering av mexiletin hos vuxna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. De huvudsakliga observerade effekterna hos råttor och/eller hundar var kräkningar, diarré, tremor, ataxi, konvulsioner och takykardi. Dessa studier utfördes dock inte i enlighet med moderna standarder och har därför begränsad klinisk relevans.

Toxikologistudierna omfattar 1 studie av allmäntoxicitet på hundar, 2 studier av karcinogenicitet på möss och råttor samt 8 studier av reproduktionseffekter och effekter på utveckling på råttor och kaniner.

En GLP-kompatibel juvenil toxicitetsstudie på råttor visade inga negativa effekter, men de maximala exponeringarna låg under eller nära de humana exponeringarna.

Majsstärkelse Kolloidal vattenfri kiseldioxid Magnesiumstearat

Titandioxid (E 171) Gelatin

Järn- (III) hydroxid (E 172) Titandioxid (E 171) Gelatin

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Namuscla hårda kapslar är förpackade i blisterkartor av aluminium/PVC/PVDC, som innehåller 30, 50, 100, 200 eller 300 kapslar i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Namuscla 62 mg hårda kapslar Namuscla 83 mg hårda kapslar Namuscla 167 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller mexiletinhydroklorid motsvarande 62,48 mg mexiletin.

Varje kapsel innehåller mexiletinhydroklorid motsvarande 83,31 mg mexiletin.

Varje kapsel innehåller mexiletinhydroklorid motsvarande 166,62 mg mexiletin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Lupin Europe GmbH Hanauer Landstraße 139-143, 60314 Frankfurt am Main Tyskland

EU/1/18/1325/001 – 014

Datum för det första godkännandet: 18/12/2018
Datum för den senaste förnyelsen: 09/08/2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats