Tybost

Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Tybost används i kombination med atazanavir eller darunavir. Produktresumén för atazanavir eller darunavir ska därför konsulteras.

Tybost måste tas oralt en gång dagligen med föda.

Doserna av Tybost och den samtidigt administrerade proteashämmaren, atazanavir eller darunavir, visas i tabell 1 och 2.

Om en patient missar en dos av Tybost inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, ska patienten ta Tybost tillsammans med föda så snart som möjligt och fortsätta enligt sitt normala doseringsschema i kombination med atazanavir eller darunavir. Om en patient missar en dos av Tybost med mer än 12 timmar, ska patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Äldre

Inga data finns tillgängliga för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat kan ges utan dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive dem med gravt nedsatt njurfunktion. Kobicistat har inte studerats hos patienter som står på dialys och därför kan ingen rekommendation ges för dessa patienter.

Kobicistat har visat sig sänka beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Kobicistat ska inte initieras hos patienter med kreatininclearance mindre än 70 ml/min om något samtidigt administrerat preparat (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir) kräver dosjustering baserat på kreatininclearance. Se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik.

Nedsatt leverfunktion

Kobicistat kan ges utan dosjustering hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Kobicistat har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning av Tybost rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kobicistat som administreras samtidigt med atazanavir för barn i åldern 0 till under 12 år, eller väger mindre än 35 kg har inte fastställts. Säkerhet och effekt för kobicistat som administreras samtidigt med darunavir för barn i åldern 0 till under 12 år, eller väger mindre än 40 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Tybost ska tas oralt en gång dagligen, tillsammans med föda (se avsnitt Farmakokinetik). Den filmdragerade tabletten får inte tuggas eller krossas.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig administrering av läkemedel som är höggradigt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga och/eller livshotande händelser, är kontraindicerad. Därför ska Tybost inte administreras samtidigt med läkemedel såsom följande (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner):

• alfa 1-adrenoreceptorantagonister: alfuzosin

• antiarytmika: amiodaron, kinidin

• ergotderivat: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin

• HMG-CoA-reduktashämmare: lovastatin, simvastatin

• neuroleptika/antipsykotika: pimozid, lurasidon

• PDE-5-hämmare: sildenafil för behandlingen av pulmonell arteriell hypertension

• sedativa/hypnotika: oralt administrerat midazolam, triazolam

Samtidig administrering med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A är kontraindicerad på grund av risken för förlust av terapeutisk effekt. Därför ska Tybost inte administreras samtidigt med läkemedel såsom följande (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner):

• antiepileptika: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

• antimykobakteriella läkemedel: rifampicin

• naturläkemedel: johannesört (Hypericum perforatum)

Samtidig administrering med dabigatranetexilat, ett P-glykoprotein (P-gp)-substrat, är kontraindicerat (se avsnitt Interaktioner).

Tybost är avsett som farmakokinetisk förstärkare av atazanavir 300 mg en gång dagligen eller darunavir 800 mg en gång dagligen som del av antiretroviral kombinationsbehandling av vuxna infekterade med humant immunbristvirus-1 (hiv-1) och ungdomar i åldern 12 år och äldre som:

• väger minst 35 kg vid samtidig administrering av atazanavir eller

• väger minst 40 kg vid samtidig administrering av darunavir.

Se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Kobicistat är en kraftig mekanismbaserad CYP3A-hämmare och är ett CYP3A-substrat.

Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (inklusive atazanavir och darunavir) observeras vid samtidig administrering med kobicistat. Högre plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel kan leda till ökade eller förlängda terapeutiska effekter eller biverkningar. För läkemedel som metaboliseras av CYP3A kan dessa högre plasmakoncentrationer potentiellt leda till allvarliga och/eller livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som har en eller flera aktiva metaboliter som bildas av CYP3A kan leda till minskade plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter vilket kan orsaka förlust av behandlingseffekt.

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som inducerar CYP3A är kontraindicerad eller rekommenderas inte (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner) eftersom minskade plasmakoncentrationer av kobicistat, kan resultera i plasmanivåer som är otillräckliga för att uppnå adekvat farmakokinetisk förstärkning av atazanavir eller darunavir.

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som hämmar CYP3A kan sänka clearance av kobicistat vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av kobicistat (se avsnitt Interaktioner).

Kobicistat är en svag CYP2D6-hämmare och metaboliseras, i mindre utsträckning, av CYP2D6. Samtidig administrering med kobicistat kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Kobicistat hämmar transportörerna P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av kobicistat till patienter som får läkemedel som är substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Till skillnad från ritonavir är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat krävs försiktighet under de två första veckornas behandling med kobicistat, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats under det att ritonavir använts som farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Interaktioner).

Krav på preventivmedel

Plasmakoncentrationer av etinylöstradiol minskar efter samtidig administrering av drospirenon/etinylöstradiol och darunavir/kobicistat. Alternativa eller ytterligare preventivmetoder

rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras samtidigt med darunavir/kobicistat.

Plasmakoncentrationer av drospirenon ökar efter administrering av drospirenon/etinylöstradiol med atazanavir/kobicistat eller med darunavir/kobicistat. Om drospirenon/etinylöstradiol administreras samtidigt med atazanavir/kobicistat eller med darunavir/kobicistat rekommenderas klinisk övervakning på grund av risken för hyperkalemi.

Inga data finns tillgängliga för att lämna rekommendationer om användningen av atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat med andra orala preventivmedel. Alternativa preventivmetoder bör övervägas (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av tybost och antiretrovirala läkemedel

Tybost måste administreras samtidigt med antingen atazanavir 300 mg en gång dagligen eller med darunavir 800 mg en gång dagligen (se avsnitt Dosering). Säkerhet och effekt har inte fastställts för användning av kobicistat med antingen atazanavir eller darunavir använda i någon annan dosregim. Data avseende antiviral effekt från randomiserade kontrollerade studier är tillgängliga för kobicistat- boostad atazanavir men inte för kobicistat-boostad darunavir (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Tybost får inte användas som en farmakokinetisk förstärkare av någon annan hiv-1-proteashämmare eller något annan antiretroviralt läkemedel som kräver boosting eftersom dosrekommendationer för sådan samtidig administrering inte har fastställts och kan leda till otillräckliga plasmanivåer av det antiretrovirala läkemedlet med förlust av terapeutisk effekt och resistensutveckling som följd (se avsnitt Dosering).

Kobicistat som administreras samtidigt med atazanavir eller darunavir ska inte användas tillsammans med ett annat antiretroviralt preparat som kräver farmakokinetisk förstärkning genom samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare för att uppnå önskade terapeutiska plasmakoncentrationer (d.v.s. en annan proteashämmare). Dosrekommendationer för sådana kombinationer har inte fastställts och samtidig administrering kan leda till sänkta plasmanivåer av atazanavir, darunavir och/eller det andra antiretrovirala preparatet som kräver farmakokinetisk förstärkning med förlust av antiviral aktivitet och resistensutveckling som följd.

Tybost ska inte användas i kombination med andra läkemedel som innehåller kobicistat eller med ritonavir eftersom kobicistat och ritonavir har likartade effekter på CYP3A.

Kobicistat har visat sig sänka beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av kreatinin. Denna effekt på serumkreatinin, som leder till en minskning av beräknad kreatininclearance, ska tas i beaktande när kobicistat administreras till patienter för vilka beräknad kreatininclearance används för att vägleda aspekter av deras kliniska vård, inklusive justering av doser av samtidigt administrerade läkemedel.

Tybost ska inte initieras hos patienter med kreatininclearance mindre än 70 ml/min om ett eller flera samtidigt administrerade preparat kräver dosjustering baserat på kreatininclearance (t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil eller adefovir). Se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik.

Data är för närvarande otillräckliga för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och kobicistat förknippas med en högre risk för renala biverkningar jämfört med regimer som omfattar tenofovirdisoproxil utan kobicistat.

Kobicistat har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning av Tybost rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir under graviditetens andra och tredje trimester har visats föranleda en lägre exponering för atazanavir eller darunavir jämfört med postpartum. Kobicistatnivåerna minskar och ger eventuellt inte tillräcklig boosting. Den avsevärda minskningen av exponering för atazanavir eller darunavir kan vara förenad med virologisk svikt och en ökad risk för överföring av HIV-infektion från modern till barnet. Därför ska behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Graviditet och amning). Darunavir tillsammans med en låg dos av ritonavir kan övervägas som en alternativ behandling.

Tybost innehåller azofärgämnet para-orange (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Biverkningar av kobicistat-boostat atazanavir överensstämde med säkerhetsprofilen för ritonavirboostat atazanavir. De mest frekvent rapporterade biverkningarna av kobicistat-boostat atazanavir var förknippade med förhöjda bilirubinnivåer (se tabell 4).

Säkerhetsprofilen för kobicistat är baserad på 144-veckorsdata från en randomiserad, aktivt kontrollerad klinisk fas 3-studie (GS-US-216-0114), i vilken 692 behandlingsnaiva patienter fick minst en dos kobicistat-boostat atazanavir (n=344) eller ritonavirboostat atazanavir (n=348) administrerat med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination. Av dessa 692 patienter fick 613 (300 atazanavir/kobicistat och 313 atazanavir/ritonavir) och 496 (250 atazanavir/kobicistat och 246 atazanavir/ritonavir) minst 48 respektive 144 veckors behandling.

Biverkningar av kobicistat-boostat atazanavir under 144 veckors klinisk studieerfarenhet från studie GS-US-216-0114 anges i tabell 4, nedan för varje organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1 /100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Nedsatt njurfunktion

Kobicistat har visat sig minska beräknad kreatininclearance till följd av hämning av renal tubulär sekretion av kreatinin. En ökning från baslinjen av serumkreatinin enbart på grund av den hämmande effekten hos kobicistat överstiger generellt inte 0,4 mg/dl.

I studie GS-US-216-0114 inträffade sänkningar av beräknad kreatininclearance tidigt under behandling med kobicistat, varefter de stabiliserades. Genomsnittlig (± SD) förändring av beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR_CG) enligt Cockcroft-Gault-metoden efter 144 veckors behandling var -15,1 ± 16,5 ml/min i gruppen som fick kobicistat-boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination och -8,0 ± 16,8 ml/min i gruppen som fick ritonavirboostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination.

Effekter på levern I studie GS-US-216-0114 var hyperbilirubinemi (> 1 x ULN) vanligt: 97,7 % i gruppen som fick kobicistat-boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination och 97,4 % i gruppen som fick ritonavir-boostat atazanavir plus emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination under 144 veckors behandling. Emellertid hade en större procentandel av patienterna i den kobicistat-boostade gruppen ökningar av totalt bilirubin > 2 x ULN än av dem i den ritonavir-boostade gruppen (88,0 % mot 80,9 %). Andelen utsättande av försöksläkemedel på grund av bilirubin-relaterade biverkningar var låg och likartad i båda grupperna (4,9 % i den kobicistat-boostade gruppen och 4,0 % i den ritonavir-boostade gruppen). En ökning på

> 3 x ULN i alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas rapporterades hos 12,8 % av patienter i den kobicistat-boostade gruppen och 9,0 % i den ritonavir-boostade gruppen.

Säkerheten för kobicistat utvärderades hos 21 hiv-1-infekterade virologiskt supprimerade pediatriska patienter i åldern 12 till < 18 år under 48 veckor i en öppen klinisk studie (GS-US-216-0128) av kobicistat-boostat atazanavir (n = 14) eller darunavir (n = 7) plus två NRTI:er. I denna studie var säkerhetsprofilen för kobicistat likartad med den hos vuxna.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Säkerheten för Tybost hos 73 hiv-1-infekterade, tidigare behandlade patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR enligt Cockcroft-Gault-metoden 50-89 ml/min) som bytte farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat utvärderades i en öppen klinisk studie (GS-US-236-0118) av kobicistat-boostat atazanavir eller darunavir plus två NRTI. Vecka 96 var den genomsnittliga förändringen i serumkreatinin 0,07 ± 0,15 mg/dl och den genomsnittliga förändringen i eGFR enligt Cockcroft-Gault-metoden var -6,2 ± 9,07 ml/min. Effekten av kobicistat på serumkreatinin och eGFR hos patienter som bytte från ritonavir till kobicistat i studie GS-US-236-0118 överensstämde med effekten hos behandlingsnaiva patienter i studie GS-US-216-0114.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga terapeutiska produkter, ATC-kod: V03AX03

Kobicistat är en selektiv mekanismbaserad hämmare av subfamiljen CYP3A av cytokrom P450. Hämning av CYP3A-medierad metabolism via kobicistat ökar den systemiska exponeringen av CYP3A-substrat (t.ex. atazanavir eller darunavir) som har begränsad biotillgänglighet och en kort halveringstiden på grund av CYP3A-beroende metabolism.

Effekten av kobicistat på farmakokinetiken för atazanavir visades i den farmakokinetiska delstudien (n = 48) av fas 3-studien GS-US-216-0114 i vilken hiv-1-infekterade patienter fick atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg eller atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, båda i kombination med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination. Farmakokinetiska parametrar vid

steady state för atazanavir var jämförbara vid boosting med kobicistat jämfört med ritonavir (se tabell 5).

a

Plus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

Kobicistats farmakokinetiskt förstärkande effekt på darunavir utvärderades i den kliniska fas 1-studien GS-US-216-0115 på 31 friska frivilliga som fick darunavir 800 mg i kombination med kobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg, samtliga en gång dagligen, i 10 dagar. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för darunavir var jämförbara vid boosting med kobicistat jämfört med ritonavir (se tabell 6).

Kobicistat har ingen detekterbar antiviral aktivitet mot hiv-1, HBV eller HCV och motverkar inte de antivirala effekterna av hiv-hämmare.

Data avseende antiviral effekt från randomiserade kontrollerade studier är tillgängliga för kobicistat- boostad atazanavir men inte för kobicistat-boostad darunavir (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter

Säkerheten och effekten för kobicistat med atazanavir hos hiv-1-infekterade patienter utvärderades i den randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas 3-studien GS-US-216-0114 på behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter med beräknad kreatininclearance över 70 ml/min vid start (n = 692).

Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg en gång dagligen eller atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg en gång dagligen, vardera administrerad med en fast bakgrundsregim innehållande tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg och emtricitabin 200 mg administrerat som en fast doskombinationstablett. Randomiseringen stratifierades efter screeningnivå av hiv-1-RNA (≤ 100 000 kopior/ml eller > 100 000 kopior/ml). Virologisk svarsfrekvens utvärderades i båda behandlingsarmarna och virologiskt svar definierades som uppnående av en icke detekterbar virusmängd (< 50 hiv-1-RNA kopior/ml). Det var känt att viruset var känsligt för atazanavir, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat vid start.

Egenskaperna vid start och behandlingsresultaten vid vecka 48 och 144 för studie GS-US-216-0114 visas i tabell 7 respektive tabell 8.

Medianålder, år (min-max) 36 37

(19-62) (19-70)

Kön Man 83,4 % 82,5 % Kvinna 16,6 % 17,5 % Etnicitet Vit 57,6 % 61,8 % Svart/afrikanskt ursprung 18,9 % 18,1 % Asiatisk 12,8 % 10,6 % Övriga 10,8 % 9,5 %

Medianvärde för hiv-1-RNA (intervall) log₁₀ kopior/ml 4,78 4,84

Procentandel patienter med virusbelastning 38,4 % 41,1 % > 100 000 kopior/ml Medianvärde för antal CD4+-celler (intervall), 348 341

Procentandel patienter med CD4+-celltal 17,4 % 16,4 % ≤ 200 celler/mm³

a

Plus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

85 % 87 % 72 % 74 %

Hiv-1 RNA < 50 kopior/ml

Behandlingsskillnad -2,2 % (95 % KI = -7,4 %, 3,0 %) -2,1 % (95 % KI = -8,7 %, 4,5 %)

fönsterperioden vecka 48 9 % 9 % 20 % 21 %

Utsättande av försöksläkemedel på

6 % 7 % 11 % 11 %

grund av biverkning eller dödsfall^d Utsättande av försöksläkemedel av andra skäl och sista tillgängliga 3 % 2 % 8 % 10 % hiv-1-RNA < 50 kopior/ml^e Avsaknad av data under fönsterperioden men på 0 % 0 % < 1 % < 1 % försöksläkemedel

a

Fönsterperioden vecka 48 omfattar dag 309 till och med 378.

b

Fönsterperioden vecka 144 omfattar dag 967 till och med 1 050.

c

Omfattar patienter som hade ≥ 50 kopior/ml under fönsterperioderna vecka 48 eller 144, patienter som avbröt tidigt på

grund avsaknad eller förlust av effekt, patienter som avbröt av andra skäl än biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrottet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml.

d

Omfattar patienter som avbröt på grund av biverkning eller dödsfall oavsett tidpunkt från dag 1 till och med fönsterperioden om detta ledde till inga virologiska data om behandling under det specificerade fönsterperioden.

e

Omfattar patienter som avbröt av andra skäl än en biverkning, dödsfall eller avsaknad eller förlust av effekt, t.ex. drog

tillbaka sitt samtyckte, inte kom på uppföljning.

f

Plus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

Atazanavir + kobicistat + emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination var inte sämre vad avser uppnående av hiv-1-RNA <50 kopior/ml jämfört med atazanavir + ritonavir + emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i fast doskombination.

Förändringar av CD4+ celltal till och med vecka 48 och 144 i studie GS-US-216-0114 visas i tabell 9.

a

Plus bakgrundsregim med emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg i fast doskombination

b

Saknas = exkluderad analys

I en analys av patienter med behandlingssvikt i studie GS-US-216-0114 till och med vecka 144, fanns utvärderbara gentypiska data från parade isolat vid start och behandlingssvikt tillgängliga för alla 21 med virologisk svikt i kobicistat-gruppen. Av de 21 patienterna utvecklade 3 den emtricitabinassocierade resistenssubstitutionen M184V. Ingen studiedeltagare utvecklade de tenofovirassocierade resistenssubstitutionerna K65R eller K70E eller någon primär resistenssubstitution associerad med proteashämmare. I ritonavirgruppen fanns gentypiska data för samtliga 19 med virologisk svikt. Av de 19 patienterna utvecklade 1 den emtricitabinassocierade resistenssubstitutionen M184V utan tenofovirassocierade resistenssubstitutioner eller primära proteashämmarassocierade resistenssubstitutioner.

Säkerhet och effekt för kobicistat med atazanavir eller darunavir utvärderades i en öppen fas 2/3-studie GS-US-216-0128 hos 21 hiv-1-infekterade virologiskt supprimerade pediatriska patienter i åldern 12 till < 18 år med en kreatininclearance som vid start beräknades till ≥ 90 ml/min. Patienter fick kobicistat 150 mg en gång dagligen tillsammans med antingen atazanavir 300 mg en gång dagligen (n = 14) eller darunavir 800 mg en gång dagligen (n = 7), vart och ett administrerat med en bakgrundsregim som innehöll två NRTI:er.

Patienternas genomsnittsålder var 14 år (intervall: 12 till 17), 62 % var pojkar, 38 % var asiater, 33 % var vita och 19 % var svarta. Vid start hade 20/21 patienter hiv-1-RNA i plasma < 50 kopior/ml och 1 patient hade hiv-1-RNA i plasma = 50 kopior/ml.

Hos patienter som behandlades med kobicistat + atazanavir var vid start medianvärdet av CD4+-celltal och CD4+% 770 celler/mm³ (intervall: 486 till 1 765) respektive 33 % (intervall: 23 % till 45 %). Vid vecka 48 hade 93 % (13/14) av patienterna behållit hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och medianförändringen från start av CD4+-celltal och CD4+% var -60 celler/mm³ respektive -0,3 %. Hos patienter som behandlades med kobicistat + darunavir var vid start medianvärdet av CD4+-celltal och CD4+% 1 117 celler/mm³ (intervall: 658 till 2 416) respektive 45 % (intervall: 28 % till 56 %). Vid vecka 48 hade 86 % (6/7) av patienterna behållit hiv-1-RNA < 50 kopior/ml (1 patient hade saknade data) och medianförändringen från start av CD4+-celltal och CD4+% var -342 celler/mm³ respektive -6 %. Totalt sett var 3 av 21 patienter kvalificerade för resistensanalys; 1 patient visade ingen resistens i proteas eller omvänt transkriptas och 2 hade saknade data på grund av analysfel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för kobicistat för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv-1-infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Filmdragerad tablett (tablett).

Orange, rund, bikonvex, filmdragerad tablett med diametern 10,3 mm, präglad med ”GSI” på ena sidan av tabletten och med slät yta på andra sidan.

Kobicistat är en kraftig mekanismbaserad CYP3A-hämmare och är ett CYP3A-substrat. Ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (inklusive atazanavir och darunavir) observeras vid samtidig administrering med kobicistat. Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som har en eller flera aktiva metaboliter som bildas av CYP3A kan leda till minskade plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kobicistat är en svag CYP2D6-hämmare och metaboliseras, i mindre utsträckning, av CYP2D6. Samtidig administrering med kobicistat kan öka plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Kobicistat hämmar transportörerna P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 och OATP1B3. Samtidig administrering av Tybost med läkemedel som är substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kobicistat förväntas inte hämma CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19.

Kobicistat förväntas inte inducera CYP3A4 eller P-gp (MDR1).

Till skillnad från ritonavir är kobicistat inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller UGT1A1. Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat krävs försiktighet under de två första veckornas behandling med Tybost, särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats under det att ritonavir använts som farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som i hög grad metaboliseras av CYP3A och som har hög första-passage-metabolism förefaller vara de som är känsligast för stora ökningar av exponeringen vid samtidig administrering med kobicistat. Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin, midazolam (oralt administrerat), triazolam, amiodaron, kinidin, pimozid, lurasidon, alfuzosin, simvastatin, lovastatin och sildenafil, som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka ökade plasmakoncentrationer är förenade med allvarliga och/eller livshotande händelser, är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (som johannesört (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) kan leda till

minskade plasmakoncentrationer av kobicistat och följaktligen av boostrat atazanavir eller darunavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som är måttliga till svaga CYP3A-inducerare kan leda till sänkt plasmakoncentration av kobicistat och följaktligen av boostrat atazanavir eller darunavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell resistensutveckling. Några exempel är, men är inte begränsade till, etravirin, efavirenz, nevirapin och bosentan (se tabell 3).

Samtidig administrering av kobicistat med läkemedel som hämmar CYP3A kan leda till ökad plasmakoncentration av kobicistat. Några exempel är, men är inte begränsade till, itrakonazol, ketokonazol och vorikonazol (se tabell 3).

Kobicistat som administreras samtidigt med atazanavir eller darunavir ska inte användas tillsammans med ett annat antiretroviralt preparat som kräver farmakokinetisk förstärkning genom samtidig administrering av en CYP3A4-hämmare för att uppnå önskade terapeutiska plasmakoncentrationer (d.v.s. en annan proteashämmare). Dosrekommendationer för sådana kombinationer inte har fastställts och samtidig administrering kan leda till sänkta plasmanivåer av atazanavir, darunavir och/eller det andra antiretrovirala preparatet som kräver farmokinetisk förstärkning med förlust av antiviral aktivitet och resistensutveckling som följd.

Interaktioner mellan kobicistat och eventuella läkemedel som administreras samtidigt visas i tabell 3 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som “↔”). Dessa interaktioner är baserade antingen på läkemedelsinteraktionsstudier eller förutsedda interaktioner på grund av den förväntade omfattningen av interaktionen och potentialen för allvarliga och/eller livshotande händelser eller förlust av effekt.

För ytterligare läkemedelsinteraktioner med atazanavir eller darunavir, se respektive produktresumé vid användning av Tybost.

NC = Ej beräknat DOAC = direktverkande orala antikoagulantia

1

Studien utfördes med tenofovirdisoproxilfumarat

Det finns inga eller begränsad mängd kliniska data från användningen av kobicistat i gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter av kobicistat (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir under graviditeten föranleder en lägre exponering för atazanavir eller darunavir, vilket kan vara förenat med en ökad risk för virologisk svikt och en ökad risk för överföring av HIV-infektion från modern till barnet. Därför ska behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir inte påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med kobicistat och atazanavir eller darunavir ska byta till en alternativ behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är okänt om kobicistat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att kobicistat/metaboliter utsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Därför ska Tybost inte användas under amning.

För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Inga data om effekten av kobicistat på människans fertilitet finns tillgängliga. Djurstudier visar inga skadliga effekter av kobicistat på fertilitet.

Tybost har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats vid behandlingar där kobicistat ingår.

Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet se avsnitt Biverkningar). Behandling av överdosering med kobicistat består av allmänna understödjande åtgärder inklusive övervakning av vitala tecken liksom observation av patientens kliniska status.

Det finns ingen specifik antidot mot kobicistat. Eftersom kobicistat i hög grad är bundet till plasmaproteiner är det inte sannolikt att det i signifikant omfattning försvinner med hemodialys eller peritonealdialys.

Efter oral administrering av kobicistat med föda till hiv-1-infekterade patienter observerades maximala plasmakoncentrationer 4 timmar efter dosering för kobicistat. Genomsnittligt C_max, AUC_tau respektive C_trough (genomsnitt ± SD) vid steady-state efter flera doser av kobicistat till hiv-1-infekterade patienter (n = 68), var 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml respektive 0,07 ± 0,07 μg/ml.

Ingen studie av effekten av föda utfördes för Tybost. I kliniska studier administrerades kobicistat samtidigt med atazanavir eller darunavir under icke-fastande förhållanden, i enlighet med produktresumén för dessa preparat. Det rekommenderas att Tybost administreras med föda.

Kobicistat är till 97-98 % bundet till humana plasmaproteiner och genomsnittlig plasma:blod-kvot för läkemedelskoncentrationen var 2.

Kobicistat metaboliseras via CYP3A-(huvudväg)- och CYP2D6-(mindre väg)-medierad oxidering och genomgår inte glukuronidering. Efter oral administrering av [¹⁴C]kobicistat var 99 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma oförändrat kobicistat. Låga nivåer av metaboliter observeras i urin och faeces och bidrar inte till kobicistats CYP3A-hämmande aktivitet.

Efter oral administrering av [¹⁴C]kobicistat återfanns 86 % och 8,2 % av dosen i faeces respektive urin. Medianvärdet för terminal halveringstid i plasma för kobicistat efter administrering av Tybost är cirka 3-4 timmar.

Exponeringen av kobicistat är icke-linjär och större än dosproportionell över intervallet 50 mg till 400 mg, vilket överensstämmer med en mekanismbaserad CYP3A-hämmare.

Kobicistats farmakokinetik har inte utvärderats fullt ut hos äldre (65 år och äldre).

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av kön har identifierats för kobicistat.

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken på grund av etnicitet har identifierats för kobicistat.

Hos pediatriska patienter i åldern 12 till < 18 år som fick kobicistat-boostat atazanavir (n = 14) eller darunavir (n = 7) i studien GS-US-216-0128 var exponeringarna för atazanavir och kobicistat (AUC_tau, C_max och C_trough) högre (24 % till 180 %) än hos vuxna. Ökningarna ansågs dock inte vara kliniskt signifikanta eftersom säkerhetsprofilerna var likartade hos vuxna och pediatriska patienter. Genomsnittet för darunavir C_trough var lägre (61 %) hos pediatriska patienter jämfört med vuxna men

ansågs inte vara kliniskt signifikant baserat på förhållanden exponering-svar. Farmakokinetiken för kobicistat hos pediatriska patienter i åldern < 12 år eller < 35 kg har inte fastställts.

En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke-hiv1-infekterade patienter med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad kreatininclearance under 30 ml/min). Inga betydelsefulla skillnader i kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med gravt nedsatt njurfunktion och friska frivilliga, vilket överensstämmer med kobicistats låga njurclearance.

Kobicistat metaboliseras och elimineras primärt av levern. En studie av farmakokinetiken för kobicistat utfördes på icke-hiv-1-infekterade patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Inga kliniskt relevanta skillnader i kobicistats farmakokinetik observerades mellan patienter med måttligt nedsatt funktion och friska frivilliga. Ingen dosjustering är nödvändig för kobicistat för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) på farmakokinetiken för kobicistat har inte studerats.

Kobicistat farmakokinetik har inte helt utvärderats hos patienter med samtidig infektion med hepatit B- och/eller C-virus.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Inga teratogena effekter observerades hos råtta och kanin i studier av utvecklingstoxicitet. Hos råtta inträffade ossifikationsförändringar i ryggraden och sternebra hos foster vid doser som orsakade signifikant maternell toxicitet.

Ex vivo-studier på kanin och in vivo-studier på hund tyder på att kobicistat har en liten potential för QT-förlängning, kan leda till en lätt förlängning av PR-intervallet och minska vänsterkammarfunktionen vid genomsnittliga koncentrationer som är minst 10 gånger högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 150 mg dagligen.

En långvarig karcinogenictetsstudie av kobicistat på råtta visade tumorigen potential specifik för denna art som anses vara utan betydelse för människan. En långvarig karcinogenictetsstudie på mus visade ingen karcinogen potential.

Den aktiva substansen kobicistat är beständig i miljön.

Silikondioxid (E551) Kroskarmellosnatrium Magnesiumstearat Mikrokristallin cellulosa (E460)

Para-orange FCF (E110) Makrogol 3350 (E1521) Polyvinylalkhol (delvis hydrolyserad) (E1203) Talk (E553b) Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

4 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Burk av polyeten med hög densitet (HDPE) och barnskyddande förslutning av polypropen, innehållande 30 filmdragerade tabletter och torkmedel (kiselgel).

Förpackningsstorlekar som innehåller 1 burk med 30 filmdragerade tabletter eller 3 burkar med 30 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tybost 150 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 150 mg kobicistat.

En tablett innehåller 59 mikrogram para-orange FCF (E110).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irland

EU/1/13/872/001 EU/1/13/872/002

Datum för det första godkännandet: 19 september 2013
Datum för den senaste förnyelsen: 26 juli 2018

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.