Rezzayo

Behandling med REZZAYO ska initieras av en läkare med erfarenhet av behandling av invasiva svampinfektioner.

En laddningsdos på 400 mg dag 1, följt av 200 mg dag 8 och därefter en gång i veckan.

rezafungin längre än 4 veckor är begränsad.

Om en schemalagd dos missas (inte ges på den schemalagda dagen) ska den missade dosen administreras så snart som möjligt.

• Om den missade dosen administreras inom 3 dagar från den schemalagda dagen ska nästa veckodos ges enligt schemat.

• Om den missade dosen administreras mer än 3 dagar efter den schemalagda dagen, ska doseringsschemat ändras så att det går minst 4 dagar innan nästa dos ges.

• Om administrering startas om efter att doser missats i minst 2 veckor ska doseringen startas om från början med laddningsdosen på 400 mg.

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter i åldern 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Detta läkemedel kan ges utan hänsyn till tidpunkten för hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Övriga populationer

Ingen dosjustering krävs baserat på patientens vikt (se avsnitt Farmakokinetik).

Säkerhet och effekt för REZZAYO för barn under 18 år har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Endast för intravenös användning.

Efter beredning och spädning (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) ska lösningen administreras som långsam intravenös infusion under cirka 1 timme, infusionstiden kan ökas till upp till 180 minuter för att hantera eventuell utveckling av symtom på infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Överkänslighet mot andra läkemedel i echinocandinklassen.

REZZAYO är avsett för behandling av invasiv candidiasis hos vuxna.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer gällande lämplig användning av antifungala läkemedel.

Effekten av rezafungin har endast utvärderats hos ett begränsat antal patienter med neutropeni (se avsnitt Farmakodynamik).

Fall av anafylaktiska reaktioner har rapporterats vid användning av rezafungin. Om en anafylaktisk reaktion inträffar ska behandlingen med rezafungin avbrytas och lämplig behandling ges.

Övergående infusionsrelaterade reaktioner har inträffat med rezafungin. De kännetecknas av rodnad, värmekänsla, illamående och tryck över bröstet.

I kliniska prövningar försvann infusionsreaktionerna inom några minuter, vissa utan uppehåll eller avbrytande av infusionen. Patienter ska övervakas under infusionen. Om infusionen avbryts på grund av en reaktion kan man överväga att återuppta infusionen i en långsammare hastighet efter att symtomen har försvunnit.

I kliniska studier har förhöjda leverenzymer setts hos vissa patienter som behandlats med rezafungin. Kliniskt signifikant leverdysfunktion har uppkommit hos vissa patienter med allvarliga underliggande medicinska tillstånd som fått flera andra läkemedel samtidigt med rezafungin. Något orsakssamband med rezafungin har inte fastställts. Patienter som utvecklar förhöjda leverenzymer under behandling med rezafungin ska övervakas och risken/nyttan med att fortsätta behandlingen med rezafungin ska bedömas på nytt.

Rezafungin kan orsaka ökad risk för fototoxicitet. Patienter ska rådas att undvika solexponering och andra källor till UV-strålning utan adekvat skydd under behandlingen och i 7 dagar efter den senaste administreringen av rezafungin.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Baserat på erfarenhet från kliniska prövningar var de vanligaste rapporterade biverkningarna för rezafungin hypokalemi, pyrexi, anemi och diarré (mycket vanliga biverkningar).

Övergående infusionsrelaterade reaktioner har inträffat med rezafungin. De kännetecknas av rodnad, värmekänsla, illamående och tryck över bröstet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Följande tabell inkluderar biverkningar från 173 studiedeltagare som fick rezafungin 400/200 mg listade efter klassificering av organsystem (SOC) och föredragna MedDRA-termer med frekvens motsvarande mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och från spontana rapporter med ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

*se avsnitt Varningar och försiktighet

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, övriga antimykotika för systemiskt bruk, ATC-kod: J02AX08

Rezafungin hämmar selektivt 1,3-β-D-glukansyntas hos svamp. Detta resulterar i hämning av bildningen av 1,3-β-D-glukan, en essentiell komponent i svamparnas cellvägg som inte finns i däggdjursceller. Hämning av 1,3-β-D-glukansyntes resulterar i snabb och koncentrationsberoende fungicid aktivitet i Candida-arter (spp.).

Rezafungins MIC₉₀-värden (erhållna med en modifierad EUCAST-metod) är i allmänhet ≤ 0,016 mg/l för icke-parapsilosis Candida spp. (Candida parapsilosis MIC₉₀ = 2 mg/l).

Vid testning mot en samling kliniska isolat av Candida spp. berikad med echinocandinresistenta och/eller azolresistenta stammar var rezafungins aktivitet liknande den för anidulafungin.

Minskad känslighet för echinocandiner, inklusive rezafungin, uppstår från mutationer i FKS-gener som kodar för den katalytiska subenheten i glukansyntas (FKS1 för de flesta Candida spp. och FKS1 och FKS2 för C. glabrata).

Tolkningskriterier för känslighetstestning avseende MIC (minsta hämmande koncentration) har fastställts av Europeiska kommittén för antimikrobiell resistensbestämning (EUCAST) för rezafungin och listas här:

En modifierad EUCAST-metod för mikrospädning av buljong för fastställande av MIC har använts för att testa känsligheten hos Candida spp. för rezafungin samt för att erhålla respektive tolkande brytpunkter.

Candidemi och invasiv candidiasis hos vuxna patienter

Effekten av rezafungin vid behandling av patienter med candidemi och/eller invasiv candidiasis (C/IC) utvärderades i en enda fas 3-studie.

Fas 3-multicenterstudien var prospektiv, randomiserad och dubbelblind. Patienter med septisk artrit i en ledprotes, osteomyelit, endokardit eller myokardit, meningit, endoftalmit, korioretinit eller någon infektion i centrala nervsystemet, kroniskt spridd candidiasis och candidiasis i urinvägarna sekundärt till obstruktion eller kirurgisk instrumentering uteslöts från studien. Studiedeltagare randomiserades i förhållandet 1:1 för att få rezafungin som en laddningsdos på 400 mg dag 1, följt av 200 mg dag 8 och en gång i veckan därefter i totalt 2 till 4 veckor eller kaspofungin som en enstaka 70 mg intravenös laddningsdos dag 1 följt av kaspofungin 50 mg intravenöst en gång dagligen för en behandling på totalt 14 till 28 dagar.

I behandlingsgrupperna för rezafungin och kaspofungin hade 77,0 % respektive 74,2 % av patienterna en slutlig diagnos av endast candidemi. De flesta av dem hade en modifierad APACHE II-poäng < 20, vilket representerade 84,4 % respektive 81,5 % av rezafungin- och kaspofungin-patienterna. I rezafungin- och kaspofunginbehandlingsgrupperna hade 88,5 % respektive 91,1 % av patienterna en ANC ≥ 500/mm³ vid baslinjen.

Det primära effektmåttet var globalt svar (bekräftat av Data Review Committee [DRC]) dag 14. Globalt svar bestämdes från kliniskt svar, mykologiskt svar och radiologiskt svar (för kvalificerade patienter med IC). Non-inferiority skulle konstateras om den nedre gränsen för 95 % konfidensintervall (KI) för skillnaden för botfrekvenser vid dag 14 (rezafungin-kaspofungin) var > -20 %. Sekundära effektmått inkluderade dödlighet oavsett orsak vid dag 30 [30-dagars ACM] och globalt svar dag 5. Resultaten för dessa effektmått visas i tabell 2 för mITT-analysuppsättningen definierad som alla studiedeltagare med en dokumenterad Candida-infektion baserat på centrallaboratorieutvärdering av en blododling eller en odling från ett normalt sterilt ställe erhållen ≤ 4 dagar (96 timmar) före randomisering och som fick ≥ 1 dos av studieläkemedlet.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för REZZAYO för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av invasiv candidiasis (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat)

Vit till blekgul pulverkaka eller pulver.

Läkemedelsinteraktionspotentialen för rezafungin med ett antal probsubstrat av cytokrom P450-enzymer och/eller transportproteiner har utvärderats kliniskt. Behovet av dosjusteringar anses osannolikt för läkemedel som är substrat för CYP2C8-, CYP3A4-, CYP1A2- och CYP2B6-enzymer och P-gp-, BCRP-, OATP-, OCT1-, OCT2-, MATE1- och MATE2-transportproteiner när de administreras med rezafungin.

Läkemedelsinteraktionspotentialen för rezafungin med ett antal samtidigt administrerade läkemedel har också utvärderats kliniskt. Behovet av dosjusteringar anses osannolikt för takrolimus, ciklosporin, ibrutinib, mykofenolatmofetil och venetoklax när de administreras tillsammans med rezafungin.

In vitro är rezafungin metaboliskt stabilt och har visats inte vara ett substrat för transportproteinerna BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 och OCTN2. Behovet av dosjusteringar av rezafungin anses därför osannolikt när rezafungin administreras tillsammans med andra läkemedel.

Det finns inga data från användningen av rezafungin hos gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på reproduktions- eller utvecklingstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Rezafungin har visats passera placentabarriären i djurstudier. Den potentiella risken för människor är okänd.

Rezafungin rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om inte nyttan uppväger den potentiella risken för fostret.

Det finns inga data från användningen av rezafungin hos ammande kvinnor. Det är okänt om rezafungin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Utsöndring av rezafungin i mjölk observerades hos råttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med rezafungin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Inga data om effekten av rezafungin på mänsklig fertilitet finns tillgängliga. Rezafungin påverkade inte fertiliteten hos honråttor eller reproduktionsförmågan hos hanråttor trots reversibla effekter på testiklarna hos hanråttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

REZZAYO har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Vid överdosering rekommenderas stödbehandling och symtomatisk behandling med underhåll av homeostas och vitala funktioner.

I en klinisk fas 1-prövning administrerades engångsdoser på 600 mg och 1 400 mg utan rapporterad dosbegränsande toxicitet. Rezafungindoser på 400 mg en gång i veckan i upp till 4 veckor administrerades i en klinisk fas 2-prövning utan rapporterad dosbegränsande toxicitet.

Rezafungin är starkt proteinbundet och förväntas inte vara dialyserbart (se avsnitt Farmakokinetik).

Farmakokinetiken för rezafungin har karakteriserats hos friska personer, särskilda populationer och patienter. Rezafungin har en lång halveringstid, vilket möjliggör dosering en gång i veckan. Steady state uppnås med den första laddningsdosen (två gånger den veckovisa underhållsdosen).

Rezafungin distribueras snabbt med en distributionsvolym som är ungefär lika med volymen av kroppsvatten (~ 40 l). Proteinbindningen av rezafungin är hög hos människor (> 97 %).

In vitro var rezafungin stabilt hos alla olika arter efter inkubation med lever- och tarmmikrosomer och med hepatocyter.

I en klinisk endosprövning administrerades radiomärkt (¹⁴C) rezafungin (cirka 400 mg/200 µCi radioaktivitet) till friska frivilliga. Den huvudsakliga cirkulerande delen var modersubstansen rezafungin. Plasma-AUC för rezafungin stod för ~ 77 % av total radiokol-AUC medan individuella metaboliter stod för mindre än 10 % vardera.

Efter engångsdoser av rezafungin (intravenös infusion under 1 timme; 50, 100, 200 och 400 mg) var genomsnittlig total kroppsclearance av rezafungin låg (cirka 0,2 l/timme) över hela dosnivån med en genomsnittlig terminal halveringstid på 127 till 146 timmar. Den del av dosen som utsöndrades i urinen som oförändrat rezafungin var < 1 % vid alla dosnivåer, vilket tyder på ett mindre bidrag av njurclearance vid utsöndring av rezafungin.

I en klinisk endosprövning administrerades radiomärkt (¹⁴C) rezafungin (cirka 400 mg/200 µCi radioaktivitet) till friska frivilliga. Uppskattad genomsnittlig total återhämtning av radioaktivitet var 88,3 % vid dag 60 baserat på interpolerade data (från återbesök till kliniken dag 29 och dag 60). Cirka 74 % av den återvunna radioaktiva dosen fanns i feces (främst som oförändrat rezafungin) och 26 % i urin (främst som metaboliter), vilket tyder på att eliminering av rezafungin främst är fekal utsöndring som oförändrat rezafungin.

Efter intravenös engångsinfusion är farmakokinetiken för rezafungin linjär över ett dosintervall på 50 till 1 400 mg. Tid till maximal plasmakoncentration (T_max) observerades vid slutet av infusionen, som förväntat, för alla doser och AUC ökade på ett dosproportionellt sätt.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för rezafungin undersöktes hos personer med måttligt (Child-Pugh B, n = 8) och svårt (Child-Pugh C, n = 8) nedsatt leverfunktion. Genomsnittlig exponering för rezafungin minskade med cirka 30 % hos patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion jämfört med matchade patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetiken för rezafungin var likartad hos patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion och exponeringen för rezafungin förändrades inte med ökande grad av nedsatt leverfunktion. Nedsatt leverfunktion hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för rezafungin.

Nedsatt njurfunktion

En populationsfarmakokinetisk analys, inklusive data från fas 1-, fas 2- och fas 3-studier, visade att kreatininclearance inte var en signifikant kovariat av farmakokinetiken för rezafungin.

Äldre

En farmakokinetisk populationsanalys, inklusive data från fas 1-, fas 2- och fas 3-studier, visade att ålder inte var en signifikant kovariat för farmakokinetiken för rezafungin.

Vikt

En populationsfarmakokinetisk analys, inklusive data från fas 1-, fas 2- och fas 3-studier, visade att kroppsytan var en signifikant kovariat för farmakokinetiken för rezafungin. Simulering av exponering hos kliniskt överviktiga patienter (kroppsmasseindex (BMI) ≥ 30) visade att exponeringen minskade hos dessa patienter men minskningen anses inte vara kliniskt betydelsefull.

Kön/etnicitet

En populationsfarmakokinetisk analys, inklusive data från fas 1-, fas 2- och fas 3-studier, visade att kön och etnicitet inte var signifikanta kovariater för farmakokinetiken för rezafungin.

Rezafungin inducerade ett akut histaminfrisättningssvar hos råttor men inte hos apor.

Rezafungin var negativt för genotoxicitet i in vitro-studier av bakterier och däggdjursceller och i en mikrokärnstudie på råtta.

Under reproduktionstoxikologiska studier påverkade rezafungin inte parningsbeteendet eller fertiliteten hos han- och honråttor efter intravenös (snabb bolus) administrering en gång var 3:e dag i doser upp till 45 mg/kg (6 gånger den kliniska exponeringen, baserat på AUC fastställd i en separat studie på råtta). Under studien av hanars fertilitet minskade spermiemotiliteten vid ≥ 30 mg/kg och vid 45 mg/kg uppvisade de flesta hanarna mild/måttlig hypospermi och hade inga påvisbara motila spermier. Vid rezafungindoser ≥ 30 mg/kg sågs en ökad incidens av spermier med abnorm morfologi liksom mild till måttlig degenerering av sädeskanalerna.

I en 3-månaders toxikologisk studie på råtta doserades rezafungin intravenöst (snabb bolus) en gång var 3:e dag. Hanar som gavs dosen 45 mg/kg uppvisade minimal tubulär degenerering/atrofi i testiklarna och celldebris i bitestiklarna vid 3-månadersperiodens slut. Incidensen av detta fynd minskade i slutet av en 4-veckors återhämtningsperiod.

Däremot sågs inga effekter på testiklarna, bitestiklarna eller spermatogenesen vid 45 mg/kg (cirka 4,7 gånger den kliniska dosen baserat på AUC-jämförelser) hos råttor som doserades intravenöst (snabb bolus) en gång i veckan under 6 månader eller efter en 6-månaders återhämtningsperiod.

Spermiekoncentration, produktionstakt, morfologi och motilitet var opåverkade hos vuxna apor som en gång i veckan doserades med rezafungin upp till 30 mg/kg (cirka 6 gånger den kliniska dosen baserat på AUC-jämförelser) i 11 eller 22 veckor eller efter en 52-veckors återhämtningsperiod.

Ingen reproduktions- eller utvecklingstoxicitet observerades med rezafungin efter intravenös administrering till dräktiga råttor och kaniner vid ≥ 3,0 gånger den förväntade humana AUC-plasmakoncentrationen vid steady state.

I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råttor som administrerades upp till 45 mg/kg rezafungin intravenöst fanns det inga negativa effekter på avkommans tillväxt, mognad eller mätningar av neurobeteende eller reproduktiv funktion. Rezafungin var mätbart vid låga koncentrationer i plasma hos fostret från doserade djur (med koncentrationer i fosterplasma på 2,0–3,6 % av de som hittades i moderns plasma) och utsöndrades i modersmjölk (med koncentrationer i mjölk på 22–26 % av de som hittades i moderns plasma).

Reversibel intentionstremor (definierad som tremor som är mer uttalad vid initiering av rörelser) observerades i en 3-månaders studie på apa med administrering en gång var tredje dag och incidensen var högre vid ≥ 30 mg/kg. Nivån utan observerad effekt (NOEL) för intentionstremor anses vara 10 mg/kg i denna studie (cirka 2,5 gånger den kliniska dosen baserat på AUC-jämförelser). Intentionstremor observerades inte i 6-månaders studien på apa, där djuren doserades intravenöst en gång i veckan med upp till 30 mg/kg (cirka 5,8 gånger den kliniska dosen baserad på AUC-jämförelser) eller i någon studie på råtta.

Mannitol Histidin Polysorbat 80 Saltsyra (för pH-justering) Natriumhydroxid (för pH-justering)

4 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning, efter beredning med vatten för injektionsvätskor, har påvisats i upp till 24 timmar vid 25 °C och 2 till 8 °C.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av den spädda lösningen för infusion (omedelbart efter beredning) har påvisats i 48 timmar vid 25 °C och 2 till 8 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den beredda lösningen och den spädda lösningen för infusion användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringsförhållandena före användning användarens ansvar och ska vanligtvis inte vara längre än 24 timmar vid 2 till 8 °C från första öppnandet, såvida inte beredning och spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska av glas med klorbutylgummipropp och aluminiumförsegling med snäpplock av plast.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.

REZZAYO måste beredas och spädas före administrering.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den beredda lösningen och den spädda lösningen för infusion användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringsförhållandena före användning användarens ansvar och ska vanligtvis inte vara längre än 24 timmar vid 2 till 8 °C från första öppnandet, såvida inte beredning och spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Bered varje injektionsflaska med 9,5 ml vatten för injektionsvätskor med användning av aseptiska tekniker. Koncentrationen av den beredda injektionsflaskan kommer att vara 20 mg/ml. Använd inte steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att bereda injektionsflaskan, använd endast vatten för injektionsvätskor.

Överför

aseptiskt 10 ml från var och en av de beredda injektionsflaskorna till en intravenös infusionspåse (eller flaska) som innehåller antingen natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller

.

Efter spädning ska lösningen kasseras om partiklar eller missfärgning identifieras.

* 10 ml från var och en av två injektionsflaskor, totalt 20 ml.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

REZZAYO 200 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 200 mg rezafungin (som acetat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Mundipharma GmbH, De-Saint-Exupery-Strasse 10, Frankfurt Am Main, 60549 Tyskland

EU/1/23/1775/001

Datum för det första godkännandet: 22 december 2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats