Tabrecta

Behandling med Tabrecta ska sättas in av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Patienter lämpliga för behandling med Tabrecta måste väljas ut baserat på förekomsten av genetiska förändringar som leder till en METex14-skippingmutation i tumörvävnads- eller plasmaprover vid

analys med ett validerat test. Om ingen genetisk förändring upptäcks i plasmaprov bör tumörvävnad testas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Rekommenderad dos Tabrecta är 400 mg peroralt två gånger dagligen med eller utan föda.

Behandlingen ska fortgå baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet så länge patienten har klinisk nytta av behandlingen.

Om en dos Tabrecta missas eller om patienten kräks ska patienten inte ta en ny dos för att kompensera för den missade, utan ta nästa dos vid den schemalagda tiden.

Schema för rekommenderad dosminskning på grund av biverkningar baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet finns i tabell 1.

Doser av Tabrecta under 200 mg två gånger dagligen har inte undersökts i kliniska studier.

Rekommenderade dosjusteringar av Tabrecta vid biverkningar anges i tabell 2.

Äldre

Ingen dosjustering behövs för patienter 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet ska iakttas för patienter med gravt nedsatt njurfunktion eftersom Tabrecta inte har studerats hos dessa patienter. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tabrecta för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Tabrecta ska tas peroralt två gånger dagligen med eller utan föda. Patienter med sväljsvårigheter rekommenderas att ta Tabrecta med mat. Tabletterna ska sväljas hela för att säkerställa att hela dosen administreras.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tabrecta som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med behandlingskrävande avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med mutationer som leder till mesenkymal-epitelial transitionsfaktorgen-exon 14- (METex14) skipping, efter tidigare behandling med immunterapi och/eller platinabaserad kemoterapi.

När man upptäcker förekomsten av förändringar som leder till en METex14-skipping med vävnadsbaserade eller plasmabaserade prover, är det viktigt att ett välvaliderat och robust test väljs för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat. För egenskaperna hos tester som används i kliniska studier, se avsnitt Farmakodynamik.

ILD/pneumonit, som kan vara dödligt, har förekommit hos patienter som behandlas med Tabrecta (se avsnitt Biverkningar). Patienter med nya eller förvärrade lungsymtom som kan tyda på ILD/pneumonit (t.ex. dyspné, hosta eller feber) ska utredas utan dröjsmål. Behandling med Tabrecta ska omedelbart avbrytas hos patienter med misstänkt ILD/pneumonit och sättas ut permanent om inga andra möjliga orsaker till ILD/pneumonit identifieras (se avsnitt Dosering).

Förhöjda transaminaser har förekommit hos patienter som behandlas med Tabrecta (se avsnitt Biverkningar). Leverfunktionstester (inklusive ALAT, ASAT och totalt bilirubin) ska göras före behandlingsstarten, varannan vecka under de första 3 månaderna och därefter en gång i månaden eller på klinisk indikation, oftare hos patienter som utvecklar förhöjda transaminaser eller förhöjt bilirubin. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad ska tillfälligt uppehåll göras med Tabrecta, dosen minskas eller behandlingen sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Förhöjda amylas- och lipasvärden har förekommit hos patienter som behandlas med Tabrecta (se avsnitt Biverkningar). Amylas och lipas ska kontrolleras vid baslinjen och med jämna mellanrum under behandlingen med Tabrecta. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad ska uppehåll göras med Tabrecta tillfälligt, dosen minskas eller behandlingen sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Baserat på resultat från djurstudier och på läkemedlets verkningsmekanism är Tabrecta fostertoxiskt och teratogent och kan därför orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Graviditet och amning). Gravida kvinnor och fertila kvinnor ska informeras om den potentiella risken för ett foster om Tabrecta används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen med Tabrecta. Sexuellt aktiva kvinnor som är fertila ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Tabrecta och i minst 7 dagar efter den sista dosen. Fertila kvinnor ska graviditetstestas innan behandling med Tabrecta inleds.

