Orkambi

Orkambi bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla cystisk fibros. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas för att bekräfta förekomsten av F508del-mutationen i båda allelerna av CFTR-genen.

Patienterna kan påbörja behandling på vilken veckodag som helst.

Läkemedlet ska tas i samband med mat som innehåller fett. En måltid eller ett mellanmål som innehåller fett ska intas strax före eller efter doseringen (se avsnitt Farmakokinetik).

Glömd dos

Om det har gått mindre än 6 timmar sedan den glömda dosen ska den schemalagda dosen tas i samband med mat som innehåller fett. Om det har gått mer än 6 timmar ska patienten anvisas att vänta till nästa schemalagda dos. Patienten ska inte ta en dubbel dos för att kompensera för den glömda dosen.

Samtidig användning av CYP3A-hämmare

Ingen dosjustering behövs när CYP3A-hämmare sätts in hos patienter som tar Orkambi. När behandling sätts in hos patienter som tar starka CYP3A-hämmare, ska dock dosen minskas till en tablett dagligen under första behandlingsveckan, med hänsyn till induktionseffekten vid steady-state för lumakaftor. Efter denna period ska man fortsätta med den rekommenderade dagliga dosen (se tabell 2).

Om behandlingen avbryts under mer än en vecka och därefter återinsätts medan starka CYP3A-hämmare tas, ska dosen minskas till en tablett dagligen under första behandlingsveckan vid återinsättande (se tabell 2). Efter denna period ska man fortsätta med den rekommenderade dagliga dosen (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än eller lika med 30 ml/min.) eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A). För patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) rekommenderas en reducerad dos.

Det finns ingen erfarenhet av att använda läkemedlet till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), men exponeringen förväntas vara högre än hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Därför bör Orkambi användas med försiktighet till patienter med svårt nedsatt leverfunktion med en reducerad dos efter det att man vägt riskerna mot fördelarna (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

För dosjusteringar för patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se tabell 3).

^* Doseringsintervallet ska anpassas efter klinisk respons och tolerabilitet; frekvensen kan minskas för både morgondosen och kvällsdosen.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Orkambi för barn under 1 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

För oral användning.

Patienterna ska instrueras att svälja tabletterna hela. Patienterna ska inte tugga, dela eller lösa upp tabletterna.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Orkambi tabletter är indicerade för behandling av cystisk fibros (CF) hos patienter från 6 år och äldre som är homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Lumakaftor/ivakaftor har inte effekt för patienter med CF som har F508del-mutationen i en allel plus en andra allel med en mutation som förutspås leda till utebliven CFTR-produktion eller som inte svarar på ivakaftor in vitro (se avsnitt Farmakodynamik).

Lumakaftor/ivakaftor har inte studerats på patienter med CF som har en klass III-defekt (block in gating) i en allel i CFTR-genen, med eller utan F508del-mutationen i den andra allelen. Eftersom exponeringen för ivakaftor reduceras mycket kraftigt vid dosering i kombination med lumakaftor ska lumakaftor/ivakaftor inte användas till dessa patienter.

Respiratoriska biverkningar (t.ex. obehag i bröstet, dyspné, bronkospasm och onormal andning) var vanligare under inledningen av behandling med lumakaftor/ivakaftor. Allvarliga respiratoriska händelser sågs oftare hos patienter med procentuellt förväntad forcerad utandningsvolym under en sekund (ppFEV₁) < 40 och kan leda till behandlingsavbrott. Den kliniska erfarenheten av patienter med ppFEV₁ <40 är begränsad och ytterligare övervakning av dessa patienter rekommenderas under

behandlingens inledningsskede (se avsnitt Biverkningar). En kortvarig minskning i FEV₁ har även observerats hos vissa patienter efter insättande av lumakaftor/ivakaftor. Det finns ingen erfarenhet av att inleda behandling med lumakaftor/ivakaftor hos patienter med lungexacerbation och att sätta in behandling hos patienter med en lungexacerbation är inte tillrådligt.

Förhöjt blodtryck har observerats hos vissa patienter som behandlats med lumakaftor/ivakaftor. Blodtrycket bör kontrolleras regelbundet hos alla patienter under behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

Onormal leverfunktion, inklusive avancerad leversjukdom, kan föreligga hos patienter med CF. Försämring av leverfunktionen hos patienter med avancerad leversjukdom har rapporterats. Dekompenserad leverfunktion, inklusive leversvikt med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med CF med befintlig cirros med portal hypertoni som får lumakaftor/ivakaftor. Fall av leversvikt som ledde till transplantation har rapporterats inom de första 6 månaderna av behandlingen hos patienter med och utan befintlig avancerad leversjukdom som behandlats med andra CFTR-modulatorer.

Lumakaftor/ivakaftor bör användas med försiktighet till patienter med avancerad leversjukdom och endast om nyttan förväntas uppväga riskerna. Om lumakaftor/ivakaftor används till dessa patienter bör de övervakas noga efter att behandlingen inletts och dosen bör reduceras (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik).

Förhöjda transaminaser har rapporterats som vanliga hos patienter med CF som får lumakaftor/ivakaftor. I vissa fall har dessa förhöjningar varit förknippade med samtidiga förhöjningar av totalt serumbilirubin. Transaminasförhöjningar observerades oftare hos pediatriska patienter än hos vuxna patienter (se avsnitt Biverkningar).

Eftersom ett samband med leverskada inte går att utesluta rekommenderas leverfunktionstester (ALAT, ASAT och bilirubin) innan behandling inleds med lumakaftor/ivakaftor, var tredje månad under det första behandlingsåret och därefter årligen. För patienter med anamnes på förhöjning av ALAT, ASAT eller bilirubin bör tätare övervakning övervägas.

Avbryt behandlingen och mät omedelbart serumtransaminaser och totalt bilirubin om en patient utvecklar kliniska tecken eller symptom på leverskada. Avbryt dosering vid ALAT eller ASAT >5 × den övre normalgränsen (ULN) eller ALAT eller ASAT >3 × ULN med totalt bilirubin >2 × ULN och/eller klinisk gulsot. Följ noga laboratorieproverna tills de avvikande nivåerna har normaliserats. En fullständig utredning av möjliga orsaker ska genomföras och patienterna följas upp noggrant avseende det kliniska förloppet. Efter normalisering ska nyttan och riskerna med att återuppta behandlingen övervägas (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik). Patienter som återupptar behandlingen efter avbrottet ska övervakas noga.

Depression (inklusive självmordstankar och självmordsförsök) har rapporterats hos patienter som behandlas med lumakaftor/ivakaftor, vanligtvis inom tre månader efter behandlingsstart och hos patienter med psykiska sjukdomar i anamnesen (se avsnitt Biverkningar). I vissa fall har symtomförbättring rapporterats efter dosreduktion eller utsättning av behandlingen. Patienter (och anhörigvårdare) ska uppmanas att vara uppmärksamma på nedstämdhet, självmordstankar, onormala beteendeförändringar, ångest eller insomni och att omedelbart kontakta läkare om sådana symtom uppträder.

CYP3A-substrat

Lumakaftor är en stark inducerare av CYP3A. Samadministrering med känsliga CYP3A-substrat eller CYP3A-substrat med ett snävt terapeutiskt index rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Hormonella preventivmedel, inklusive orala, injicerbara, transdermala och implanterbara, är inte tillförlitliga vid samadministrering med Orkambi (se avsnitt Interaktioner).

Starka CYP3A-inducerare

Ivakaftor är ett substrat för CYP3A4 och CYP3A5. Därför rekommenderas inte samadministrering med starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin och johannesört [Hypericum perforatum]) (se avsnitt Interaktioner).

Försiktighet rekommenderas vid användning av lumakaftor/ivakaftor till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Fall av icke-medfödd grumling i ögats lins utan synpåverkan har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med lumakaftor/ivakaftor och ivakaftor som monoterapi. Även om andra riskfaktorer förelåg i vissa fall (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) går det inte att utesluta att ivakaftor kan tillskrivas en viss risk (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Oftalmologisk undersökning rekommenderas för pediatriska patienter vid behandlingsstart med lumakaftor/ivakaftor och som uppföljningskontroll.

Lumakaftor/ivakaftor har inte undersökts hos patienter med CF som har genomgått organtransplantation. Därför rekommenderas inte användning till transplanterade patienter. Se avsnitt Interaktioner för interaktioner med immunsuppressiva medel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna var dyspné (14,0 %), diarré (11,0 %) och illamående (10,2 %). Allvarliga biverkningar inkluderade hepatobiliära händelser, t.ex. förhöjda transaminaser (0,5 %), kolestatisk hepatit (0,3 %) och leverencefalopati (0,1 %).

I tabell 5 återges de biverkningar som rapporterats för lumakaftor/ivakaftor och ivakaftor som monoterapi i kliniska prövningar, säkerhetsstudier efter godkännande för försäljning och spontanrapportering. Biverkningar anges enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100),

sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Biverkningar och frekvenser observerade hos patienter i kliniska studier med monoterapi med ivakaftor. ^† 1 patient av 738 ^‡ 2 patienter av 738

Säkerhetsdata från en 96-veckors överföringsstudie (809-105) var samstämmiga med säkerhetsdata från fas 3-studierna (prövning 809-103 och 809-104).

Hepatobiliära biverkningar

Under prövning 809-103 och 809-104 var incidensen av maximala transaminasvärden (ALAT eller ASAT) >8, >5 och >3 x ULN 0,8 %, 2 0 % och 5,2 % samt 0,5 %, 1,9 % och 5,1 % hos lumakaftor/ivakaftor- respektive placebobehandlade patienter. Incidensen av transaminasrelaterade biverkningar var 5,1 % och 4,6 % hos lumakaftor/ivakaftor-behandlade patienter respektive dem som fick placebo. Sju patienter som fick lumakaftor/ivakaftor fick leverrelaterade allvarliga biverkningar med förhöjda transaminaser, inklusive 3 med samtidig förhöjning av totalt bilirubin. Efter utsättning av lumakaftor/ivakaftor återgick leverfunktionstesterna till baslinjen eller förbättrades betydligt hos alla patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Bland de 7 patienter med befintlig cirros och/eller portal hypertoni som fick lumakaftor/ivakaftor i de placebokontrollerade fas 3-studierna observerades försämrad leverfunktion med förhöjning av ALAT, ASAT och bilirubin samt leverencefalopati hos en patient. Händelsen inträffade inom 5 dygn från behandlingsstart och symtomen gick tillbaka efter att lumakaftor/ivakaftor hade satts ut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Efter godkännandet för försäljning har fall av dekompenserad leverfunktion inklusive leversvikt som lett till transplantation och/eller dödsfall rapporterats hos patienter med CF som behandlades med lumakaftor/ivakaftor (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Respiratoriska biverkningar

Under prövningarna 809-103 och 809-104 var incidensen av andningsrelaterade biverkningar (t.ex. obehag i bröstet, dyspné, bronkospasm och onormal andning) 26,3 % hos de lumakaftor/ivakaftor-behandlade patienterna jämfört med 17,0 % hos de patienter som fick placebo. Incidensen av dessa biverkningar var högre hos patienter med lägre FEV₁ före behandling. Cirka tre fjärdedelar av biverkningarna började under den första behandlingsveckan, och hos de flesta av patienterna gick symtomen tillbaka utan att doseringen behövde avbrytas. De flesta biverkningarna var lindriga eller medelsvåra, var inte allvarliga och ledde inte till behandlingsavbrott (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Under en 24-veckors öppen klinisk studie i fas 3b (prövning 809-106) på 46 patienter i åldrarna 12 år och äldre med avancerad lungsjukdom (ppFEV₁ <40) [genomsnittligt ppFEV₁ 29,1 vid baslinjen (intervall: 18,3 till 42,0)], var incidensen av respiratoriska biverkningar 65,2 %. I undergruppen med 28 patienter där behandlingen inleddes med full dos av lumakaftor/ivakaftor (2 tabletter var 12:e timme) var incidensen 71,4 %, och hos de 18 patienter där behandlingen inleddes med en reducerad dos av lumakaftor/ivakaftor (1 tablett var 12:e timme i upp till 2 veckor och därefter höjning till full dos) var incidensen 55,6 %. Av de patienter där behandlingen inleddes med full dos av lumakaftor/ivakaftor fick en patient en allvarlig respiratorisk biverkning, tre patienter fick senare sin dos reducerad och för tre patienter sattes behandlingen ut. Inga allvarliga respiratoriska biverkningar, dosreduktioner eller utsättningar av behandlingen observerades hos patienter där behandlingen inleddes med halva dosen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Menstruationsrubbningar

Under prövningarna 809-103 och 809-104 var incidensen av kombinerade händelser med menstruationsrubbningar (amenorré, dysmenorré, menorragi, oregelbunden menstruation, metrorragi, oligomenorré och polymenorré) 9,9 % hos lumakaftor/ivakaftor-behandlade kvinnliga patienter och 1,7 % hos placebobehandlade kvinnor. De menstruationsrelaterade händelserna inträffade oftare i den undergrupp kvinnliga patienter som tog hormonella preventivmedel (25,0 %) jämfört med hos patienter som inte tog hormonella preventivmedel (3,5 %) (se avsnitt Interaktioner). De flesta av dessa reaktioner var lindriga eller medelsvåra och inte allvarliga. Hos lumakaftor/ivakaftor-behandlade patienter gick cirka två tredjedelar av dessa reaktioner tillbaka. Medeldurationen var 10 dagar.

Förhöjt blodtryck

Under prövningarna 809-103 och 809-104 rapporterades biverkningar relaterade till förhöjt blodtryck (t.ex. hypertoni och förhöjt blodtryck) hos 0,9 % (7/738) av de patienter som behandlades med lumakaftor/ivakaftor och hos inga av de patienter som fick placebo.

Hos patienter som behandlades med lumakaftor/ivakaftor (genomsnittligt baslinjetryck på 114 mmHg systoliskt och 69 mmHg diastoliskt) var den största ökningen från baslinjen av genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck 3,1 mmHg respektive 1,8 mmHg. Hos patienter som fick placebo (genomsnittligt baslinjetryck på 114 mmHg systoliskt och 69 mmHg diastoliskt) var den största ökningen från baslinjen av genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck 0,9 mmHg respektive 0,9 mmHg.

Andelen patienter som hade ett systoliskt blodtrycksvärde på >140 mmHg eller ett diastoliskt blodtrycksvärde på >90 mmHg vid minst två tillfällen var 3,4 % respektive 1,5 % hos patienter som behandlades med lumakaftor/ivakaftor, jämfört med 1,6 % respektive 0,5 % hos patienter som fick placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Säkerhetsuppgifterna för lumakaftor/ivakaftor utvärderades hos 46 patienter i åldern 1 till mindre än 2 år (prövning 809-122), 60 patienter mellan 2 och 5 år (prövning 809-115), 161 patienter mellan 6 och mindre än 12 år (prövning 809-011 och 809-109) och hos 194 patienter mellan 12 och 17 år med CF som är homozygota för F508del-mutationen och som fick lumakaftor/ivakaftor i kliniska studier. Patienter mellan 12 och 17 år ingick i prövningarna 809-103 och 809-104.

Den totala säkerhetsprofilen för dessa pediatriska patienter överensstämde generellt med den för vuxna patienter. Få utvalda biverkningar rapporteras specifikt i den pediatriska populationen.

Långsiktiga säkerhetsdata från tre förlängda studier under 96 veckor med 52, 57 respektive 239 patienter i åldern 1 år och äldre (prövning 809-124), 2 år och äldre (prövning 809-116) respektive 6 år och äldre (prövning 809-110), som var homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen, överensstämde generellt med de tidigare 24-veckorsstudierna. De övergripande studierna genomfördes på patienter mellan 1 och mindre än 2 år (prövning 809-122, övergripande studie till 809-124), mellan 2 och 5 år (prövning 809-115, övergripande studie till 809-116) och mellan 6 och mindre än 12 år (prövning 809-011 och 809-109, övergripande studier till 809-110).

Hepatobiliära biverkningar

Under den öppna kliniska studien i fas 3 under 24 veckor på 58 patienter mellan 6 och mindre än 12 år (prövning 809-011) var incidensen för högsta transaminasnivåer (ALAT eller ASAT) >8, >5 och >3 x ULN 5,3 %, 8,8 % och 19,3 %. Inga patienter hade totala bilirubinnivåer på >2 x ULN.

Doseringen av lumakaftor/ivakaftor bibehölls eller återupptogs med tillfredsställande resultat efter avbrott hos alla patienter med transaminasförhöjningar, förutom hos 1 patient som avbröt behandlingen.

Under den placebokontrollerade kliniska studien i fas 3 under 24 veckor av 204 patienter mellan 6 och mindre än 12 år (prövning 809-109) var incidensen för högsta transaminasnivåer (ALAT eller ASAT) >8, >5 och >3 x ULN 1,0 %, 4,9 % och 12,6 % hos patienterna som behandlades med lumakaftor/ivakaftor och 2,0 %, 3,0 % och 7,9 % hos de placebobehandlade patienterna. Inga patienter hade totala bilirubinnivåer på >2 x ULN. Två patienter i lumakaftor/ivakaftor-gruppen och två patienter i placebogruppen avbröt behandlingen på grund av transaminasförhöjningar.

Respiratoriska biverkningar

Under den öppna kliniska studien i fas 3 under 24 veckor (prövning 809-011) på 58 patienter mellan 6 och mindre än 12 år (medelbaslinje-ppFEV₁ var 91,4) var incidensen för respiratoriska biverkningar 6,9 % (4/58).

Under den placebokontrollerade kliniska studien i fas 3 under 24 veckor (prövning 809-109) på patienter mellan 6 och mindre än 12 år (medelbaslinje-ppFEV₁ var 89,8) var incidensen för respiratoriska biverkningar 18,4 % hos patienterna som behandlades med lumakaftor/ivakaftor och 12,9 % hos placebopatienterna. En nedgång i ppFEV₁ vid insättande av behandling observerades under periodiska spirometribedömningar efter dos. Den absoluta förändringen från innan dosen vid 4 till 6 timmar efter dos var −7,7 på dag 1 och −1,3 på dag 15 hos patienterna som behandlades med lumakaftor/ivakaftor. Nedgången efter dos löstes vid vecka 16.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid sjukdomar i andningsorganen, ATC-kod: R07AX30

CFTR-protein är en kloridjonkanal som finns på ytan av epitelceller i flera organ. F508del-mutationen påverkar CFTR-proteinet på flera sätt, primärt genom att orsaka en defekt i bearbetningen och transporten av proteinet i cellen som minskar mängden CFTR på cellytan. Den lilla mängd F508del-CFTR som når cellytan har låg sannolikhet för kanalöppning (defekt gating). Lumakaftor är en CFTR-korrigerare som verkar direkt på F508del-CFTR genom att förbättra bearbetning och transport i cellen och därigenom ökar mängden fungerande CFTR vid cellytan. Ivakaftor är en CFTR-förstärkare som underlättar ökad kloridjontransport genom att öka CFTR-proteinets sannolikhet för kanalöppning (eller gating) vid cellytan. Den kombinerade effekten av lumakaftor och ivakaftor är att öka mängden och förbättra funktionen av F508del-CFTR vid cellytan, vilket ökar kloridjontransporten. De exakta mekanismerna för hur lumakaftor förbättrar cellens bearbetning och transport av F508del-CFTR och för hur ivakaftor potentierar F508del-CFTR är inte kända.

Effekter på svettklorid

Förändringar av svettklorid som svar på lumakaftor enbart eller i kombination med ivakaftor utvärderades i en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fas 2-prövning med patienter med CF från 18 år och äldre. I denna prövning slutförde 10 patienter (homozygota för F508del-CFTR-mutationen) behandling med enbart lumakaftor 400 mg var 12:e timme i 28 dagar följt av tillägg av ivakaftor 250 mg var 12:e timme i ytterligare 28 dagar, och 25 patienter (homozygota eller heterozygota för F508del) slutförde behandling med placebo. Behandlingsskillnaden mellan enbart lumakaftor 400 mg var 12:e timme och placebo utvärderad som medelförändring av svettklorid från baslinjen till dag 28 var statistiskt signifikant vid −8,2 mmol/l (95 % KI: −14; −2). Behandlingsskillnaden mellan kombinationen lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg var 12:e timme och placebo utvärderad som medelförändring av svettklorid från baslinjen till dag 56 var statistiskt signifikant vid −11 mmol/l (95 % KI: −18; −4).

I prövning 809-109 (se Klinisk effekt och säkerhet) med patienter mellan 6 och mindre än 12 år som var homozygota för F508del-CFTR-mutationen var behandlingsskillnaden (LS-medel) av svettklorid för den absoluta förändringen i vecka 24 jämfört med placebo -24,9 mmol/l (nominellt P<0,0001). Behandlingsskillnaden (LS-medel) av svettklorid för den genomsnittliga absoluta förändringen på

dag 15 och i vecka 4 jämfört med placebo var -20,8 mmol/l (95 % KI: -23,4, -18,2; nominellt P<0,0001).

Förändringar av FEV₁

Även förändringar av ppFEV₁ som svar på lumakaftor enbart eller i kombination med ivakaftor utvärderades i den dubbelblinda placebokontrollerade prövningen i fas 2 på patienter med CF i åldern 18 år och äldre. Behandlingsskillnaden mellan enbart lumakaftor 400 mg var 12:e timme och placebo utvärderad som medelförändring av den absoluta förändringen av ppFEV₁ var −4,6 procentenheter (95 % KI: −9,6; 0,4) från baslinjen till dag 28, 4,2 procentenheter (95 % KI: −1,3; 9,7) från baslinjen till dag 56 och 7.7 procentenheter (95 % KI: 2,6; 12,8, statistiskt signifikant) från dag 28 till dag 56 (efter tillägg av ivakaftor till monoterapi med lumakaftor).

Sänkning av hjärtfrekvens

Under de placebokontrollerade 24-veckorsstudierna i fas 3 observerades en maximal sänkning av genomsnittlig hjärtfrekvens med 6 slag per minut från baslinjen på dag 1 och dag 15 omkring 4 till 6 timmar efter dosering. Efter dag 15 mättes inte hjärtfrekvensen efter dosering i dessa studier. Från och med vecka 4 var förändringen i genomsnittlig hjärtfrekvens före dosering mellan 1 till 2 slag per minut under baslinjen bland patienter som behandlades med lumakaftor/ivakaftor. Andelen patienter med hjärtfrekvensvärden på <50 slag per minut under behandling var 11 % för de som fick lumakaftor/ivakaftor, jämfört med 4,9 % för de som fick placebo.

Hjärtelektrofysiologi

Inga betydelsefulla förändringar av QTc-intervall eller blodtryck observerades i en grundlig klinisk QT-studie för lumakaftor 600 mg en gång dagligen/ivakaftor 250 mg var 12:e timme och lumakaftor 1 000 mg en gång dagligen/ivakaftor 450 mg var 12:e timme.

Prövningar med patienter med CF från 12 år och äldre som är homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen

Effekten av lumakaftor/ivakaftor hos patienter med CF som är homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar med 1 108 kliniskt stabila patienter med CF, i vilka 737 patienter randomiserades till och doserades med lumakaftor/ivakaftor. Patienter i båda prövningarna randomiserades 1:1:1 till att få lumakaftor 600 mg en gång dagligen/ivakaftor 250 mg var 12:e timme, lumakaftor 400 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme eller placebo. Patienterna tog studieläkemedlet med fettinnehållande mat i 24 veckor utöver sina ordinerade CF-behandlingar (t.ex. bronkdilaterare, inhalationsantibiotika, dornas alfa, och hyperton saltlösning). Patienter från dessa prövningar uppfyllde kriterierna för att rekryteras till en blind förlängningsstudie.

I prövning 809-103 utvärderades 549 patienter med CF från 12 år och äldre (medelålder 25,1) med procent av förväntat FEV₁ (ppFEV₁) vid screening 40–90 (medel-ppFEV₁ 60,7 vid baslinjen [intervall: 31,1 till 94,0]). I prövning 809-104 utvärderades 559 patienter med CF från 12 år och äldre (medelålder 25,0) med procent av förväntat FEV₁ (ppFEV₁) vid screening 40-90 (medel-ppFEV₁ 60,5 vid baslinjen [intervall: 31,3 till 99,8]). Patienter med en historik med kolonisation med organismer såsom Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa eller Mycobacterium abscessus eller som hade 3 eller fler onormala värden på leverfunktionstester (ALAT, ASAT, AP, GGT ≥3 x ULN eller totalt bilirubin ≥2 x ULN) exkluderades.

Det primära effektmåttet i båda studierna var den absoluta förändringen av ppFEV₁ från baslinjen vid vecka 24. Andra effektvariabler inkluderade relativ förändring från baslinjen av ppFEV₁, absolut förändring från baslinjen av BMI, absolut förändring från baslinjen av CFQ-R respiratorisk domän, andelen patienter som uppnådde ≥5 % relativ förändring från baslinjen av ppFEV₁ vecka 24 samt

antalet lungexacerbationer (inklusive de som krävde sjukhusinläggning eller intravenös antibiotikabehandling) fram till vecka 24.

I båda prövningarna ledde behandling med lumakaftor/ivakaftor till en statistiskt signifikant förbättring av ppFEV₁ (se tabell 6). Den genomsnittliga förbättringen av ppFEV₁ kom snabbt (dag 15) och varade under den 24 veckor långa behandlingsperioden. Dag 15 var behandlingsskillnaden mellan lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg var 12:e timme och placebo för medelvärdet av den absoluta förändringen (95 % KI) i ppFEV₁ från baslinjen 2,51 procentenheter i de sammanslagna prövningarna 809-103 och 809-104 (P<0,0001). Förbättring av ppFEV₁ noterades oberoende av ålder, sjukdomens svårighetsgrad, kön och geografisk region. Fas 3-prövningarna av lumakaftor/ivakaftor inkluderade 81 patienter med ppFEV₁ <40 vid baslinjen. Behandlingsskillnaden i denna undergrupp var jämförbar med den som observerades hos patienter med ppFEV₁ ≥40. Vecka 24 var behandlingsskillnaden mellan lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg var 12:e timme och placebo för medelvärdet av den absoluta förändringen (95 % KI) av ppFEV₁ från baslinjen i de sammanslagna prövningarna 809-103 och 809-104 3,39 procentenheter (P=0,0382) för patienter med ppFEV₁ <40 och 2,47 procentenheter (P<0,0001) för patienter med ppFEV₁ ≥40.

*I varje studie genomfördes en hierarkisk testprocedur inom varje aktiv behandlingsarm för primära och sekundära effektmått jämfört med placebo. För statistisk signifikans krävdes i varje steg P≤0,0250 samt att även alla tidigare tester uppfyllde denna signifikansnivå.

^†Indikerar statistisk signifikans bekräftad med den hierarkiska testproceduren.

Vecka 24 var andelen patienter utan lungexacerbationer signifikant högre bland de patienter som behandlades med lumakaftor/ivakaftor jämfört med placebo. I den sammanslagna analysen var frekvensförhållandet för exacerbationer fram till vecka 24 hos deltagare som behandlades med lumakaftor/ivakaftor (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg var 12:e timme, n=369) 0,61 (P<0,0001), vilket motsvarade en minskning med 39 % i förhållande till placebo. Händelsefrekvensen per år, annualiserad till 48 veckor, var 0,70 i lumakaftor/ivakaftor-gruppen och 1,14 i placebogruppen. Behandlingen med lumakaftor/ivakaftor minskade signifikant risken för exacerbationer som krävde sjukhusinläggning jämfört med placebo med 61 % (frekvensförhållande = 0,39, P<0,0001; händelsefrekvens per 48 veckor 0,17 för lumakaftor/ivakaftor och 0,45 för placebo) och behandlingen lumakaftor/ivakaftor minskade de exacerbationer som krävde intravenös antibiotikabehandling med 56 % (frekvensförhållande = 0,44, P<0,0001; händelsefrekvens per 48 veckor 0,25 för lumakaftor/ivakaftor och 0,58 för placebo). Dessa resultat ansågs inte statistiskt signifikanta inom ramen för testningshierarkin för de enskilda studierna.

Överföringsstudie av långsiktig säkerhet och effekt

Prövning 809-105 var en förlängd överföringsstudie i fas 3 som utfördes på flera olika center med parallella grupper av patienter med CF som inkluderade patienter i åldern 12 år och äldre från prövning 809-103 och prövning 809-104. Denna förlängningsstudie var utformad för utvärdering av säkerhet och effekt av långtidsbehandling med lumakaftor/ivakaftor. Av de 1 108 patienter som fick någon behandling i prövning 809-103 eller prövning 809-104 doserades 1 029 (93 %) och fick aktiv behandling (lumakaftor 600 mg en gång dagligen/ivakaftor 250 mg var 12:e timme eller lumakaftor 400 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme) i prövning 809-105 under upp till ytterligare 96 veckor (dvs. upp till totalt 120 veckor). Den primära effektanalysen av denna förlängningsstudie omfattade data upp till vecka 72 i prövning 809-105 med en känslighetsanalys som omfattade data upp till vecka 96 i prövning 809-105.

Patienter som behandlades med lumakaftor/ivakaftor i prövning 809-103 eller prövning 809-104 uppvisade en effekt som behölls med hänsyn till baslinjen efter ytterligare 96 veckor i prövning 809-105. För patienter som övergick från placebo till aktiv behandling sågs samma förändringar som observerades hos patienter som behandlades med lumakaftor/ivakaftor i prövning 809-103 eller prövning 809-104 (se tabell 6). Resultaten från prövning 809-105 visas i figur 1 och tabell 7.

LUM 400 mg var 12:e timme/IVA 250 mg var 12:e timme Placebo/LUM 400 mg var 12:e timme/IVA 250 mg var 12:e timme Placebo

^† Från prövningarna 809-103, 809-104 och 809-105.

^*Totalt 82 % (421 av 516 lämpliga patienter) slutförde 72 veckor i denna studie, 42 % slutförde 96 veckor. Majoriteten av patienterna avbröt av andra skäl än säkerhet.

^** För patienter som övergick från prövningarna 809-103 och 809-104 (placebo-till-lumakaftor/ivakaftor-grupp) var den totala exponeringen upp till 96 veckor. Uppvisande i gruppen lumakaftor 400 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme stämmer överens med rekommenderad dosering.

^*** Händelsefrekvensen per patientår annualiserades till 48 veckor.

^† För patienter som övergick från prövningarna 809-103 och 809-104 (lumakaftor/ivakaftor-till-lumakaftor/ivakaftor-grupp) var den totala exponeringen upp till 120 veckor. Uppvisande i gruppen lumakaftor 400 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme stämmer överens med rekommenderad dosering.

^‡ Baslinje för gruppen som övergick från placebo till lumakaftor 400 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme var baslinjen för prövning 809-105. Baslinje för gruppen lumakaftor 400 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme var baslinjen för prövningarna 809-103 och 809-104.

Prövning med patienter med CF som är heterozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen

Prövning 809-102 var en dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-multicenterstudie med 125 patienter med CF från 18 år och äldre som hade ett ppFEV₁ mellan 40 och 90 och hade F508del-mutationen i en allel plus en andra allel med en mutation som predicerades ge avsaknad av CFTR-produktion eller en CFTR som inte svarar på ivakaftor in vitro.

Patienterna fick antingen lumakaftor/ivakaftor (n=62) eller placebo (n=63) utöver sina ordinerade CF-behandlingar. Det primära effektmåttet var förbättring av lungfunktionen fastställd med den absoluta förändringen av ppFEV₁ från baslinjen till dag 56. Behandling med lumakaftor/ivakaftor gav ingen signifikant förbättring av ppFEV₁ jämfört med placebo hos patienter med CF som är heterozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen (behandlingsskillnad 0,60 [P=0,5978]) och ingen meningsfull förbättring av BMI eller vikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Prövningar på patienter med CF mellan 6 och mindre än 12 år som är homozygota för F508del-mutationen i CFTR-genen

Prövning 809-109 var en placebokontrollerad klinisk studie i fas 3 under 24 veckor på 204 patienter med CF mellan 6 och mindre än 12 år (medel 8,8 år). Prövning 809-109 utvärderade försökspersoner med lungclearanceindex (LCI_2,5) ≥7,5 vid det första screeningbesöket (medel LCI_2,5 10,28 vid baslinjen [intervall: 6,55 till 16,38]) och ppFEV₁ ≥70 vid screening (medel ppFEV₁ 89,8 vid baslinjen [intervall: 48,6 till 119,6]). Patienterna fick antingen lumakaftor 200 mg/ivakaftor 250 mg var 12:e timme (n=103) eller placebo (n=101) utöver sina ordinerade CF-behandlingar. Patienter som hade 2 eller flera onormala leverfunktionsprover (ALAT, ASAT, AP, GGT ≥3 gånger ULN) eller ALAT eller ASAT >5 gånger ULN eller totalt bilirubin >2 gånger ULN uteslöts.

Det primära effektmåttet var absolut förändring av LCI_2,5 från baslinjen under vecka 24. Huvudsakliga sekundära effektmått omfattade ungefärlig absolut förändring från baslinjen av svettklorid på dag 15 och i vecka 4 och vecka 24 (se Farmakodynamisk effekt), absolut förändring från baslinjen i BMI i

vecka 24 och absolut förändring från baslinjen i CFQ-R respiratorisk domän fram till vecka 24. Dessa resultat presenteras i tabell 8 nedan.

^* Prövning med huvudsakliga sekundära och andra sekundära effektmått.

Procent av förväntat FEV₁ utvärderades även som ett kliniskt betydelsefullt annat sekundärt effektmått. Hos patienterna med lumakaftor/ivakaftor var behandlingsskillnaden för absolut förändring i ppFEV₁ från baslinjen 2,4 fram till vecka 24 (P=0,0182).

Patienter med CF i åldern 6 år och äldre från prövning 809-011 och prövning 809-109 ingick i en multicenter-, förlängd övergångsstudie i fas 3 (prövning 809-110). Denna förlängningsprövning utformades för att utvärdera säkerhet och effekt för långtidsbehandling av lumakaftor/ivakaftor. Av de 262 patienterna som fick någon behandling i prövning 809-011 eller prövning 809-109 doserades 239 (91 %) och fick aktiv behandling (patienter mellan 6 och 12 år som fick lumakaftor 200 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme), eller patienter ≥ 12 år som fick lumakaftor 400 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme) i förlängningsstudien i upp till ytterligare 96 veckor (dvs. upp till totalt 120 veckor) (se avsnitt Biverkningar). Sekundära effektresultat och frekvensen för händelser med pulmonära exacerbationer per patientår presenteras i tabell 9.

^*Försökspersoner som behandlades med placebo i prövning 809-109 (n=96) och övergick till aktiv LUM/IVA- behandling i förlängningsstudien (P-L/I). Försökspersoner som behandlades med LUM/IVA i antingen den övergripande studien (prövning 809-011 [n=49] eller prövning 809-109 [n=94]) och fortsatte med aktiv LUM/IVA- behandling i förlängningsstudien (L/I-L/I).

‡Baslinje för båda grupperna (P-L/I och L/I-L/I) var prövning 809-011 och prövning 809-109 (övergripande studie) baslinje och motsvarande n hänvisar till analyssettet i den övergripande studien.

^**I understudien LCI ingick 117 försökspersoner i L/I-L/I-gruppen och 96 försökspersoner i P-L/I-gruppen. ^†FAS = full analysis set (fullständigt analysset) (n=103) omfattar försökspersoner som fick L/I i prövning 809-109 och i prövning 809-110, som utvärderades under den kumulativa studieperioden för L/I; ROS = rollover set (övergångsset) (n=96) omfattar försökspersoner som fick placebo i prövning 809-109 och L/I i prövning 809-110, som utvärderades under den aktuella studieperioden i prövning 809-110.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Orkambi för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett (tablett)

Rosa, ovala tabletter (mått 14 × 7,6 × 4,9 mm) präglade med ”1V125” i svart bläck på ena sidan.

Rosa, ovala tabletter (mått 14 × 8,4 × 6,8 mm) präglade med ”2V125” i svart bläck på ena sidan.

Baserat på exponering och indicerade doser anses interaktionsprofilen vara densamma för alla styrkor och läkemedelsformer.

Lumakaftor är en stark CYP3A-inducerare och ivakaftor är en svag CYP3A-hämmare när de ges som monoterapi. Det finns potential för att andra läkemedel påverkar lumakaftor/ivakaftor när de administreras samtidigt, och även för att lumakaftor/ivakaftor påverkar andra läkemedel.

Cyp3a-hämmare

Samadministrering av lumakaftor/ivakaftor med itrakonazol, en stark CYP3A-hämmare, påverkade inte exponeringen för lumakaftor men ökade exponeringen för ivakaftor 4,3 gånger. På grund av lumakaftors inducerande verkan på CYP3A vid steady-state förväntas nettoexponeringen för ivakaftor vid samadministrering med en CYP3A-hämmare inte överstiga den vid frånvaro av lumakaftor vid en dos på 150 mg var tolfte timme, den godkända dosen vid monoterapi med ivakaftor.

Ingen dosjustering krävs när behandling med CYP3A-hämmare inleds på patienter som tar lumakaftor/ivakaftor. När behandling med lumakaftor/ivakaftor inleds på patienter som tar starka CYP3A-hämmare ska dosen dock justeras (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Ingen dosjustering rekommenderas vid användning tillsammans med medelstarka eller svaga CYP3A-hämmare.

Cyp3a-inducerare

Samadministrering av lumakaftor/ivakaftor med rifampicin, en stark CYP3A-inducerare, hade minimal inverkan på exponeringen för lumakaftor men minskade exponeringen för ivakaftor (AUC) med 57 %. Därför rekommenderas inte samadministrering av lumakaftor/ivakaftor med starka CYP3A-inducerare (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Ingen dosjustering rekommenderas vid användning tillsammans med medelstarka eller svaga CYP3A-hämmare.

CYP3A-substrat

Lumakaftor är en stark CYP3A-inducerare. Ivakaftor som ges som monoterapi är en svag CYP3A-hämmare. Nettoeffekten av behandling med lumakaftor/ivakaftor förväntas vara en kraftig CYP3A-inducering. Därför kan samtidig användning av lumakaftor/ivakaftor och CYP3A-substrat minska exponeringen för dessa substrat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

P-gp-substrat

In vitro-studier tyder på att lumakaftor har potential att både hämma och inducera P-gp. Dessutom visade en klinisk studie med ivakaftor som monoterapi att ivakaftor är en svag P-gp-hämmare. Därför kan samtidig användning av lumakaftor/ivakaftor och P-gp-substrat (t.ex. digoxin) förändra exponeringen för dessa substrat.

CYP2B6- och CYP2C-substrat

Interaktion med CYP2B6- och CYP2C-substrat har inte undersökts in vivo. In vitro-studier tyder på att lumakaftor har potential att inducera CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19, men även hämning av CYP2C8 och CYP2C9 har observerats in vitro. Dessutom tyder in vitro-studier på att ivakaftor kan hämma CYP2C9. Därför kan samtidig användning av lumakaftor/ivakaftor förändra (dvs. antingen öka eller minska) exponeringen för CYP2C8- och CYP2C9-substrat, minska exponeringen för CYP2C19-substrat och väsentligt minska exponeringen för CYP2B6-substrat.

Experiment in vitro visar att lumakaftor är ett substrat för BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Samtidig administrering av Orkambi och läkemedel som hämmar BCRP kan öka koncentrationen av lumakaftor i plasma. Lumakaftor hämmar de organiska anjoniska transportörerna (OAT) 1 och 3. Lumakaftor och ivakaftor är BCRP-hämmare. Samtidig administrering av Orkambi och läkemedel som är substrat för OAT1/3 och BCRP-transport kan öka plasmakoncentrationerna av sådana läkemedel. Lumakaftor och ivakaftor är inte hämmare av OATP1B1, OATP1B3 och organiska katjontransportörer (OCT) 1 och 2. Ivakaftor är inte en hämmare av OAT1 och OAT3.

Tabell 4 visar den fastställda eller predicerade effekten av lumakaftor/ivakaftor på andra läkemedel och effekten av andra läkemedel på lumakaftor/ivakaftor. Den information som rapporteras i tabell 4 kommer huvudsakligen från in vitro-studier. De rekommendationer som ges under ”Klinisk kommentar” i tabell 4 bygger på interaktionsstudier, klinisk relevans eller interaktioner som prediceras på grund av elimineringsvägarna. De interaktioner som har störst klinisk relevans listas först.

Not: ↑ = ökning, ↓ = minskning, ↔ = ingen förändring, LUM = lumakaftor, IVA = ivakaftor. * Baserat på kliniska interaktionsstudier. Alla övriga interaktioner som visas är predicerade.

Falskt positiva urinprovsresultat avseende THC

Det har förekommit rapporter om falskt positiva urinprovsresultat avseende tetrahydrokannabinol (THC) hos patienter som får Orkambi. En alternativ metod för verifiering av resultat bör övervägas.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga eller begränsad mängd data (färre än 300 graviditetsutfall) från användningen av lumakaftor/ivakaftor hos gravida kvinnor. Djurstudier med lumakaftor och ivakaftor visar inga direkta eller indirekta skadliga utvecklings- och reproduktionstoxikologiska effekter. Effekter observerades endast med ivakaftor vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av lumakaftor/ivakaftor under graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med lumakaftor/ivakaftor.

En begränsad mängd data visar att lumakaftor och ivakaftor utsöndras i bröstmjölk. Det finns inte tillräckligt med information om effekterna av lumakaftor/ivakaftor på nyfödda barn/spädbarn. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga humandata av effekten av lumakaftor och/eller ivakaftor på fertiliteten finns tillgängliga. Lumakaftor hade ingen effekt på parametrarna för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- och honråttor. Ivakaftor hade en negativ inverkan på parametrarna för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- och honråttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Ivakaftor, som är en av de aktiva substanserna i Orkambi, har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ivakaftor kan orsaka yrsel (se avsnitt Biverkningar).

Patienter som får yrsel medan de tar Orkambi ska uppmanas att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen försvinner.

Det finns ingen specifik antidot för överdosering av lumakaftor/ivakaftor. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar och observation av patientens kliniska status.

Biverkningar som uppträdde med en ökad incidens på ≥5 % under den supraterapeutiska dosperioden jämfört med den terapeutiska dosperioden var huvudvärk, generaliserat hudutslag och förhöjt transaminas.

Exponeringen (AUC) för lumakaftor är cirka 2 gånger högre hos friska vuxna frivilliga än exponeringen hos patienter med CF. Exponeringen för ivakaftor är densamma hos friska vuxna frivilliga som hos patienter med CF. Efter dosering två gånger dagligen nåddes steady- state-plasmakoncentrationerna av lumakaftor och ivakaftor hos friska deltagare generellt efter cirka 7 dagars behandling med en ackumuleringskvot på cirka 1,9 för lumakaftor. Steady- state-exponeringen för ivakaftor är lägre än på dag 1 på grund av lumakaftors CYP3A-inducerande effekt (se avsnitt Interaktioner).

Efter oral administrering av lumakaftor 400 mg var 12:e timme/ivakaftor 250 mg var 12:e timme efter måltid var steady-state-medelvärdet (±SD) för AUC_0-12h och C_max 198 (64,8) µg∙timme/ml respektive 25,0 (7,96) µg/ml för lumakaftor och 3,66 (2,25) µg∙timme/ml respektive 0,602 (0,304) µg/ml för ivakaftor. Efter oral administrering av enbart ivakaftor som 150 mg var 12:e timme efter måltid var steady-state-medelvärdet (±SD) för AUC_0-12h och C_max 9,08 (3,20) µg∙timme/ml respektive 1,12 (0,319) µg/ml.

Efter flera orala doser av lumakaftor ökade exponeringen för lumakaftor generellt i proportion till dosen i intervallet 50 mg till 1 000 mg var 24:e timme. Exponeringen för lumakaftor ökade cirka 2,0 gånger när det gavs med fettinnehållande mat jämfört med fastande. Median(intervallet) för T_max för lumakaftor är cirka 4,0 timmar (2,0; 9,0) efter måltid.

mat. Median(intervallet) för T_max för ivakaftor är cirka 4,0 timmar (2,0; 6,0) efter måltid.

Lumakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, primärt albumin. Efter oral administrering av 400 mg var 12:e timme till patienter med CF efter måltid uppskattades de typiska påvisbara distributionsvolymerna för centrala och perifera kompartment (variationskoefficient i procent [CV]) till 23,5 l (48,7 %) respektive 33,3 l (30,5 %).

Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, primärt alfa 1 surt glykoprotein och albumin. Efter oral administrering av 250 mg ivakaftor var 12:e timme i kombination med lumakaftor uppskattades de typiska påvisbara distributionsvolymerna för centrala och perifera kompartment (CV) till 95,0 l (53,9 %) respektive 201 l (26,6 %).

Studier in vitro indikerar att lumakaftor är ett substrat av BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Lumakaftor metaboliseras inte extensivt hos människa, utan utsöndras till större delen oförändrat i feces. In vitro- och in vivo-data tyder på att lumakaftor huvudsakligen metaboliseras genom oxidation och glukuronidation.

Ivakaftor har en omfattande metabolisering hos människa. In vitro- och in vivo-data tyder på att ivakaftor huvudsakligen metaboliseras av CYP3A. M1 och M6 är de två viktigaste metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1 har ungefär en sjättedel av ivakaftors potens och betraktas som farmakologiskt aktiv. M6 har mindre än en femtiondedel av ivakaftors potens och betraktas inte som farmakologiskt aktiv.

Efter oral administrering av lumakaftor utsöndrades huvuddelen av lumakaftor (51 %) oförändrat i feces. Utsöndringen i urin av lumakaftor i oförändrad form var försumbar. Den märkbara terminala halveringstiden är cirka 26 timmar. Typisk märkbar clearance, CL/F (CV), för lumakaftor bedömdes vara 2,38 l/h (29,4 %) för patienter med CF.

Efter oral administrering av enbart ivakaftor utsöndrades huvuddelen (87,8 %) i feces efter metabolisk omvandling. Utsöndringen i urin av ivakaftor i oförändrad form var försumbar. Hos friska deltagare är halveringstiden för ivakaftor när det ges med lumakaftor cirka 9 timmar. Typisk CL/F (CV) för

ivakaftor som ges i kombination med lumakaftor bedömdes vara 25,1 l/h (40,5 %) för patienter med CF.

Nedsatt leverfunktion

Efter flera doser lumakaftor/ivakaftor i 10 dagar hade deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B, poäng 7 till 9) högre exponeringar (AUC₀-_12h med cirka 50 % och C_max med cirka 30 %) jämfört med demografiskt matchade friska deltagare. Inverkan av lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, poäng 5 till 6) på farmakokinetiken för lumakaftor som ges i kombination med ivakaftor har inte studerats, men ökningen av exponeringen förväntas vara mindre än 50 %.

Inga studier har gjorts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C, poäng 10 till 15), men exponeringen förväntas vara högre än hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion

Inga farmakokinetiska studier av lumakaftor/ivakaftor har utförts med patienter med nedsatt njurfunktion. I en farmakokinetisk studie på människa med enbart lumakaftor var elimineringen av lumakaftor och dess metaboliter i urinen minimal (endast 8,6 % av den totala radioaktiviteten återfanns i urinen, med 0,18 % i oförändrad form). I en farmakokinetisk studie på människa med enbart ivakaftor var elimineringen av ivakaftor och dess metaboliter i urinen minimal (endast 6,6 % av den totala radioaktiviteten återfanns i urinen). En populationsfarmakokinetisk analys av clearance i förhållande till kreatininclearance visar ingen trend för patienter med lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Äldre

Säkerhet och effekt för lumakaftor/ivakaftor för patienter som är 65 år och äldre har inte utvärderats.

Kön

Inverkan av kön på farmakokinetiken för lumakaftor utvärderades med en farmakokinetisk populationsanalys av data från kliniska studier av lumakaftor som gavs i kombination med ivakaftor. Resultaten tyder inte på någon kliniskt relevant skillnad i farmakokinetiska parametrar för lumakaftor eller ivakaftor mellan män och kvinnor. Ingen dosjustering är nödvändig med avseende på kön.

Pediatrisk population

Exponeringarna är liknande mellan vuxna och den pediatriska populationen baserat på populationsanalyser (PK) som presenteras i tabell 10.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Inga specifika studier för utvärdering av den fototoxiska potentialen av lumakaftor har utförts, men utvärdering av tillgängliga icke-kliniska och kliniska data tyder inte på någon risk för fototoxicitet.

I studier med upprepad dosering observerades effekter endast vid exponeringar som ansågs tillräckligt överskrida maxdosen av ivakaftor för människa administrerat som Orkambi (>25-, >45- och >35-faldigt för möss, råttor respektive hundar), vilket indicerar en liten relevans för klinisk användning. Icke-kliniska data visar ingen särskild risk för människa baserat på gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet.

Säkerhetsfarmakologi

Ivakaftor hade en koncentrationsberoende hämmande effekt på hERG (human ether-à-go-go related gene)-strömmar, med en IC₁₅ på 5,5 µM, vilket är jämförbart med en C_max (1,5 µM) för ivakaftor vid den terapeutiska dosen för lumakaftor/ivakaftor. Ingen ivakaftor-inducerad QT-förlängning observerades dock i en telemetristudie på hundar vid engångsdoser på upp till 60 mg/kg eller i EKG-mätningar från studier av upprepade doser med upp till 1 års varaktighet vid dosnivån 60 mg/kg/dag hos hundar (C_max efter 365 dagar = 36,2 till 47,6 μM). Ivakaftor gav en dosrelaterad men övergående höjning av blodtrycksparametrarna för hundar vid orala engångsdoser på upp till 60 mg/kg (se avsnitt Farmakodynamik).

Graviditet och fertilitet

Ivakaftor var inte teratogent när det doserades oralt till dräktiga råttor och kaniner under stadiet för organgenes i fosterutvecklingen vid doser som var cirka 7 gånger (exponering för ivakaftor och metaboliter) respektive 46 gånger högre än exponeringen hos människa för ivakaftor vid den terapeutiska dosen lumakaftor/ivakaftor. Vid doser som var toxiska för modern hos råttor gav ivakaftor reduktioner av fosterkroppsvikt, en ökning av incidensen av cervikala revben, hypoplastiska revben, vågformade revben och oregelbundenheter i sternum, inklusive fusioner. Det är oklart vilken signifikans dessa fynd har för människa.

Ivakaftor försämrade index för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- och honråttor vid 200 mg/kg/dag (vilket gav exponeringar på cirka 11 respektive 7 gånger de som erhålls med den maximala rekommenderade dosen för människa av ivakaftor-komponenten av Orkambi, baserat på summerade AUC för ivakaftor och dess metaboliter extrapolerat från dag 90-exponeringar vid dosen 150 mg/kg/dag i 6-månadersstudien av toxicitet vid upprepad dosering och exponeringar på dag 17 under dräktighet i pilotstudien av embryonal- och fosterutveckling på denna art), när honråttor doserades före och under tidig graviditet. Ingen effekt på index för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- eller honråttor observerades vid ≤100 mg/kg/dag (vilket gav exponeringar på cirka 8 respektive 5 gånger de som erhålls med den maximala rekommenderade dosen för människa av ivakaftor-komponenten av Orkambi, baserat på summerade AUC för ivakaftor och dess metaboliter extrapolerat från dag 90-exponeringar vid dosen 100 mg/kg/dag i 6-månadersstudien av toxicitet vid upprepad dosering och exponeringar på dag 17 under dräktighet i studien av embryonal- och fosterutveckling på denna art). Överföring via placenta av ivakaftor observerades hos dräktiga råttor och kaniner.

Peri- och postnatal utveckling

Ivakaftor orsakade inga utvecklingsdefekter hos avkomman till dräktiga råttor som doserats oralt från dräktigheten till och med födelsen och avvänjningen med 100 mg/kg/dag (vilket gav exponeringar som var cirka 4 gånger de som erhålls med den maximala rekommenderade dosen för människa av ivakaftor-komponenten av Orkambi, baserat på summerade AUC för ivakaftor och dess metaboliter). Doser över 100 mg/kg/dag ledde till index för överlevnad och laktering som var 92 % respektive 98 % av kontrollvärdena, liksom till minskad kroppsvikt hos ungarna.

Juvenila djur

Grå starr observerades hos juvenila råttor som doserades med ivakaftor med 0,32 gånger den maximala rekommenderade dosen för människa, baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess metaboliter vid samadministrering med lumakaftor i form av Orkambi. Grå starr observerades inte hos foster från honråttor som behandlats under organgenesskedet av fosterutvecklingen, hos råttungar som exponerats i viss grad genom modersmjölken före avvänjning och i studier av toxicitet vid upprepad dosering med ivakaftor. Det är oklart vilken potentiell signifikans dessa fynd har för människa.

Studier av toxicitet vid upprepad dosering med samadministrering av lumakaftor och ivakaftor påvisade ingen särskild risk för människa avseende potential för additiv eller synergistisk toxicitet.

Mikrokristallin cellulosa Kroskarmellosnatrium Hypromellosacetatsuccinat Povidon (K30) Natriumlaurylsulfat Magnesiumstearat

Polyvinylalkohol Titandioxid (E171) Makrogol (3350) Talk Karmin (E120) Briljantblått FCF aluminiumlack (E133) Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Shellack Järnoxid svart (E172) Propenglykol Ammoniumlösning, koncentrerad

Ej relevant.

3 år

4 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blister av polyklortrifluoroeten (PCTFE)/polyvinylklorid (PVC) med pappersfodrad aluminiumförslutning.

Förpackning innehållande 112 filmdragerade tabletter (4 förpackningar med 28 filmdragerade tabletter).

Multiförpackning innehållande 112 filmdragerade tabletter (4 förpackningar med 28 filmdragerade tabletter).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Orkambi 100 mg/125 mg filmdragerade tabletter Orkambi 200 mg/125 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg lumakaftor och 125 mg ivakaftor.

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg lumakaftor och 125 mg ivakaftor.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irland

EU/1/15/1059/001 EU/1/15/1059/005

Datum för det första godkännandet: 19 november 2015

Datum för det senaste godkännandet: 17 september 2025

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats