Opfolda

Behandlingen ska övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Pompes sjukdom eller andra ärftliga metabola eller neuromuskulära sjukdomar.

Miglustat 65 mg hårda kapslar måste användas tillsammans med cipaglukosidas alfa. Produktresumén för cipaglukosidas alfa ska konsulteras innan behandling med miglustat påbörjas.

Rekommenderad dos ska tas peroralt varannan vecka hos vuxna i åldern 18 år och äldre och baseras på kroppsvikt:

 För patienter som väger ≥ 50 kg är den rekommenderade dosen 260 mg (4 kapslar om 65 mg).  För patienter som väger ≥ 40 kg till < 50 kg är den rekommenderade dosen 195 mg (3 kapslar om

65 mg).

Miglustat 65 mg hårda kapslar ska tas cirka 1 timme, men inte mer än 3 timmar, innan infusionen med cipaglukosidas alfa påbörjas.

Figur 1. Tidslinje för dos

* Miglustat 65 mg hårda kapslar ska tas cirka 1 timme, men inte mer än 3 timmar, innan infusionen med cipaglukosidas alfa påbörjas.

Patientens svar på behandlingen ska rutinmässigt utvärderas baserat på en omfattande utvärdering av alla kliniska manifestationer av sjukdomen. Vid otillräckligt svar eller intolerabla säkerhetsrisker ska utsättning av behandling med miglustat 65 mg hårda kapslar i kombination med cipaglukosidas alfa övervägas. Båda läkemedlen ska antingen fortsätta användas eller sättas ut.

Missad dos Om miglustatdosen missas ska behandling ske så snart som möjligt. Om dosen inte tas ska infusionen med cipaglukosidas alfa inte påbörjas. Cipaglukosidas alfa-infusionen kan starta 1 timme efter att miglustat tagits.

Nedsatt njur- och leverfunktion Säkerhet och effekt för behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa har inte utvärderats hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion. Vid administrering varannan vecka förväntas inte ökad exponering av miglustat i plasma till följd av måttligt eller svårt nedsatt njur- eller leverfunktion märkbart påverka cipaglukosidas alfa-exponeringen och förväntas inte påverka effekten och säkerheten av cipaglukosidas alfa på ett kliniskt betydelsefullt sätt. Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion eller leverfunktion.

Äldre Det finns begränsad erfarenhet av användning av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos patienter i åldern över 65 år. Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter.

Pediatrisk population Säkerhet och effekt för behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos barn i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Miglustat är avsett för ska sväljas.

Miglustat hård kapsel har en krymphylsa för att förhindra att kapselskalen öppnas. Kapseln ska sväljas hel och tas på fastande mage.

Patienterna ska fasta i 2 timmar före och i 2 timmar efter att de tagit miglustat 65 mg hårda kapslar (se avsnitt Farmakokinetik). Under denna fyra timmar långa fasteperiod kan vatten, fettfri komjölk och te eller kaffe utan grädde, socker eller sötningsmedel konsumeras. Patienten kan återuppta normalt intag av mat och dryck 2 timmar efter att ha tagit miglustat.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Kontraindikation för cipaglukosidas alfa.

Opfolda (miglustat) är en enzymstabilisator av cipaglukosidas alfa, som är en enzymersättningsterapi för långvarigt bruk hos vuxna med sent debuterande Pompes sjukdom (brist på surt α-glukosidas [GAA]).

Biverkningar kan förekomma vid användning av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa (se avsnitt Biverkningar).

Den vanligaste rapporterade biverkningen som endast kan tillskrivas miglustat 65 mg var förstoppning (1,3 %).

Bedömningen av biverkningar baserades på information från patienter som behandlades med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa från den sammanslagna säkerhetsanalysen av de tre kliniska studierna. Den totala genomsnittliga exponeringstiden var 28,0 månader.

Biverkningar anges enligt MedDRA:s klassificering av organsystem i tabell 1. De motsvarande frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Sammanfattning av biverkningar för patienter behandlade med miglustat

† Rapporterat endast med miglustat.

¹ Buksmärta, smärta i övre delen av buken och smärta i nedre delen av buken ingår i begreppet buksmärta. ² Utslag och erytematösa utslag ingår i begreppet utslag.

³ Urtikaria, urtikariautslag och mekanisk urtikaria ingår i begreppet urtikaria.

⁴ Migrän och migrän med aura ingår i begreppet migrän.

⁵ Hypertoni och förhöjt blodtryck ingår i begreppet förhöjt blodtryck.

⁶ Takykardi och sinustakykardi ingår i begreppet takykardi.

⁷ Anafylaxi, anafylaktiska reaktioner och anafylaktoida reaktioner ingår i begreppet anafylaktiska reaktioner.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, ATC-kod: A16AX06

Miglustat binder selektivt till cipaglukosidas alfa i blodet under infusion. Därigenom stabiliseras konformationen av cipaglukosidas alfa och förlusten av enzymaktivitet minimeras medan det är kvar i cirkulationen. Denna selektiva bindning mellan cipaglukosidas alfa och miglustat är övergående med disassociation som förekommer i lysosomen. Enbart miglustat har ingen effekt på glykogenreduktion.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Opfolda för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av glykogeninlagringssjukdom typ II (Pompes sjukdom) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Hård kapsel

Hård kapsel storlek 2 (6,35 x 18,0 mm) med grå ogenomskinlig överdel och vit ogenomskinlig underdel med ”AT2221” tryckt i svart på underdelen, innehållande vitt till benvitt pulver.

Inga interaktionsstudier har utförts avseende användning av miglustat.

Interaktion med mat Miglustat är känt för att ha en direkt effekt på enzymfunktionen hos viktiga disackaridaser i tarmepitelet. Specifikt hämmar miglustat disackaridaser med alfa-glykosidbindningar, inklusive sukras, maltas och isomaltas. Styrkan hos potentiella interaktioner kan omedelbart störa matsmältningsaktiviteten för sackaros, maltos och isomaltos, vilket leder till matsmältningsstörning, osmotiskt inflöde av vatten, ökad fermentering och produktion av irriterande metaboliter. Patienterna ska fasta i 2 timmar före och i 2 timmar efter att de tagit miglustat.

Tillförlitliga preventivmetoder måste användas av fertila kvinnor under behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa och i 4 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Läkemedlet rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder en tillförlitlig preventivmetod.

Det finns inga kliniska data från användningen av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos gravida kvinnor. Miglustat passerar moderkakan. Djurstudier med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa, såväl som enbart miglustat, har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Behandling med miglustat kombinerat med cipaglukosidas alfa rekommenderas inte under graviditet.

Det är okänt om miglustat och cipaglukosidas alfa utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att miglustat utsöndras och cipaglukosidas alfa avsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga kliniska data om effekterna av behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa på fertiliteten.

Inga effekter på spermiekoncentration, rörlighet och morfologi observerades hos 7 friska vuxna män som fick miglustat 100 mg peroralt två gånger dagligen i 6 veckor.

Hos hanråttor observerades ingen påverkan på spermatogenes efter administrering av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa eller enbart miglustat. Prekliniska data från en studie av en annan miglustatprodukt utförd på råttor har dock visat att miglustat påverkar spermieparametrar negativt (rörlighet och morfologi) och därmed minskar fertiliteten (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Hos honråttor iakttogs en ökning i preimplantationsförlust för miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa respektive enbart miglustat (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Miglustat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Leukopeni, granulocytopeni, neutropeni, yrsel och parestesi har observerats hos patienter med humant immunbristvirus (HIV) som får miglustat i en dos på 800 mg/dag eller högre.

I händelse av överdosering ska understödjande medicinsk vård ges omedelbart. Fullständig blodstatus ska kontrolleras med avseende på minskat antal vita blodkroppar.

Absorptionshastigheten (t_max) för miglustat var cirka 2 till 3 timmar. Vid den kliniska dosen, 260 mg, uppnådde plasmamilustat ett C_max på cirka 3 000 ng/ml och ett AUC_0-∞ på cirka 25 000 ng h/ml.

Effekter av föda En signifikant effekt av föda observerades och resulterade i en minskning av C_max med 36 % och fördröjd absorption med cirka 2 timmar (se avsnitt Dosering).

Miglustat är i stort sett ometaboliserat med < 5 % av en radiomärkt dos som återfanns som glukuronider.

Miglustat är inte ett substrat av OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP eller BSEP. Miglustat är ett svagt substrat av P-glykoprotein (P-gp) och ett substrat av upptagningsbärarna OCT1 (uttryckt i levern) och OCT2 (uttryckt i njuren). Eftersom miglustat i stor utsträckning avsöndras ometaboliserat rentalt förväntas inte OCT1-hämmare resultera i någon kliniskt betydelsefull interaktion. OCT2-hämmare förväntas inte ha någon kliniskt betydelsefull effekt på renal avsöndring av och exponering för miglustat baserat på data från patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion. P-glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare) förväntas inte resultera i någon kliniskt betydelsefull interaktion med miglustat i tarmen baserat på rekommendationer om fasta och den höga absorptionshastigheten för miglustat (t_max på 2 timmar).

Miglustat är inte känt som ett substrat av eller en hämmare av cytokroma P450-enzymer. Följaktligen är betydande interaktioner med läkemedel som är substrat av cytokroma P450-enzymer osannolika.

Baserat på in vitro-bärarstudier är miglustat inte en hämmare av OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3- eller BSEP-bärare. Kliniskt betydelsefulla interaktioner i tarmen med P- gp- och BCRP-substrat och i levern vid portådern med OCT1, OATP1B1 och OATP1B3 förväntas inte förekomma baserat på rekommandationer om fasta och den höga absorptionshastigheten för miglustat.

Den terminala elimineringshalveringstiden var cirka 6 timmar för miglustat. Oral clearance var cirka 10,5 l/h och distributionsvolymen i den terminala fasen var cirka 90 l.

Miglustat uppvisade dosproportionell kinetik.

AUC_0-24h för miglustat ökade med 21 %, 32 % och 41 % hos patienter med lindrigt (kreatininclearance [CLcr] 60 till 89 ml/minut, uppskattat med Cockcroft-Gault), måttligt (CLcr 30 till 59 ml/minut), respektive svårt (CLcr 15 till 29 ml/minut) nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion. Effekten av njursjukdom i slutstadiet på farmakokinetiken för miglustat är okänd.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid engångsdoser och upprepade doser, gentoxicitet och mutagenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinom i tjocktarmen hos möss förekom ibland efter oral behandling med miglustat vid 210, 420 och 840/500 mg/kg/dag under en period på 2 år. Dessa doser motsvarar 8, 16 och 33/19 gånger en human dos på 200 mg tre gånger dagligen. Relevansen av dessa fynd för människor som tar miglustat är okänd vid de avsevärt lägre studerade doserna på 195 till 260 mg varannan vecka för Pompes sjukdom.

I en embryo- och fosterutvecklingsstudie av kaniner var effekterna på modern, inklusive minskat näringsintag och ökning i kroppsvikt, påvisbara för såväl enbart miglustat som kombinationsgruppen. Kombinationen av cipaglukosidas alfa och miglustat (men inte cipaglukosidas alfa utan miglustat) resulterade i en ökning i kardiovaskulära missbildningar (atretisk truncus pulmonalis, kammarseptumdefekt och förstorad aortabåge) hos kaniner vid 16-faldig respektive 3-faldig exponering för den maximala rekommenderade mänskliga dosen cipaglukosidas alfa respektive miglustat baserat på en enskild dos eller 112-faldig respektive 21-faldig exponering baserat på kumulativ dosering. Det går dock inte att utesluta att de negativa effekterna på embryo- och fosterutvecklingen som iakttogs hos kaniner kunde ha uppkommit efter en enskild exponering för kombinationen. Eftersom endast en kombinationsdos testades gick det inte att fastställa en högsta dosnivå vid vilken inga negativa effekter observerades (NOAEL) för kombinationsgruppen.

I en segment III-studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor observerades inga negativa effekter på modern eller den postnatala utvecklingen som direkt kunde hänföras till cipaglukosidas alfa eller miglustat. Analys av mjölk från råttor i gruppen som fick kombinationsbehandling visade på utsöndring av miglustat och avsöndring av cipaglukosidas alfa i mjölken. Kvoten för cipaglukosidas alfa-exponering i råttmjölk jämfört med plasma var 0,038 vid mätning 2,5 timmar efter given dos.

Ej relevant.

Opfolda 65 mg hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 65 mg miglustat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1, Irland e-post: info@amicusrx.co.uk

EU/1/23/1737/001 EU/1/23/1737/002

Datum för det första godkännandet: 26 juni 2023