Manliga patienter vars sexualpartner är gravid, kan vara gravid eller skulle kunna bli gravid, ska använda kondom under behandlingen med Tabrecta och i minst 7 dagar efter den sista dosen.

Baserat på resultat från djurstudier finns det en potentiell risk för ljusöverkänslighetsreaktioner med Tabrecta (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). I studien GEOMETRY mono-1 rekommenderades att patienterna begränsade direkt exponering för ultraviolett ljus under behandlingen med Tabrecta och vidtog följande skyddsåtgärder: användning av solskyddskräm på exponerade kroppsdelar, skyddande klädsel samt solglasögon. Dessa åtgärder ska gälla i minst 7 dagar efter en sista dosen.

Det finns en potential för läkemedelsinteraktioner med Tabrecta, antingen genom att det kan påverkas av eller kan påverka andra läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna är perifert ödem (68,1 %), illamående (45,0 %), trötthet (35,6 %), förhöjt blodkreatinin (35,0 %), kräkningar (25,6 %), dyspné (23,8 %), nedsatt aptit (21,9 %) och ryggsmärta

(21,3 %). De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 är perifert ödem (17,5 %), förhöjt lipas (9,4 %), trötthet (8,8 %), förhöjt ALAT (8,1 %), dyspné (6,9 %) och förhöjt amylas (5,6 %).

Allvarliga biverkningar rapporterades hos 38 av 160 patienter (23,8 %) som fick Tabrecta. Allvarliga biverkningar hos > 2 % av patienterna var dyspné (6,3 %), ILD/pneumonit (5,0 %), cellulit (3,1 %) och perifert ödem (3,1 %).

Behandlingsavbrott rapporterades hos 84 av 160 patienter (52,5 %). Biverkningar som krävde behandlingsavbrott var perifert ödem (16,9 %), förhöjt blodkreatinin (13,1 %), förhöjt lipas (8,1 %), illamående (8,1 %), förhöjt ALAT (6,3 %), förhöjt amylas (5,6 %), trötthet (5,6 %), kräkningar (5,6 %), dyspné (4,4 %), förhöjt blodbilirubin (3,1 %) och förhöjt ASAT (3,1%).

Dosminskning rapporterades hos 53 av 160 patienter (33,1 %). Biverkningar som krävde dosminskning var perifert ödem (18,8 %), förhöjt ALAT (5,0 %), förhöjt blodkreatinin (3,8 %), trötthet (3,1 %) och illamående (2,5 %).

Behandlingen sattes ut permanent hos 22 av 160 patienter (13,8 %). De biverkningar som oftast ledde till permanent utsättning av Tabrecta var ILD/pneumonit (3,8 %), perifert ödem (2,5 %), förhöjt ASAT (1,9 %), trötthet (1,9 %), förhöjt ALAT (1,3 %), förhöjt blodbilirubin (1,3 %), dyspné (1,3 %), förhöjt lipas (1,3 %), förhöjt amylas (0,6 %), förhöjt blodkreatinin (0,6 %) och urtikaria (0,6 %).

Säkerheten för Tabrecta utvärderades hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC i en pivotal, global, prospektiv, multikohort, icke randomiserad, öppen fas II-studie (GEOMETRY mono-1) i alla kohorter (N=373), oavsett tidigare behandling eller MET-dysreglerings- (mutation och/eller amplifiering) status. Frekvensen av biverkningar baseras på biverkningsfrekvenser av alla orsaker identifierade hos 160 patienter med METex14-skippingmutationer som exponerats för kapmatinib vid den rekommenderade dosen, medan frekvensen för förändringar i laboratorieparametrar baseras på försämring från baslinjeförskjutningar med minst 1 grad (gradering enligt CTCAE version 4.03). Säkerhetsprofilen för alla GEOMETRY mono-1 patienter (N=373) och för patienter med METex14-skippingmutationer (N=160) är jämförbar. Mediandurationen av exponeringen för kapmatinib i MET-muterade kohorter var 34,9 veckor (intervall: 0,4 till 269,6 veckor). Bland patienter som fick kapmatinib exponerades 55,0 % i minst 6 månader och 36,3 % exponerades under minst ett år.

Biverkningar i kliniska studier (tabell 3) är indelade enligt MedDRA-systemets organklasser. Inom varje organklass har biverkningarna ordnats efter frekvens med de vanligaste biverkningarna först. För varje biverkning redovisas dessutom motsvarande frekvenskategori enligt följande princip: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

ILD/pneumonit av någon grad rapporterades hos 12 av 160 patienter (7,5 %). ILD/pneumonit av grad 3 rapporterades hos 7 patienter (4,4 %), och behandlingsrelaterad pneumonit med dödlig utgång rapporterades hos 1 patient (0,6 %) och organiserad pneumoni med dödlig utgång rapporterades hos 1 patient (0,6 %). ILD/pneumonit drabbade 6 av 63 patienter (9,5 %) som tidigare fått strålbehandling och 6 av 97 patienter (6,2 %) som inte tidigare fått strålbehandling. Sex patienter (3,8 %) avbröt behandlingen med Tabrecta på grund av ILD/pneumonit. ILD/pneumonit var vanligast under de första tre behandlingsmånaderna. Mediantid till debut av ILD/pneumonit av grad 3 eller högre var 7,9 veckor (intervall: 0,7 till 88,4 veckor).

Förhöjt ALAT/ASAT av någon grad rapporterades hos 24 av 160 patienter (15,0 %). Förhöjt ALAT/ASAT av grad 3 observerades hos 13 av 160 patienter (8,1 %) som fick Tabrecta. Tre patienter (1,9 %) avbröt behandlingen med Tabrecta på grund av förhöjt ALAT/ASAT. Förhöjt ALAT/ASAT var vanligast under de första tre behandlingsmånaderna. Mediantid till debut av förhöjt ALAT/ASAT av grad 3 eller högre var 6,4 veckor (intervall: 2,1 till 17,9 veckor).

Förhöjt amylas/lipas av någon grad rapporterades hos 27 av 160 patienter (16,9 %). Förhöjt amylas/lipas av grad 3 eller 4 rapporterades hos 18 av 160 patienter (11,3 %) som behandlades med Tabrecta. Tre patienter (1,9 %) avbröt behandlingen med Tabrecta på grund av förhöjt amylas/lipas. Mediantid till debut av förhöjt amylas/lipas av grad 3 eller högre var 10,1 veckor (intervall: 2,3 till 68,0 veckor).

Perifert ödem av någon grad rapporterades hos 109 av 160 patienter (68,1 %). Denna biverkning inkluderar de rekommenderade termerna perifert ödem, som var det vanligaste med 65,6 % och perifer svullnad som inträffade hos 4,4 % av patienterna. Perifert ödem av grad 3 eller 4 rapporterades hos 28 av 160 patienter (17,5 %) som behandlades med Tabrecta. Fyra patienter (2,5 %) avbröt behandlingen med Tabrecta på grund av perifert ödem. Mediantiden till debut av perifert ödem av grad 3 eller högre var 30,1 veckor (intervall: 1,4 till 219,1 veckor).

Av de 160 patienter med METex14-skippingmutationer i studien GEOMETRY mono-1 som fick 400 mg kapmatinib två gånger dagligen, var 85 % av patienterna 65 år eller äldre och 4,4 % var 85 år eller äldre. Förekomsten av händelser av grad ≥ 3 ökade med åldern. Behandlingsrelaterade allvarliga händelser var vanligare hos patienter i åldern ≥ 65 till < 75 år (23,2 %) och de som var ≥ 85 år (28,6 %) jämfört med patienter i åldern ≥ 75 till < 85 år (8,5 %) och patienter yngre än 65 år (8,3 %), även om denna jämförelse är begränsad av det lilla urvalet hos patienter i åldern ≥ 85 år.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EX17.

Kapmatinib är en hämmare av MET-receptortyrosinkinas. Kapmatinib hämmar MET-fosforylering (både autofosforylering och fosforylering som utlöses av liganden hepatocyttillväxtfaktor [HGF]),

MET-medierad fosforylering av nedströmssignalerande proteiner samt proliferation och överlevnad för MET-beroende cancerceller.

Kapmatinib förlängde inte QT-intervallet i någon kliniskt relevant omfattning efter administrering av Tabrecta i den rekommenderade dosen.

I GEOMETRY mono-1 bestämdes MET-exon 14-skippingmutationer med användning av ett kvalitativt realtids-PCR-test (RT-PCR) utformat för att upptäcka exon 14-deleterat MET-mRNA härrörande från formalinfixerad, paraffininbäddad human vävnad. Testet är indicerat som ett hjälpmedel för att välja patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) vars tumörer bär på en MET-mutation som orsakar en in-frame deletion av hela exon 14 (141 baser) i mRNA för behandling med kapmatinib.

Effekten av kapmatinib vid behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med en MET-exon 14 (METex14)-skippingmutation har studerats i en prospektiv, icke-randomiserad, öppen fas II-studie med flera kohorter, GEOMETRY mono-1. Patienterna (N=373) rekryterades till studiekohorterna baserat på tidigare behandling och MET-dysreglering (mutation och/eller amplifiering). Patienter med en METex14-skippingmutation (N=160) rekryterades till kohorterna med MET-mutation oavsett MET-amplifiering. Den påvisade effekten av kapmatinib är baserad på kohorter 4 och 6 som inkluderade 100 tidigare behandlade patienter.

I de MET-muterade kohorterna skulle lämpliga NSCLC-patienter ha epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) av vildtyp (för exon 19-deletioner och exon 21 L858R-substitutioner) och negativt ALK- status (anaplastiskt lymfomkinas), samt en METex14-skippingmutation med minst en mätbar lesion definierat enligt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1, och även ECOG-funktionsstatus 0 till 1. Patienter med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som var neurologiskt instabila eller hade behövt ökande doser av steroider under de senaste 2 veckorna för att hantera CNS-symtom, patienter med kliniskt signifikant okontrollerad hjärtsjukdom, samt patienter som tidigare behandlats med någon MET- eller HGF-hämmare kunde inte delta i studien.

I de MET-muterade kohorterna, som totalt omfattade 100 vuxna, tidigare behandlade patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med en METex14-skippingmutation rekryterades och behandlades med Tabrecta. Patienterna hade tidigare fått 1 eller 2 systemiska behandlingar för framskriden sjukdom, förutom 3 patienter (3,0 %) som hade fått 3 tidigare behandlingar innan de fick kapmatinib. Mediandurationen av exponeringen för kapmatinib var 27,9 veckor.

Patienterna fortsatte med behandling fram till dokumenterad sjukdomsprogression, behandlingsintolerans, eller till dess att prövaren beslutade att patienten inte hade någon klinisk nytta av behandlingen.

Demografiska karaktäristika för de tidigare behandlade patienterna var 56 % kvinnor, medianålder 70 år (intervall 49 till 90 år), 29 % var 75 år eller äldre, 73 % vita, 24 % asiater, 1,0 % svarta, 59 % hade aldrig rökt, 37 % var före detta rökare, 78 % hade adenokarcinom, 26 % hade EGOC-status 0, 73 % hade ECOG-status 1 och 17 % hade CNS-metastaser. Majoriteten av patienterna (62 %) hade sjukdom i stadium IV. Nittioen procent av patienterna hade fått kemoterapi tidigare, 86 % hade fått platinabaserad kemoterapi, 32 % hade fått immunterapi och 16 % hade tidigare fått två eller fler systemiska behandlingar.

Det primära effektmåttet i studien var total responsfrekvens (ORR) bedömt av blindad, oberoende granskningskommitté (BIRC) i enlighet med RECIST 1.1. Det viktigaste sekundära effektmåttet var responsens varaktighet (DOR) enligt BIRC.

Effektresultat från studien GEOMETRY mono-1 för tidigare behandlade NSCLC-patienter med en METex14-skippingmutation sammanfattas i tabell 4.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Tabrecta för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av lungcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett (tablett)

Ljust orangebrun, oval, konvex filmdragerad tablett med avfasade kanter, utan brytskåra, märkt med ”DU” på den ena sidan och ”NVR” på den andra. Ungefärlig storlek: 18,3 mm (längd) x 7,3 mm (bredd).

Gul, oval, konvex filmdragerad tablett med avfasade kanter, utan brytskåra, märkt med ”LO” på den ena sidan och ”NVR” på den andra. Ungefärlig storlek: 20,3 mm (längd) x 8,1 mm (bredd).

Kapmatinib metaboliseras via CYP3A4-enzymet och aldehydoxidas. Risken för läkemedelsinteraktioner via aldehydoxidas har inte utvärderats eftersom det inte finns några bekräftade kliniskt relevanta hämmare.

Hos friska försökspersoner ökade samtidig administrering av en engångsdos kapmatinib 200 mg och den starka CYP3A-hämmaren itrakonazol (200 mg en gång dagligen i 10 dagar) AUC_inf för kapmatinib med 42 % utan någon förändring av C_max, jämfört med vid administrering av enbart kapmatinib. Patienterna ska monitoreras noga avseende biverkningar vid samtidig administrering av Tabrecta och starka CYP3A-hämmare, bland andra klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, verapamil och vorikonazol.

Hos friska försökspersoner minskade samtidig administrering av en engångsdos kapmatinib 400 mg och den starka CYP3A-induceraren rifampicin (600 mg en gång dagligen i 9 dagar) AUC_inf för kapmatinib med 67 % och minskade C_max med 56 %, jämfört med administrering av enbart kapmatinib. Minskad exponering för kapmatinib kan försämra Tabrectas effekt mot tumörer. Samtidig administrering av Tabrecta och starka CYP3A-inducerare, bland andra karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum) ska undvikas. Ett alternativt läkemedel med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A ska övervägas.

Simuleringar där man använde fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) modeller predikterade att samtidig administrering av en 400 mg-dos kapmatinib och den måttliga CYP3A-induceraren efavirenz (600 mg dagligen i 20 dagar) skulle resultera i 44 % lägre AUC_0-12h och 34 % lägre C_max för kapmatinib vid steady state jämfört vid administrering av enbart kapmatinib. Minskad exponering för kapmatinib kan försämra Tabrectas effekt mot tumörer. Försiktighet ska iakttas under samtidig administrering av Tabrecta och måttliga CYP3A-inducerare.

Kapmatinibs löslighet är pH-beroende och substansen löser sig allt sämre in vitro i takt med att pH ökar. Hos friska försökspersoner minskade samtidig administrering av en engångsdos kapmatinib 600 mg och protonpumpshämmaren rabeprazol (20 mg en gång dagligen i 4 dagar) AUC_inf för kapmatinib med 25 % och minskade C_max med 38 %, jämfört med vid administrering av enbart kapmatinib. Några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner mellan kapmatinib och syrareducerande medel är osannolika eftersom samtidig administrering av rabeprazol inte hade någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för kapmatinib.

En måttlig hämning av CYP1A2 observerades när kapmatinib administrerades samtidigt med det känsliga CYP1A2-substratet koffein. Samtidig administrering av kapmatinib (400 mg två gånger dagligen) och koffein ökade AUC_inf för koffein med 134 %. Om kapmatinib ges samtidigt med CYP1A2-substrat med snävt terapeutiskt index, t.ex. teofyllin och tizanidin, kan en lägre dos av det samtidigt administrerade läkemedlet behövas.

Några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner mellan kapmatinib och CYP3A-substrat är osannolika eftersom samtidig administrering av kapmatinib inte hade någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för midazolam (ett CYP3A-substrat).

Hos cancerpatienter ökade samtidig administrering av digoxin (P-gp-substrat) och flera doser kapmatinib (400 mg två gånger dagligen) AUC_inf för digoxin med 47 % och ökade C_max med 74 %, jämfört med vid administrering av enbart digoxin. Hos cancerpatienter ökade samtidig administrering av rosuvastatin (BCRP-substrat) och flera doser kapmatinib (400 mg två gånger dagligen) AUC_inf för rosuvastatin med 108 % och C_max med 204 %, jämfört med vid administrering av enbart rosuvastatin. Samtidig administrering av Tabrecta och ett P-gp- eller BCRP-substrat kan öka incidensen och svårighetsgraden av biverkningar av dessa substrat. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av Tabrecta och P-gp-substrat (digoxin, dabigatranetexilat, kolkicin, sitagliptin, saxagliptin och posakonazol) eller BCRP-substrat (metotrexat, rosuvastatin, pravastatin, mitoxantron och sulfasalazin). Om kapmatinib administreras samtidigt med P-gp- eller BCRP-substrat med snävt terapeutiskt index kan dosminskning av det samtidigt administrerade läkemedlet bli nödvändigt.

Sexuellt aktiva fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod (metoder som leder till färre än 1 % graviditeter) under behandling med Tabrecta och i minst 7 dagar efter den sista dosen.

Manliga patienter vars sexualpartner är gravid, kan vara gravid eller skulle kunna bli gravid, ska använda kondom under behandlingen med Tabrecta och i minst 7 dagar efter den sista dosen.

Det finns inga data från användningen av kapmatinib hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Baserat på resultat från djurstudier och på dess verkningsmekanism misstänks kapmatinib orsaka kongenitala missbildningar när det ges under graviditet. Tabrecta ska endast användas under graviditet då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med kapmatinib.

Fertila kvinnor ska graviditetstestas innan behandling med Tabrecta inleds.

Det är okänt om kapmatinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk efter administrering av Tabrecta. Det finns inte tillräckligt med information om huruvida kapmatinib eller dess metaboliter utsöndras i mjölk från djur. En risk för spädbarn som ammas kan inte uteslutas. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos spädbarn som ammas ska amning avbrytas under behandling med Tabrecta och i minst 7 dagar efter den sista dosen.

Det finns inga data om kapmatinib vad gäller människans fertilitet. Inga fertilitetsstudier av kapmatinib har utförts på djur.

Tabrecta har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Erfarenheten av överdosering i kliniska studier av Tabrecta är begränsad. Patienterna ska övervakas noga avseende tecken och symtom på biverkningar och allmänna stödjande åtgärder samt symtomatisk behandling ska sättas in vid misstänkt överdosering.

Kapmatinib uppvisade dosproportionella ökningar av systemisk exponering (AUC_inf och C_max) över det testade dosintervallet (200 till 400 mg två gånger dagligen). Steady state förväntas vara uppnådd efter cirka 3 dagar efter peroral dosering av kapmatinib 400 mg två gånger dagligen, med ett geometriskt medelvärde för ackumuleringskvoten på 1,39 (variationskoefficient: 42,9 %). Interindividuell variation av C_max och AUC_tau uppskattades till 38 % respektive 40 %.

Absorptionen är snabb hos människa efter oral administrering av kapmatinib. I fastande tillstånd uppnåddes de högsta plasmanivåerna för kapmatinib (C_max) ungefär 1 till 2 timmar (T_max) efter en oral 400 mg-dos av kapmatinibtabletter till cancerpatienter. Efter födointag uppnås T_max efter cirka 4 till 6 timmar. Absorptionen av kapmatinibtabletter efter oral administrering beräknas vara större än 70 %.

Föda förändrar inte kapmatinibs biotillgänglighet i någon kliniskt betydelsefull omfattning. Tabrecta kan administreras med eller utan föda (se avsnitt Dosering).

När kapmatinib administrerades tillsammans med föda till friska försökspersoner ökade peroral administrering av en engångsdos om 600 mg kapmatinib tillsammans med en fettrik måltid AUC_inf för kapmatinib med 46 % utan att öka C_max, jämfört med när kapmatinib administrerades vid fasta. En

måltid med lågt fettinnehåll hade inte någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för kapmatinib.

Vid administrering av 400 mg kapmatinib två gånger dagligen till cancerpatienter var exponeringen (AUC_0-12h) densamma som efter administrering av kapmatinib med föda eller vid fasta.

Kapmatinib är till 96 % bundet till humana plasmaproteiner, oavsett koncentration. Skenbar distributionsvolym i steady state (Vss/F) är 164 liter hos cancerpatienter.

Blod-plasmakvoten var 1,5 (i koncentrationsintervallet 10 till 1 000 ng/ml), men minskade vid högre koncentrationer till 0,9 (koncentration 10 000 ng/ml), vilket tyder på en mättnad av distributionen till röda blodkroppar.

Kapmatinib passerar blod-hjärnbarriären (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

In vitro- och in vivo-studier har visat att kapmatinib främst elimineras genom metabolism som drivs av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (40 till 50 %) och aldehydoxidas (40 %). Nedbrytningen av kapmatinib sker främst genom metabola reaktioner i fas 1 såsom C-hydroxilering, laktambildning, N-oxidering, N-dealkylering, bildande av karboxylsyra samt kombinationer av dessa. Fas 2-reaktioner innefattar glukuronidering av oxygenerade metaboliter. Den största radioaktiva komponenten i plasma är oförändrat kapmatinib (42,9 % av AUC_0-12h för radioaktivitet). Den viktigaste cirkulerande metaboliten, M16 (CMN288), är farmakologiskt inaktiv och står för 21,5 % av radioaktiviteten i plasma AUC_0-12h.

Elimineringshalveringstiden (beräknad baserat på geometriskt medelvärde för ackumuleringskvoten) för kapmatinib är 6,54 timmar. Geometriskt medelvärde för skenbar oral clearance av kapmatinib (CLss/F) vid steady state var 19,8 liter/timme.

Kapmatinib elimineras främst genom metabolism och efterföljande utsöndring i feces. Efter en oral engångsdos i form av en [14C]-kapmatinibkapsel till friska försökspersoner återfanns 78 % av den totala radioaktiviteten i feces och 22 % i urinen. Utsöndring av oförändrat kapmatinib i urinen är försumbar.

Inga generella skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan patienter som var 65 och 75 år eller äldre och yngre patienter.

En populationsfarmakinetisk analys visade att det inte finns några kliniskt relevanta effekter av ålder, kön, etniskt ursprung eller kroppsvikt på den systemiska exponeringen för kapmatinib.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys som omfattade 207 patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance [CLcr] ≥ 90 ml/min), 200 patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CLcr 60-89 ml/min) och 94 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr 30-59 ml/min), hade lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion ingen signifikant effekt på exponeringen för kapmatinib. Tabrecta har inte studerats hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning (CLcr 15-29 ml/min) (se avsnitt Dosering).

En studie har utförts på försökspersoner utan cancer, men med olika grad av leverfunktionsnedsättning enligt Child–Pugh-klassificeringen, där man använde en engångsdos om 200 mg kapmatinib. Geometriskt medelvärde för systemisk exponering (AUC_inf) för kapmatinib minskade med cirka 23 % repektive 9 % hos försökspersoner med lätt (N = 6) och måttligt (N = 8) nedsatt leverfunktion, och ökade med cirka 24 % hos försökspersoner med gravt (N=6) nedsatt leverfunktion, jämfört med hos försökspersoner med normal (N = 9) leverfunktion. Lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen för kapmatinib.

Förhållandet mellan exponering och respons för kapmatinib och tidsförloppet för farmakodynamisk respons är inte kända.

In vitro-studier har visat att kapmatinib hämmar CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Kapmatinib uppvisade också en svag induktion av CYP2B6 och CYP2C9 i cellodling av humana hepatocyter. Simuleringar med PBPK-modeller predikterade att kapmatinib i en dos om 400 mg två gånger dagligen sannolikt inte orsakar någon kliniskt relevant interaktion via CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19.

Baserat på in vitro-data är kapmatinib substrat för P-gp, men inte för BCRP eller MRP2 (multidrug resistance-associated protein). Kapmatinib är inte substrat för transportproteiner som medverkar i leverupptaget i primära humana hepatocyter.

Baserat på in vitro-data visade kapmatinib och dess viktigaste metabolit CMN288 reversibel hämning av de renala transportörerna MATE1 och MATE2K. Kapmatinib kan hämma MATE1 och MATE2K vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Baserat på in vitro-data uppvisade kapmatinib reversibel hämning av leverupptagstransportörerna OATP1B1, OATP1B3 och OCT1. Kapmatinib förväntas dock inte orsaka någon kliniskt relevant hämning av OATP1B1-, OATP1B3- och OCT1-transportörer baserat på den koncentration som uppnås vid den terapeutiska dosen. Kapmatinib hämmar inte de renala transportörerna OAT1 eller OAT3. Kapmatinib är inte en MRP2-hämmare in vitro.

Tecken som tyder på CNS-toxicitet (såsom tremor och/eller krampanfall) och histologiska fynd av vakuolisering av vit substans i talamus/caudate/putamen-regionerna i mitthjärnan observerades hos råtta vid doser på ≥ 2,9 gånger den kliniska exponeringen hos människa baserat på AUC vid dosen 400 mg två gånger dagligen. Inga tecken på CNS-toxicitet eller hjärnpåverkan sågs i studier på cynomolgusapor. Det är okänt om CNS-fynden hos råtta är relevanta för människa.

Kapmatinib passerade blod-hjärnbarriären hos råtta med en kvot för hjärna-till-blodexponering (AUC_inf) på cirka 9 %.

En reversibel, minimal till lätt subkapsulär infiltration av neutrofiler associerad med nekros av enstaka celler sågs i levern hos hanapor som behandlades i 13 veckor med en dos som motsvarar ≥ 4,7 gånger den kliniska exponeringen hos människa baserat på AUC vid dosen 400 mg två gånger dagligen.

Kapmatinib är inte genotoxiskt baserat på ett standardbatteri av tester utförda in vitro och in vivo.

I studier av embryofetal utveckling hos råtta och kanin var kapmatinib teratogent och fetotoxiskt vid dosnivåer som inte ledde till toxiska effekter hos moderdjuret. Hos råtta sågs lägre fostervikt och ökad incidens av kullar och foster med missbildade extremiteter vid en exponering hos moderdjuret på ≥ 0,89 gånger den förväntade kliniska exponeringen (baserat på AUC). Hos kanin sågs missbildningar av extremiteter, lungor och tunga vid en exponering hos moderdjuret på ≥ 0,025 gånger den förväntade kliniska exponeringen.

Analyser av fotosensibilisering utförda in vitro och in vivo med kapmatinib tyder på att kapmatinib är förenat med risk för fotosensibilisering.

Mikrokristallin cellulosa Mannitol Krospovidon Povidon Magnesiumstearat Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri Natriumlaurilsulfat

Hypromellos Titandioxid (E171) Makrogol Talk Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) Svart järnoxid (E172)

Hypromellos Titandioxid (E171) Makrogol Talk Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

PVC/PE/PVDC-blister (polyvinylklorid/polyeten/polyvinylidenklorid) med baksida av aluminiumfolie.

Förpackningarna innehåller 60 eller 120 filmdragerade tablettter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tabrecta 150 mg filmdragerade tabletter Tabrecta 200 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller kapmatinibdihydrokloridmonohydrat motsvarande 150 mg kapmatinib.

Varje filmdragerad tablett innehåller kapmatinibdihydrokloridmonohydrat motsvarande 200 mg kapmatinib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irland

EU/1/22/1650/001-004

20 juni 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats