Verzenios

Behandling med Verzenios ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Den rekommenderade dosen abemaciklib är 150 mg två gånger dagligen vid användning i kombination med endokrin behandling. Läs produktresumén för det endokrina läkemedlet för information om rekommenderad dosering.

Tidig bröstcancer

Verzenios ska tas kontinuerligt i två år eller tills sjukdomsrecidiv eller oacceptabla biverkningar uppkommer.

Avancerad eller metastaserad bröstcancer

Verzenios ska tas kontinuerligt så länge patienten har klinisk nytta av behandlingen eller tills oacceptabla biverkningar uppkommer.

Om en patient kräks eller missar en dos av Verzenios ska patienten uppmanas att ta nästa dos enligt schema. Ingen extra dos ska tas.

För hantering av vissa biverkningar kan behandlingsavbrott och/eller dosminskning bli nödvändigt, se tabell 1–7.

Komplett blodstatus ska tas innan behandling med Verzenios inleds, varannan vecka under de första två månaderna, en gång i månaden påföljande två månaderna, samt när kliniskt indicerat. Innan behandling sätts in rekommenderas följande värden: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1 500/mm³, trombocyter ≥100 000/mm³ och hemoglobin ≥8 g/dl.

^a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ^bANC: Grad 1: ANC < LLN - 1 500/mm³; Grad 2: ANC 1 000 - <1 500/mm³;

Grad 3: ANC 500 - <1 000/mm³; Grad 4: ANC <500/mm³ LLN = lower limit of normal (nedre normalgränsen)

Behandling med läkemedel mot diarré, t.ex. loperamid, ska påbörjas vid första tecken på lös avföring.

^a NCI CTCAE

Alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) ska kontrolleras innan behandling med Verzenios inleds, varannan vecka under de första två månaderna, en gång i månaden de följande två månaderna, samt på klinisk indikation.

^a NCI CTCAE ULN = Övre normalgränsen (”Upper Limit of Normal”)

^a NCI CTCAE

^a NCI CTCAE

^a NCI CTCAE

Cyp3a4-hämmare

Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare ska undvikas. Om starka CYP3A4-hämmare inte kan undvikas ska abemaciklibdosen reduceras till 100 mg två gånger dagligen.

I de fall patienten fått dosen reducerad till 100 mg abemaciklib två gånger dagligen och samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, ska abemaciklibdosen reduceras ytterligare till 50 mg två gånger dagligen.

I de fall patienten fått dosen reducerad till 50 mg abemaciklib två gånger dagligen och samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare inte kan undvikas, fortsätt med samma abemaciklibdos under noggrann övervakning av tecken på toxicitet. Alternativt kan abemaciklibdosen reduceras till 50 mg en gång dagligen eller sättas ut helt.

5

Om CYP3A4-hämmaren sätts ut ska abemaciklibdosen ökas till den dos som användes innan CYP3A4-hämmaren sattes in (efter 3 till 5 halveringstider för CYP3A4-hämmaren).

Äldre

Ingen åldersbaserad dosjustering behövs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det saknas data om administrering av abemaciklib till patienter med gravt nedsatt njurfunktion, terminal njursjukdom, eller patienter som står på dialys (se avsnitt Farmakokinetik). Abemaciklib ska administreras med försiktighet till patienter med gravt nedsatt njurfunktion, med noggrann övervakning avseende tecken på biverkan.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt (Child Pugh A) eller måttligt (Child Pugh B) nedsatt leverfunktion. Till patienter med grav (Child Pugh C) leverfunktionsnedsättning rekommenderas att behandlingsfrekvensen minskas till en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för abemaciklib för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Verzenios är avsett för oral användning.

Tabletterna kan tas med eller utan föda. De ska inte tas tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt Interaktioner).

Patienterna ska ta tabletterna vid ungefär samma tid varje dag.

Tabletten ska sväljas hel (patienten ska inte tugga, krossa eller dela tabletterna innan de sväljs ned).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Verzenios i kombination med endokrin behandling är indicerat som adjuvant behandling av vuxna

patienter med hormonreceptorpositiv (HR-positiv), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-negativ), lymfkörtelpositiv bröstcancer i tidigt stadium med hög risk för återfall (se avsnitt Farmakodynamik).

Till pre- eller perimenopausala kvinnor ska endokrin behandling med aromatashämmare kombineras med en luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist (LHRH-agonist).

Verzenios är indicerat för behandling av kvinnor med HR-positiv, HER2-negativ lokalt avancerad eller metastaserade bröstcancer i kombination med en aromatashämmare eller fulvestrant som initial endokrinbaserad behandling, eller som tidigare fått endokrin behandling.

Till pre- eller perimenopausala kvinnor ska endokrin behandling kombineras med en LHRH-agonist.

Neutropeni har rapporterats hos patienter som får abemaciklib. Dosjustering rekommenderas för patienter som utvecklar neutropeni av grad 3 eller 4 (se avsnitt Dosering). Dödsfall till följd av neutropen sepsis inträffade hos <1 % av patienterna med metastaserad bröstcancer. Patienterna ska uppmanas att rapportera alla feberepisoder till sin läkare.

Infektioner rapporterades hos patienter som får abemaciklib tillsammans med endokrin behandling i högre grad jämfört med patienter som behandlats med endokrin behandling. Infektion i lungorna har rapporterats hos patienter som får abemaciklib utan samtidig neutropeni. Dödsfall inträffade hos <1 % av patienterna med metastaserad bröstcancer.

Patienter bör monitoreras för tecken och symptom på infektion och behandlas på medicinskt

lämpligt sätt.

Venös tromboembolism rapporterades hos patienterna som behandlades med abemaciklib plus endokrin behandling. Monitorera patienterna avseende tecken och symtom på djup ventrombos eller lungemboli och behandla på medicinskt lämpligt sätt. Beroende på graden av VTE kan abemaciklibdosen behöva justeras (se avsnitt Dosering).

En potentiellt ökad risk för allvarliga arteriella tromboemboliska händelser (ATEs), inklusive ischemisk stroke och hjärtinfarkt har observerats i studier på metastaserande bröstcancer när abemaciklib administrerades i kombination med endokrin behandling. Fördelarna och riskerna med fortsatt behandling med abemaciklib hos patienter som upplever en allvarlig ATE ska beaktas.

Förhöjda ALAT- och ASAT-värden har rapporterats hos patienter som får abemaciklib. Baserat på hur högt ALAT- eller ASAT-värdet är kan abemaciklibdosen behöva justeras (se avsnitt Dosering).

Diarré är den vanligaste biverkningen. I kliniska studier var mediantiden till den första diarrén cirka 6– 8 dagar, och mediandurationen var mellan 7–12 dagar (grad 2) eller 5–8 dagar (grad 3). Diarré kan leda till uttorkning. Patienterna ska börja med behandling mot diarré, t.ex. loperamid, vid första tecknet på lös avföring, samt öka sitt vätskeintag och meddela sin läkare. Dosjustering rekommenderas för patienter som utvecklar diarré av ≥grad 2 (se avsnitt Dosering).

ILD/pneumonit har rapporterats hos patienter som får abemaciklib. Monitorera patienterna avseende pulmonella symtom indikativa för ILD/pneumonit och behandla på medicinskt lämpligt sätt. Baserat på grad av ILD/pneumonit kan abemaciklibdosen behöva justeras (se avsnitt Dosering). Sätt ut abemaciklib för patienter med ILD/pneumonit av grad 3 eller 4.

Samtidig användning av CYP3A4-inducerare ska undvikas på grund av risken för sämre effekt av abemaciklib (se avsnitt Interaktioner).

Det saknas data om abemaciklibs effekt och säkerhet hos patienter med visceral kris.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, dvs. är nästintill ”natriumfritt”.

De vanligaste biverkningarna är diarré, infektioner, neutropeni, leukopeni, anemi, trötthet, illamående, kräkningar, alopeci och nedsatt aptit.

Av de vanligaste biverkningarna utgjorde händelser av grad ≥ 3 mindre än 5 %, med undantag för neutropeni, leukopeni och diarré.

I följande tabell redovisas biverkningarna efter MedDRA-organsystem och frekvens. Frekvenserna anges som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

^a Abemaciklib i kombination med anastrozol, letrozol, exemestan, tamoxifen eller fulvestrant. ^b Infektioner omfattar alla rekommenderade termer som ingår i organsystemet ”infektioner och infestationer”.

^c Venösa tromboemboliska händelser omfattar djup ventrombos (DVT), lungemboli, cerebral venös sinustrombos, trombos i subklavikulär-axillarven, DVT i vena cava inferior och venös bäckenvenstrombos.

^d ILD/pneumonit vid tidig bröstcancer (EBC) inkluderar alla rapporterade föredragna termer som är en del av MedDRA SMQ interstitiell lungsjukdom. För metastaserad bröstcancer (mBC) föredragna termer inkluderar interstitiell lungsjukdom, pneumonit, organiserad lunginflammation, lungfibros och bronkiolit obliterans.

^e Endast biverkningar vid metastaserande bröstcancer (MONARCH 2 och MONARCH 3). ^f Endast biverkningar vid tidig bröstcancer (monarchE).

^g Frekvensen ”vanliga” vid tidig bröstcancer (monarchE), ”mycket vanliga” vid metastaserande bröstcancer (MONARCH 2 och MONARCH 3).

^h Frekvensen ”vanliga” vid metastaserande bröstcancer (MONARCH 2 och MONARCH 3), ”mycket vanliga” vid tidig bröstcancer (monarchE).

Neutropeni

Neutropeni rapporterades från alla studier. I monarchE-studien rapporterades neutropeni hos 45,8 % av patienterna. Grad 3 eller 4 biverkan av neutrofilantalet (baserat på laboratoriefynd) rapporterades hos 19,1 % av patienterna vilka fick abemaciklib i kombination med endokrin behandling, med en mediantid till debut på 30 dagar, och mediantid till upplösning på 16 dagar. Febril neutropeni rapporterades hos 0,3 % av patienterna. I MONARCH 2- och MONARCH 3-studierna rapporterades neutropeni hos 45,1 % av patienterna. Grad 3 eller 4 biverkan minskning av neutrofilantalet (baserat på laboratorieanalyser) rapporterades hos 28,2 % av patienterna som fick abemaciklib i kombination med aromatashämmare eller fulvestrant. Mediantiden till den första episoden av neutropeni av grad 3 eller 4 var 29 till 33 dagar och varaktigheten var 11 - 15 dagar. Febril neutropeni rapporterades hos 0,9 % av patienterna. Dosjustering rekommenderas för patienter som utvecklar neutropeni av grad 3 eller 4 (se avsnitt Dosering).

Diarré

Diarré var den biverkan som oftast rapporterades (se tabell 8). Incidensen var som högst under den första månaden med abemaciklib-behandling och sjönk sedan. I monarchE-studien var mediantiden till debut av den första diarréhändelsen av någon grad, 8 dagar. Mediandurationen av diarré var 7 dagar för grad 2 och 5 dagar för grad 3. I MONARCH 2 och MONARCH 3 studierna var mediantiden till den första episoden av diarré av någon grad 6 till 8 dagar. Mediandurationen av diarré var 9 till 12 dagar för grad 2 och 6 till 8 dagar för grad 3. Diarrén gick tillbaka till baslinjegraden eller lägre med stödjande behandling som loperamid och/eller dosjustering (se avsnitt Dosering).

Förhöjda aminotransferaser I monarchE-studien rapporterades ALAT- och ASAT-förhöjningar ofta (12,3 % respektive 11,8 %) hos patienter som fick abemaciklib i kombination med endokrin behandling. Grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-förhöjningar (baserat på laboratoriefynd) rapporterades hos 2,6 % och 1,6 % av patienterna. Mediantiden till debut av ALAT-höjning grad 3 eller 4 var 118 dagar och mediantiden till upplösning var 14,5 dagar. Mediantiden till debut av ASAT-förhöjning grad 3 eller 4 var 90,5 dagar och mediantiden till upplösning var 11 dagar. I MONARCH 2 och MONARCH 3 studierna rapporterades förhöjt ALAT och ASAT som ofta förekommande (15,1 % respektive 14,2 %) hos patienter som fick abemaciklib i kombination med aromatashämmare eller fulvestrant. ALAT- eller ASAT-förhöjning av grad 3 eller 4 (baserat på laboratorieresultat) rapporterades hos 6,1 % respektive 4,2 % av patienterna. ALAT-förhöjning av grad 3 eller 4 debuterade efter i median 57 till 61 dagar. Mediantiden till återgång till normalvärde var 14 dagar. ASAT-förhöjning av grad 3 eller 4 debuterade efter i median 71 till 185 dagar. Mediantiden till återgång till normalvärde var 13 till 15 dagar. Dosjusteringar rekommenderas för patienter som utvecklar ALAT- eller ASAT-förhöjning av grad 3 eller 4 (se avsnitt Dosering).

Kreatinin

Även om det inte är klassificerat som en biverkan har abemaciklib visat sig öka serumkreatinin. I monarchE-studien hade 99,3 % av patienterna förhöjt serumkreatinin (baserat på laboratoriefynd), av dessa hade 0,5 % av patienterna förhöjningar av grad 3 eller 4. Hos patienter som endast fick endokrin behandling rapporterade 91,0 % ett förhöjt serumkreatinin (alla laboratoriekvaliteter). I MONARCH 2 och MONARCH 3 studierna hade 98,3 % av patienterna förhöjt serumkreatinin (baserat på laboratorieresultat), av vilka 1,9 % av patienterna hade grad 3 eller 4 förhöjningar. Hos patienter som enbart fick en aromatashämmare eller fulvestrant rapporterades förhöjt serumkreatinin hos 78,4 % (alla grader). Abemaciklib har visat sig förhöja serumkreatinin på grund av hämning av de transportproteiner som medverkar i den tubulära sekretionen i njurarna utan att inverka på den glomerulära funktionen (uppmätt som iohexol-clearance) (se avsnitt Interaktioner). I kliniska studier ökade serumkreatininvärdet under den första månaden med abemaciklibbehandlingen, höll sig stabilt på den högre nivån under hela behandlingsperioden, gick ner igen när behandlingen sattes ut, och åtföljdes inte av några förändringar

11

av njurfunktionsmarkörer som blodurea (BUN), cystatin C eller beräknad glomerulär filtrationshastighet baserat på cystatin C.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EF03

Abemaciklib är en potent och selektiv hämmare av cyklinberoende kinas 4 och 6 (CDK4 och CDK6), med högst aktivitet mot cyklin D1/CDK4 i enzymanalyser. Abemaciklib förhindrar fosforyleringen av retinoblastomprotein (Rb) vilket blockerar cellcykelns progression från G1- till S-fasen i celldelningen och leder till hämmad tumörtillväxt. I östrogenreceptorpositiva bröstcancercellinjer hämmar abemaciklib varaktigt en återgång av Rb fosforyleringen vilket resulterade i cellåldrande och apoptos. In vitro är Rb-negativa och Rb-reducerade cancercellinjer i allmänhet mindre känsliga för abemaciklib. I xenograftmodeller av bröstcancer resulterade daglig behandling med abemaciklib, utan avbrott, i kliniskt relevanta koncentrationer, som monoterapi eller i kombination med antiöstrogener, en minskning av tumörstorleken.

Hos cancerpatienter hämmar abemaciklib CDK4 och CDK6 vilket visas genom hämmad fosforylering av Rb och topoisomeras II alfa. Detta leder till hämning av cellcykeln uppströms vid G1-restriktionspunkten.

Effekten av abemaciklib på QTcF-intervallet utvärderades hos 144 patienter med framskriden cancer. Ingen större förändring (dvs. >20 ms) av QTcF-intervallet upptäcktes vid den genomsnittliga maximala abemaciklibkoncentrationen i steady state efter ett terapeutiskt doseringsschema.

I en analys av exponering-respons hos friska försökspersoner vid exponeringar jämförbara med en dos om 200 mg två gånger dagligen förlängde inte abemaciklib QTcF-intervallet i någon kliniskt relevant omfattning.

Randomiserad fas 3-studie monarchE: Verzenios i kombination med endokrin behandling. Effekten och säkerheten av Verzenios i kombination med adjuvant endokrin behandling utvärderades i monarchE, en randomiserad, öppen, dubbel kohort, fas 3-studie, på kvinnor och män med HR-positiv, HER2-negativ, nodpositiv tidig bröstcancer med hög risk för återfall. Hög risk för återfall i kohort 1 definierades utifrån kliniska och patologiska egenskaper: antingen ≥ 4 pALN (positiv axillära lymfkörtlar), eller 1–3 pALN och minst ett av följande kriterier: tumörstorlek ≥ 5 cm eller histologisk grad 3.

Totalt randomiserades 5 637 patienter i förhållandet 1:1 att få 2 års behandling med Verzenios 150 mg två gånger dagligen plus läkarens val av standard endokrin behandling eller enbart standard endokrin behandling. Randomiseringen stratifierades efter tidigare kemoterapi, menopausal status och region. Män stratifierades som postmenopausala. Patienterna hade avslutat definitiv lokoregional terapi (med eller utan neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi). Patienterna måste ha återhämtat sig från de akuta biverkningarna av tidigare kemoterapi eller strålbehandling. En utsättningsperiod på 21 dagar krävdes efter kemoterapi och 14 dagar efter strålbehandling före randomisering. Patienterna kunde få upp till 12 veckors adjuvant endokrin behandling före randomisering efter den sista icke-endokrina behandlingen (operation, cellgifts- eller strålbehandling). Adjuvant behandling med fulvestrant var inte tillåtet som standard endokrinbehandling. Patienter med status 0 eller 1 av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) var inkluderbara. Patienter med anamnes av VTE exkluderades från studien. Efter att ha avslutat studiens behandlingsperiod fortsatte patienterna i båda behandlingsarmarna att få adjuvant endokrin behandling under en kumulativ varaktighet på minst 5 år och upp till 10 år, om det var medicinskt lämpligt. LHRH-agonister gavs när det var kliniskt indicerat till pre- och perimenopausala kvinnor och män.

Av de 5 637 randomiserade patienterna var 5 120 patienter inkluderade i kohort 1, vilket utgjorde 91 % av ITT-populationen. I kohort 1 var patientdemografi och baslinje tumörkarekteristika, fördelat lika mellan behandlingsarmarna. Medianåldern för de inkluderade patienterna var cirka 51 år (intervall 22–89 år), 15 % av patienterna var 65 år eller äldre, 99 % var kvinnor, 71 % var kaukasisk-, 24 % var asiatisk- och 5 % av annat ursprung. 43 % av patienterna var pre- eller perimenopausala. De flesta patienter hade fått kemoterapi (36 % neoadjuvant, 62 % adjuvant) och strålbehandling (96 %) innan inklusion. Initial endokrin behandling som patienterna fick inkluderade letrozol (39 %), tamoxifen (31 %), anastrozol (22 %) eller exemestan (8 %).

65 % av patienterna hade 4 eller fler positiva lymfkörtlar, 41 % hade tumörgrad 3, 24 % hade patologisk tumörstorlek ≥ 5 cm vid operation.

Det primära effektmåttet var invasiv sjukdomsfri överlevnad (IDFS) i ITT-populationen definierad som tiden från randomisering till första förekomsten av recidiv av ipsilateral invasiv brösttumörrecidiv, eller regional invasiv bröstcancerrecidiv, eller fjärrecidiv (distant recurrence), eller kontralateral invasiv bröstcancer, eller andra primär invasiv icke-bröstcancer eller död oavsett orsak. Det viktigaste sekundära effektmåttet var fjärrecidivsfri överlevnad (DRFS) i ITT-populationen definierad som tiden från randomisering till den första förekomsten av fjärrecidiv, eller död oavsett orsak.

Det primära effektmåttet för studien uppfylldes vid den förplanerade interimsanalysen (brytdatum 16 mars 2020). En statistiskt signifikant förbättring av IDFS observerades hos patienter som fick Verzenios plus endokrin behandling jämfört med endokrin behandling ensamt i ITT-populationen. Vid tidpunkten för den efterföljande finala analysen av total överlevnad (OS) (brytdatum 15 juli 2025) observerades även en statistiskt signifikant förbättring av OS hos patienter som fick Verzenios plus endokrin behandling jämfört med endast endokrin behandling inom ITT-populationen. Godkännandet erhölls för den stora subpopulationen, kohort 1.

Vid den finala analysen av OS hade samtliga patienter i kohort 1 avslutat den 2-åriga studiebehandlingsperioden och haft en medianuppföljningstid på 76 månader (6,3 år).

Effektresultaten för kohort 1 sammanfattas i tabell 9, figur 1 och figur 2.

Förkortning KI: konfidens intervall, Brytdatum: 15 juli 2025

Förkortningar: IDFS = invasiv sjukdomsfri överlevnad; N = antal patienter i populationen Brytdatum: 15 juni 2025

Förkortningar: ET = endokrin behandling; OS = total överlevnad; N = antal patienter i populationen Brytdatum: 15 juni 2025

En förbättring observerades för patientundergrupper definierade av geografisk region, menopausal status och tidigare kemoterapi inom kohort 1.

Randomiserad fas 3-studie monarch 3: verzenios i kombination med aromatashämmare

Effekten och säkerheten för Verzenios i kombination med en aromatashämmare (anastrozol eller letrozol) undersöktes i MONARCH 3, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie på kvinnor med HR-positiv, HER2-negativ lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som inte tidigare fått någon systemisk behandling för denna sjukdom. Patienterna randomiserade i förhållandet 2:1 till att få Verzenios 150 mg två gånger dagligen plus en icke-steroid aromatashämmare som gavs dagligen med den rekommenderade dosen jämfört med placebo och en icke-steroid aromatashämmare enligt samma behandlingschema. Primärt effektmått var av prövaren bedömd progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad i enlighet med RECIST 1.1. Huvudsakliga sekundära effektmått var objektiv responsfrekvens (ORR), klinisk nytta (CBR) och total överlevnad (OS).

Patienternas medianålder vid inkluderingen var 63 år (intervall 32–88 år). Cirka 39 % av patienterna hade fått kemoterapi och 44 % hade fått antihormonell behandling som (neo)adjuvant terapi. Patienter med tidigare (neo)adjuvant endokrin behandling måste ha avslutat denna behandling minst 12 månader före randomiseringen till studien. Majoriteten av patienterna (96 %) hade metastaserad sjukdom vid baslinjen. Cirka 22 % av patienterna hade enbart skelettmetastaser

medan 53 % hade viscerala metastaser.

Studien uppnådde det primära effektmåttet förlängd PFS. Primära effektresultat sammanfattas i tabell 10 och figur 3.

^a Mätbar sjukdom definierat enligt RECIST version 1.1 ^b Komplett respons + partiell respons ^c Komplett respons + partiell respons + stabil sjukdom i ≥ 6 månader N = antal patienter; KI = konfidensintervall; NR = ej uppnått.

Abemaciklib plus aromatashämmare (N = 328): median 28,18 månader

Placebo plus aromatashämmare (N = 165): median 14,76 månader

Log rank p-värde: <0,0001 HR (95 % KI): 0,540 (0,418–0,698)

Placebo plus aromatashämmare

Dessa resultat motsvarade en kliniskt betydelsefull minskning av risken för sjukdomsprogression eller död med 46 % för patienterna som behandlades med abemaciklib plus en aromatashämmare.

Resultat avseende total överlevnad var inte mogen vid final PFS analys (93 händelser observerades i de båda studiearmarna). HR var 1,057 (95 % KI: 0,683; 1,633); p = 0,8017.

En serie förbestämda undergruppsanalyser av PFS analyser visade samstämmiga resultat i olika undergrupper såsom ålder (<65 eller ≥65 år), sjukdomslokalisation, sjukdomsstatus (de novo med metastaser resp. recidiverande med metastaser resp. lokalt framskriden recidiverande), mätbar sjukdom, progesteronreceptorstatus, samt ECOG-funktionsstatus vid baslinjen. Minskad risk för sjukdomsprogression eller död observerades hos patienter med visceral sjukdom (HR 0,567 [95 % KI: 0,407; 0,789]), median-PFS 21,6 månader resp. 14,0 månader; hos patienter med enbart skelettsjukdom (HR var 0,565 [95 % KI: 0,306; 1,044]); och hos patienter med mätbar sjukdom (HR var 0,517, [95 % KI: 0,392; 0,681]).

Vid den första interimanalysen av total överlevnad, observerades 197 fall i de båda behandlingsarmarna och riskkvoten (HR) var 0,786 (95 % KI: 0,589, 1,049).

Vid den andra interimanalysen av total överlevnad, observerades 255 fall i de både behandlingsarmarna och riskkvoten (HR) var 0,754 (95% KI:0,584–0,974).

Resultaten från den slutliga analysen av total överlevnad var inte statistiskt signifikanta (sammanfattas i tabell 11 och figur 4).

N = antal patienter; KI = konfidensintervall; ITT = Intent-to-treat; OS = Total överlevnad AI=aromatashämmare

Analyser av total överlevnad hos patienter med visceral sjukdom visade en riskkvot av total överlevnaden på 0,758 (95 % KI: 0,558; 1,030). Medianöverlevnaden var 63,72 månader i abemaciklib plus AI-armen och 48,82 månader i placebo plus AI-armen. I likhet med ITT-populationen var resultaten inte statistiskt signifikanta.

Randomiserad fas 3-studie monarch 2: verzenios i kombination med fulvestrant

Effekten och säkerheten för Verzenios i kombination med fulvestrant undersöktes i MONARCH 2, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie på kvinnor med HR-positiv, HER2- negativ lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få Verzenios 150 mg två gånger dagligen plus fulvestrant 500 mg med en månads intervall och ytterligare 500 mg givet två veckor efter den första dosen, eller placebo plus fulvestrant enligt samma schema. Primärt effektmått var av prövaren bedömd PFS utvärderad i enlighet med RECIST 1.1. Viktiga sekundära effektmått var objektiv responsfrekvens (ORR), klinisk nytta (CBR) och total överlevnad (OS).

Patienternas medianålder vid inkludering var 60 år (intervall 32–91 år). Majoriteten av patienterna i båda behandlingsarmarna var kaukasier och hade inte fått kemoterapi för metastaserad sjukdom. 17 % av patienterna var pre-/perimenopausala genom ovariesuppression med en GnRH-agonist. Cirka 56 % av patienterna hade viscerala metastaser. Omkring 25 % av patienterna hade primär hormonresistens (progression på endokrin behandling inom de två första åren med adjuvant endokrin behandling eller inom de första 6 månaderna med första linjens endokrina behandling för metastaserande bröstcancer) och hos majoriteten utvecklades hormonresistens senare. 59 % av patienterna hade fått sin senaste

hormonbehandling som (neo)adjuvant behandling och 38 % hade metastaser.

Studien uppnådde det primära effektmåttet förlängd PFS. Primära effektresultat sammanfattas i tabell 12 och figur 5.

^a Mätbar sjukdom definierat enligt RECIST version 1.1 ^b Komplett respons + partiell respons ^c Komplett respons + partiell respons + stabil sjukdom i ≥ 6 månader N = antal patienter; KI = konfidensintervall; NR = ej nått

Abemaciklib plus fulvestrant (N = 446): median 16,44 månader Placebo plus fulvestrant (N = 223): median 9,27 månader

Log rank p-värde: <0,0001 HR (95 % KI): 0,553 (0,449–0,681)

Placebo plus fulvestrant

Dessa resultat motsvarar en kliniskt betydelsefull minskning av risken för sjukdomsprogression eller död med 44,7 % för patienter som behandlades med Verzenios plus fulvestrant. Verzenios plus fulvestrant förlängde den progressionsfria överlevnaden utan vare sig någon kliniskt meningsfull eller signifikant försämring av hälsorelaterad livskvalitet.

En serie av förbestämda undergruppsanalyser av PFS visade samstämmiga resultat i olika undergrupper såsom ålder (<65 eller ≥65 år), etnicitet, geografisk region, sjukdomslokalisation, resistens mot hormonbehandling, mätbar sjukdom, progesteronreceptorstatus och menopausal status. Minskad risk för sjukdomsprogression eller död observerades hos patienter med visceral sjukdom (HR 0,481 [95% KI: 0,369; 0,627], median-PFS 14,7 mån. resp. 6,5 mån.); hos patienter med enbart skelettsjukdom (HR 0,543 [95 % KI: 0,355; 0,833]); och hos patienter med mätbar sjukdom (HR 0,523, [95 % KI: 0,412; 0,644]). Hos pre-/postmenopausala patienter var HR 0,415 (95 % KI: 0,246; 0,698); hos patienter som var progesteronreceptornegativa var HR 0,509 (95 % KI: 0,325; 0,797).

PFS var konsekvent även i en undergrupp med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom som inte tidigare fått endokrin behandling.

Vid det predefinierade brytdatumet för analys av total överlevnad (OS), 20 Jun 2019, visade ITT- populationen (intent-to-treat) en statistiskt signifikant förbättring för de patienter som fick Verzenios plus fulvestrant jämfört med de som fick placebo plus fulvestrant. Resultaten för totala överlevnad sammanfattas i tabell 13.

N = antal patienter; KI = Konfidensintervall; OS = Total överlevnad

Analys i avseende av total överlevnad (OS) justerat för stratifieringsfaktorer gav en riskkvot för OS på 0,675 (95% KI: 0,511; 0,891) hos patienter med visceral sjukdom, och 0,686 (95% KI: 0,451; 1,043) hos patienter med primärt endokrin resistens.

Vid den predefinierade slutliga analysen av total överlevnad (brytdatum 18 mars 2022) observerades 440 händelser i de två studiearmarna. Den tidigare förbättringen av total överlevnad som tidigare observerats vid interim-analysen av OS (brytdatum 20 juni 2019) bibehölls i abemakiclib plus fulvestrant-armen jämfört med placebo plus fulvestrant-armen, med en riskkvot på 0,784 (95 % KI: 0,644, 0,955). Median OS var 45,8 månader i abemaciklib plus fulvestrant-armen och 37,25 månader i placebo plus fulvestrant-armen. Resultaten för total överlevnad presenteras i figur 6.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Verzenios för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Effekt och säkerhet av Verzenios i kombination med irinotekan och temozolomid utvärderades i studie J1S-MC-JP04, en randomiserad, multicenter, öppen fas 2-studie på deltagare med recidiverande eller refraktärt Ewings-sarkom. Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) som bedömdes av en blindad oberoende granskningskommitté. 46 deltagare, i

21

åldrarna 3 till 35 år, randomiserades till att få Verzenios plus irinotekan och temozolomid eller irinotekan och temozolomid i förhållandet 2:1. 58,7 % av patienterna (27 patienter) var <18 år. 45 deltagare behandlades i 21-dagarscykler tills sjukdomen progredierade eller till dess att de hade uppfyllt andra kriterier för utsättning. Ingen skillnad i progressionsfri överlevnad observerades med tillägg av Verzenios. Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 2,8 månader hos patienter som behandlades med Verzenios i kombination med irinotekan och temozolomid och 2,9 månader hos patienter som behandlades med irinotekan och temozolomid (HR 0,64 [95 % KI: 0,28; 1,45]).

Filmdragerade tabletter (tablett).

Beige oval tablett, 5,2 x 9,5 mm, märkt med ”Lilly” på den ena sidan och ”50” på den andra.

Vit oval tablett, 6,6 x 12,0 mm, märkt med ”Lilly” på den ena sidan och ”100” på den andra.

Gul oval tablett, 7,5 x 13,7 mm, märkt med ”Lilly” på den ena sidan och ”150” på den andra.

Abemaciklib metaboliseras främst av CYP3A4.

Cyp3a4-hämmare

Samtidig administrering av abemaciklib och CYP3A4-hämmare kan öka plasmakoncentrationen av abemaciklib. Samtidig administrering av CYP3A4-hämmaren klaritromycin till patienter med avancerad och/eller metastaserad cancer resulterade i en 3,4-faldig ökning av plasmaexponeringen för abemaciklib och en 2,5-faldig ökning av plasmaexponeringen för obundet potensjusterat abemaciklib plus dess aktiva metaboliter.

Användning av starka CYP3A4-hämmare tillsammans med abemaciklib ska undvikas. Om starka CYP3A4-hämmare måste ges samtidigt ska abemaciklibdosen reduceras (se avsnitt Dosering) och eventuell toxicitet följas upp noga. Exempel på starka CYP3A4-hämmare är, men är inte begränsade till, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/titonavir, posakonazole eller vorikonazol. Undvik grapefrukt och grapefruktjuice.

Ingen dosjustering är nödvändigt hos patienter som behandlas med moderat- eller svaga CYP3A4- hämmare. Dess bör dock monitoreras för tecken på bieffekter.

Cyp3a4-inducerare

Samtidig administrering av abemaciklib och den starka CYP3A4-induceraren rifampicin minskade plasmakoncentrationen av abemaciklib med 95 % och obunden potensjusterad plasmakoncentration för abemaciklib plus dess aktiva metaboliter med 77 % baserat på AUC_0-∞. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare (inkluderar, men inte begränsade till karbamazepin, fenytoin, rifampicin och johannesört) ska undvikas på grund av risken för sämre effekt av abemaciklib.

Läkemedel som är substrat till transportproteiner

Abemaciklib och dessa viktigaste aktiva metaboliter hämmar de renala transportproteinerna organisk katjontransportör 2 (OCT2) och multidrug and extrusion toxin protein (MATE1 och MATE2-K). Interaktioner in vivo mellan abemaciklib och kliniskt betydelsefulla substrat till dessa transportproteiner, såsom dofetilid eller kreatinin, kan förekomma (se avsnitt Biverkningar). I en klinisk studie av läkemedelsinteraktioner med metformin (substrat till OCT2, MATE1 och 2) som gavs samtidigt som 400 mg abemaciklib, observerades en liten men inte kliniskt relevant (37 %) ökning av plasmaexponeringen för metformin. Detta befanns bero på minskad renal utsöndring med opåverkad glomerulär filtration.

Hos friska försökspersoner resulterade samtidig administrering av abemaciklib och loperamid, som är ett substrat till P-glykoprotein (P-gp), i en ökning av loperadmidexponeringen i plasma med 9 % baserat på AUC_0-∞ och 35 % baserat på C_max. Detta bedömdes som icke kliniskt relevant. Baserat på den hämning av P-gp och bröstcancerresistensprotein (BCRP) in vitro som observerades med abemaciklib, kan in vivo-interaktioner mellan abemaciklib och sådana substrat till dessa transportproteiner som har snävt terapeutiskt index inträffa, t.ex. med digoxin eller dabigatranetexilat.

I en klinisk studie på patienter med bröstcancer sågs ingen kliniskt relevant farmakokinetisk läkemedelsinteraktion mellan abemaciklib och anastrazol, fulvestrant, exemestan, letrozol eller tamoxifen.

Det är i dagsläget okänt om abemaciklib kan minska effekten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel.

Fertila kvinnor ska använda mycket effektiva preventivmedel (t.ex. en dubbel barriärmetod) under behandlingen och i minst 3 veckor efter behandlingens slut (se avsnitt Interaktioner).

Det finns inga data från användning av abemaciklib till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Verzenios rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om abemaciklib utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Patienter som får abemaciklib ska inte amma.

Det är inte känt om abemaciklib påverkar fertiliteten hos människa. Hos råtta sågs inga effekter på handjurens fertilitet, men cytotoxiska effekter på reproduktionsorganen hos mus, råtta och hund av hankön tyder på att abemaciklib kan försämra fertiliteten hos handjur. Inga biverkningar på reproduktionsorganen hos mus, råtta och hund av honkön observerades, inte heller några effekter på hondjurens fertilitet eller tidig embryonal utveckling hos råtta (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Verzenios har liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska rekommenderas att vara försiktiga vid framförande av fordon eller användning av maskiner om de får symtom som trötthet eller yrsel under behandlingen med Verzenios (se avsnitt Biverkningar).

I händelse av överdosering kan patienten drabbas av trötthet och diarré. Allmän understödjande behandling ska sättas in.

Absorptionen av abemaciklib är långsam. T_max inträffar efter 8 timmar och genomsnittlig absolut biotillgänglighet är cirka 45 %. I det terapeutiska dosintervallet 50–200 mg är ökningen av plasmaexponeringen (AUC) och C_max ungefär dosproportionell. Steady state uppnåddes inom 5 dagar efter upprepad dosering två gånger dagligen och abemaciklib ackumulerades med en geometrisk genomsnittlig ackumuleringskvot på 3,7 (58 % CV) och 5,8 (65 % CV) baserat på C_max respektive AUC. En fettrik måltid ökade sammantagen AUC för abemaciklib och dess aktiva metaboliter med 9 % och C_max med 26 %. Dessa förändringar bedömdes inte vara kliniskt relevanta. Abemaciklib kan därmed tas med eller utan föda.

Abemaciklib är i hög grad bundet till plasmaproteiner hos människa (bunden fraktion i genomsnitt 96 % till 98 %). Geometriskt medelvärde för systemisk distributionsvolym är cirka 750 l (69 % CV), vilket tyder på att abemaciklib distribueras ut i vävnaderna.

Koncentrationen av abemaciklib och dess aktiva metabolit i cerebrospinalvätska är jämförbar med plasmakoncentrationen av det obundna läkemedlet.

Levermetabolism är den viktigaste nedbrytningsvägen för abemaciklib. Abemaciklib bryts ner till flera metaboliter, främst av cytokrom P450 (CYP) 3A4. Den viktigaste metaboliseringsvägen är hydroxylering till en metabolit som cirkulerar med en AUC som är 77 % av AUC för modersubstansen. Dessutom cirkulerar N-desetyl- och N-desetylhydroximetaboliter med AUC som är 39 % respektive 15 % av modersubstansens. Dessa cirkulerande metaboliter är aktiva och har motsvarande potens som abemaciklib.

Geometriskt medelvärde för leverclearance av abemaciklib var 21,8 l/h (39,8 % CV) och genomsnittlig plasmahalveringstid för elimineringen av abemaciklib hos patienterna var 24,8 timmar (52,1 % CV). Efter en peroral engångsdos av [¹⁴C]-abemaciklib utsöndrades cirka 81 % av dosen i feces och 3,4 % i urinen. Största delen av dosen som utsöndrades i feces utgjordes av metaboliter.

Ålder, kön och kroppsvikt

Ålder, kön och kroppsvikt hade ingen effekt på exponeringen för abemaciklib i en populationsfarmakokinetisk analys av patienter med cancer (135 män och 859 kvinnor, ålder 24– 91 år, kroppsvikt 36–175 kg).

Nedsatt leverfunktion

Abemaciklib metaboliseras i levern. Lätt (Child-Pugh A) och måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion hade ingen effekt på exponeringen för abemaciklib. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C), ökade AUC_0-∞ för abemaciklib med 2,1 gånger och för potensjusterat obundet abemaciklib plus dess aktiva metaboliter med 2,4 gånger. Abemaciklibs halveringstid ökade

22

från 24 till 55 timmar (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Abemaciklib metaboliseras i obetydlig utsträckning i njurarna. Lätt och måttligt nedsatt njurfunktion hade ingen effekt på exponeringen för abemaciklib. Det saknas data om patienter med gravt nedsatt njurfunktion, terminal njursjukdom, eller patienter som står på dialys.

De viktigaste resultaten som rör målorganen och som kan ha relevans för människa sågs i gastrointestinalatrakten, hematolymfopoetiska organ och manliga reproduktiva organ hos, mus, råtta och hund i studier som varade i upp till 13 veckor. Effekter på ögon och hjärtklaffar sågs endast hos gnagare vid kliniskt relevant exponering. Effekter på lung- och skelettmuskulatur observerades endast på gnagare vid exponeringar som var minst dubbelt så höga som hos människa. Effekter på njurarna observerades endast på gnagare vid exponeringar som var minst 6 gånger så höga som hos människa. Komplett eller partiell återhämtning sågs i alla målorgan efter 28 dagars återhämtningsperiod, med undantag för manliga reproduktiva organ.

Abemaciklib var inte mutagent i analys av bakteriell omvänd mutation (Ames test), inte klastogent i en in vitro-analys av kromosomavvikelser i lymfocyter i humant perifert blod, och inte klastogent i en in vivo-analys av mikronuklei i benmärgen hos råtta.

Abemaciklib utvärderades med avseende på karcinogenicitet i 2-åriga studier på råtta och mus. Hos hanråttor resulterade daglig oral administrering av abemaciklib i benigna testikulära interstitialcells- adenom vid exponeringar omkring 1,5 gånger högre än hos människa. Dessutom sågs interstitialcells- hyperplasi vid exponeringar som var cirka 1/10 av den hos människa. Det är okänt om dessa effekter även gäller för människa. Man fann inga neoplasier hos möss eller honråttor som berodde på administrering av abemaciklib.

Abemaciklib kan försämra fertiliteten hos fertila handjur. Vid toxicitetsstudier med upprepad dosering i upp till 3 månader sågs minskad organvikt, intratubulär celldebris, hypospermi, tubulär dilatation, atrofi och degeneration/nekros i testiklar, bitestiklar, prostata och sädesblåsor. Dessa effekter uppträdde hos råtta och hund vid exponeringar motsvarande cirka 2 respektive 0,02 gånger exponeringen hos människa. I en studie av hanråttors fertilitet hade abemaciklib inte någon påverkan på reproduktionsförmågan.

I en studie av honråttors fertilitet och tidig embryonal utveckling samt i toxicitetsstudier vid upprepad dosering, hade abemaciklib inte någon påverkan på reproduktionsförmågan eller några betydande effekter på honornas könsorgan som kan tyda på en risk för nedsatt fertilitet hos hondjur.

Abemaciklib var teratogent och orsakade lägre fostervikt då moderdjuret exponerades för doser motsvarande den rekommenderade dosen till människa.

Kroskarmellosnatrium Laktosmonohydrat Mikrokristallin cellulosa Kolloidal hydrerad kiselgel Natriumstearylfumarat

Verzenios 50 mg filmdragerad tablett

Polyvinylalkohol (E1203) Titandioxid (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172)

Verzenios 100 mg filmdragerad tablett

Polyvinylalkohol (E1203) Titandioxid (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b)

Verzenios 150 mg filmdragerad tablett

Polyvinylalkohol (E1203) Titandioxid (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PCTFE/PE/PVC-blister förseglade med aluminiumfolie om 14, 28, 42, 56, 70 eller 168 filmdragerade tabletter.

Perforerade endosblister av aluminium/aluminium innehållande 28 x 1 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Verzenios 50 mg filmdragerade tabletter Verzenios 100 mg filmdragerade tabletter Verzenios 150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg abemaciklib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 14 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg abemaciklib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 28 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg abemaciklib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 42 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nederländerna.

EU/1/18/1307/001 EU/1/18/1307/002 EU/1/18/1307/003 EU/1/18/1307/004 EU/1/18/1307/005 EU/1/18/1307/006 EU/1/18/1307/007 EU/1/18/1307/008 EU/1/18/1307/009 EU/1/18/1307/010 EU/1/18/1307/011 EU/1/18/1307/012 EU/1/18/1307/013 EU/1/18/1307/014 EU/1/18/1307/015 EU/1/18/1307/016 EU/1/18/1307/017 EU/1/18/1307/018 EU/1/18/1307/019 EU/1/18/1307/020 EU/1/18/1307/021

Datum för första godkännande: 27 september 2018 Datum för den senaste förnyelsen: 23 juni 2023

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats: